Agentes Epilépticos e Doenças Neurodegenerativas

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Agentes Epilépticos
Epilepsia
o Distúrbio neurológico crônico caracterizado por crises convulsivas recorrentes.
o Afeta 1% da população mundial.
o Convulsões são episódios limitados de disfunção cerebral, decorrentes de descarga de
alta frequência de impulsos por um grupo de neurônios cerebrais.
o Uma crise isolada não é sinônimo de Epilepsia, podem ser: Deficiência de oxigênio,
Traumatismo craniano, Hipoglicemia, Intoxicações (uso excessivo de álcool, abuso da
cocaína e abstinência alcoólica). Crises febris sendo que crianças (6 meses a 6 anos)
são mais vulneráveis às crises desencadeadas por febre, que não significam epilepsia.
o Etiologia:
▪ Alterações na permeabilidade da membrana celular ou na distribuição de íons
através das membranas neuronais. (Na+ e Ca++)
▪ Redução da inibição da atividade neuronal cortical e do tálamo ou mudanças
estruturais que alteram a excitabilidade dos neurônios.
▪ Desequilíbrio de neurotransmissores.
▪ Mutações genéticas causadoras de defeitos nos canais iônicos
o Sintomas: O local da descarga primária e a extensão de sua propagação é que
determinam os sintomas produzidos:
▪ Córtex motor: convulsões (contrações musculares involuntárias abruptas e mal
coordenadas).
▪ Hipotálamo: descarga autonômica periférica.
▪ Formação reticular: perda da consciência.
▪ Córtex parietal ou occipital: alucinações visuais, auditivas ou olfatórias.
o Classificação segundo a causa:
▪ Epilepsia Primária: Não há causa anatômica específica para a crise. Suspeita-se
de causa hereditária. Uso de antiepiléticos pelo resto da vida. Como se fosse
fisiológica.
▪ Epilepsia Secundária: Hipertermia (crises febris), Neoplasias, Meningite e
outras infecções, Traumatismo cranioencefálico, Hipoglicemia, Hipóxia,
Uremia, Uso de drogas estimulantes do SNC, Síndrome de abstinência do
álcool (delirium tremens). Como se fosse uma seqüela.
Principais tipos de Crises Epilépticas
o A forma da crise depende da parte do cérebro afetada por descargas neuronais
episódicas.
o Crises de Epilepsia Parciais: Descarga anormal local ou em focos localizados (pode
resultar de agressão ao SNC (traumatismo, meningite). Muito comum acontecer em
seqüelas, através de uma epilepsia secundária.
▪ Parcial Simples: Não há perda da consciência. Área motora: movimento motor.
Localizado a um único membro ou grupo muscular ou pode espalhar para
outras partes do corpo. Área sensorial: distorções somatossensitivas
(alucinações, formigamento, sensações gustatórias). Estimula o SNA pode
ocorrer rubor, taquicardia, sudorese, alterações pupilares, hipo ou hipertensão.
Só não atua na parte de perda de consciência.
▪ Parcial complexa ou Epilepsia psicomotora: Afeta geralmente o lobo temporal.
Perda da consciência (mais tardia). Disfunção motora: movimentos
intencionais estereotipados (mastigatórios, movimentos de acariciar ou
esfregar, estalar os lábios, fazer careta, bater os pés). Sintomas autonômicos:
diarréia, escape urinário, midríase, sudorese, salivação. O paciente não se
recorda depois da crise. Manifestação focal mais se torna generalizada.
o Crises de Epilepsia Generalizadas: Descarga anormal simultânea de ambos os
hemisférios cerebrais (Idiopática; contudo, em geral, a função neurológica encontra-se
normal). Atividade elétrica anormal em ambos os hemisférios. Há perda imediata da
consciência. Tendência em ser primária. (Essa crise é o que mais acontece).
▪ Convulsões tônico-clônicas (tipo grande mal): Contração forte inicial de toda a
musculatura (travando a musculatura). Interrupção da respiração (cianose
morde ou engole a língua); Defecação, micção e salivação são frequentes,
Perda da consciência (3 a 4 minutos), Fadiga após convulsão (confusão e
mal-estar). Pode ocorrer lesão durante o episódio convulsivo. Pela força da
contração pode lesionar o cérebro, e pela hipoxia a lesão pode ter seqüela.
Dura de 2 a 4 min e ocorre espasmos musculares violentos.
▪ Crises de ausência (Tipo pequeno mal): Inicio em idades de 3 a 5 anos, Pode
ocorrer mais frequentemente, Tendem a desaparecer na adolescência,
Interrupção súbita e breve da consciência. Olhar fixo e rápido piscar de olhos;
imobilidade e apatia. Inconsciência de 3 a 30 segundos. Pouco ou nenhum
distúrbio motor. Amnésia. Retorna a consciência e as atividades normais.
▪ Convulsões Mioclônicas: Contrações musculares súbitas e breves (choques)
podem ocorrer em conjunto com outros tipos de convulsões.
▪ Crises Convulsivas Febris: Ocorre em crianças entre 3 meses a 5 anos de idade
(febre elevada). Convulsões tônico-clônicas generalizadas de curta duração.
▪ Mal do Estado Epiléptico: Crises convulsivas agudas de duração superior a
10min ou crises que se repetem numa frequência tal que a recuperação entre
os ataques não ocorra.
o Deixar o indivíduo deitado de lado com a cabeça eleva da em algo macio. Manter a
calma. Não tentar restringir o paciente durante a crise. A crise cessa após alguns
minutos. Aguardar ao lado do paciente até que a respiração se normalize e ele queira
se levantar.
Terapia Farmacológica da Epilepsia e Convulsões.
o Monoterapia: Primeira linha começa com um fármaco apenas.
o Politerapia: Controle inadequado de crises com duas monoterapicas sequenciais.
Paciente de alto risco para agravamento de crises.
Mecanismo de Ação dos Antiepilépticos
o Potencialização da atividade do GABA: (aumento da atividade sináptica inibitória)
▪ Potencializando a ativação dos receptores GABA A: Fenobarbital, primidona e
benzodiazepínicos.
▪ Inibição da GABA transaminase (enzima de degradação do GABA):
Vigabatrina-Sabril® e Aumenta o tempo de permanência do GABA no receptor.
▪ Inibindo a receptação do GABA para o terminal sináptico: Tiagabina (Inibe a
recaptação do GABA, aumentando o tempo de permanência do GABA).
o Bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependente: Reduzindo a excitabilidade das
membranas neuronais. Propriedade de “dependência de uso”. Fenitoína,
carbamazepina, ácido valpróico e lamotrigina. Durante uma convulsão, os canais de
Na+ em alguns deles, essa atividade de abrir o canal de influxo do Na+ fica muito
elevado, extremamente excitatório. Esse grupo de fármaco vão nesses receptores com
muita excitabilidade e bloqueia eles, não bloqueando todos, e sim fora do normal.
▪ Bloqueio uso-dependente: Os neurônios que disparam rapidamente
mostram-se mais susceptíveis à inibição. Em geral, estes fármacos exibem
acentuada especificidade para tratamento das convulsões focais.
o Diminuição da atividade sináptica excitatória:
▪ NMDA (bloqueio para não cair o glutamato na fenda): Diminui a liberação do
glutamato, impedindo a ativação de receptores glutamatérgicos.
Lamotrigina-Lamictal®.
▪ AMPA: Bloqueio do receptor glutamatérgico do tipo. Pode deixar o glutamato
cair, porem, tem efeito antagônico (bloqueia o receptor). Topiramato-Topamax.
o Inibição da função dos canais de cálcio: Gabapentina Neurotin®, Progresse®. Liga-se
aos canais de cálcio tipo T regulados por voltagem (diminui entrada de Ca++ e
diminuição da liberação sináptica de glutamato)
o Comparação das ações dos fármacos Antiepiléticos
▪ Fármacos antiepilépticos que potencializam a ação inibitória do GABA=
reduzem a excitação neuronal.
▪ Fármacos antiepilépticos que bloqueiam o canal de Na+; Ca++= inibem a
excitação neuronal.
▪ Fármacos que bloqueia ação do glutamato
Fenobarbital
o Gardenal®, Edhanol®
o Mecanismo de Ação: Potencializa a atividade do GABA no receptor GABA A, Baixas
doses (ação anticonvulsivante), Altas doses (depressão profunda do SNC).
o Usos Terapêuticos: Prevenção das crises convulsivas generalizadas tônico-clônicas.
Prevenção das Crises convulsivas parciais simples – atua em 50%. Tratamento de crises
convulsivas febris. Tratamento do estado do mal epiléptico - quando não responde ao
diazepam com fenitoína.
o Interações Medicamentosas: Provoca auto-indução e indução enzimática cruzada:
Anticoncepcionais orais, anticoagulantes orais, outros anticonvulsivantes. Ácido
valpróico – aumento da concentração plasmática do fenobarbital.
o Reações Adversas: Sedação(tolerância com o uso continuado); Depressão respiratória
com aumento de doses ou infusão IV rápida; Tolerância e dependência; Toxicidade
cognitiva (dificuldade de aprendizado). Toxicidade comportamental (Reações
psicóticas agudas com agitação e confusão mental). Hemorragias em fetos de mães
epilépticas; Reações de hipersensibilidade: Erupções cutâneas (rash cutâneo),
síndrome de Stevens-Jonshon. Anemia megaloblástica. Osteomalácia
(desmineralização de ossos maduros). A interrupção do fenobarbital aumenta as crises
de recorrência (processo de desmame).
o É utilizado principalmente como fármaco alternativo no tratamento das convulsões
focais e convulsões tônico-clônicas.
o Devido aos seus efeitos adversos, seu uso clínico tem diminuído com a disponibilidade
de medicamentos mais efetivos.
Benzodiazepínicos
o Diazepam – valium®,
o Clonazepam – rivotril®;
o Clobazam – frisium®, urbanil®;
o Lorazepam;
o Midazolam;
o Mecanismo de ação: Potencializa a atividade do GABA no receptor GABA A.
o Usos Terapêuticos: Prevenção de crises mioclônicas (clonazepam, clobazam).
Prevenção de crises de ausência (clonazepam, clobazam). Prevenção de crises parciais
e generalizadas (qualquer) Tratamento de Estado do mal epiléptico (diazepam IV).
Tratamento de crises convulsivas febris – diazepam IV.
o Reações Adversas: Tolerância e dependência. Sedação, letargia e fadiga com doses
elevadas. Ataxia, tonturas e alterações do comportamento. Déficit de memória e
atenção. Depressão do SNC (depressão respiratória e cardíaca) quando usados IV em
situações de emergências.
o Os benzodiazepínicos apresentam alto índice terapêutico, sendo seguros.
Fenitoína
o Hidantal®, Epelin®
o Primeiro anticonvulsivante sem atividade sedativa.
o Mecanismo de Ação: Bloqueio uso dependente dos canais de sódio voltagem
(dependente).
o Usos Terapêuticos: Prevenção de crises convulsivas generalizadas tônico-clônicas.
Prevenção de crises convulsivas parciais simples e complexas. Tratamento do mal do
estado epiléptico (uso IV). Antiarrítmicos (principalmente na intoxicação por
digitálicos).
o Farmacocinética: 90% de ligação com proteínas plasmáticas (albumina): Salicilatos,
fenilbutazona e valproato podem deslocar a fenitoína. Metabolismo é hepático. Em
baixas concentrações (meia-vida de 24h). Em altas concentrações (cinética de ordem
zero). Fenômeno de saturação das enzimas hepáticas. Pode determinar uma toxicidade
fármaco-induzido.
o Interações Medicamentosas: Provoca indução enzimática (Anticoncepcionais orais,
anticoagulantes orais). Sofre deslocamento das proteínas plasmáticas (Ácido valpróico,
tiroxina, triiodotironina, AINES). Antiácidos diminuem sua absorção. Sofre inibição
enzimática (Ácido valpróico, cimetidina, cloranfenicol, dissulfiram e isoniazida).
o Reações Adversas: Hiperplasia gengival – reversível (50% dos usuários, principalmente
crianças). Hirsutismo (Secreção aumentada de androgênios). Depressão do SNC -
nistagmo, ataxia, vertigem e diplopia. Nível de cerebelo e do sistema vestibular.
Distúrbios cognitivos. Náuseas e vômitos. Reações de hipersensibilidade (Erupções
cutâneas; rash cutâneo; síndrome de Stevens-Johnson). Anemia megaloblástica
(Interfere no metabolismo do ácido fólico). Colapso cardiovascular (↑ doses – bloqueio
de canais de Na+ cardíaco) Efeitos teratogênicos: (“Síndrome hidantoínica fetal”
(retardo do crescimento intra-uterino, microcefalia, deficiência mental, hérnias,
hipoplasia de unhas e falanges). Fenda lábio-palatal. Fenda lábio-palatal. ↓ crescimento
e deficiência mental
Carbamazepina
o Tegretol®.
o Mecanismo de Ação: Bloqueio uso dependente dos canais de sódio voltagem –
dependente.
o Usos Terapêuticos: Prevenção de crises convulsivas generalizadas tônico-clônicas.
Prevenção de crises convulsivas parciais simples e complexas (Parece ser mais eficaz e
causar menos efeitos adversos). Tratamento de pacientes maníaco-depressivos
(depressão bipolar). Não é eficaz nas crises de ausência.
o Farmacocinética: Metabolismo hepático. Indutor enzimático (auto-indução e indução
enzimática cruzada). Sua meia-vida diminui com o uso crônico.
o Interações Medicamentosas: Antibióticos macrolídeos (eritromicina), cimetidina,
antagonistas de canais de cálcio (verapamil e diltiazem) (Potencializam a toxicidade da
carbamazepina). Provoca auto-indução e indução enzimática cruzada.
o Reações Adversas: Reações relativamente comuns, toleráveis e reversíveis. Sedação,
ataxia, vertigem, diplopia e visão turva. Pouco risco de comprometimento cognitivo.
Reações de hipersensibilidade (Erupções cutâneas e Síndrome de Stevens-johnson).
Depressão da medula óssea (Leucopenia transitória e discreta. Desaparece em torno
de 4 meses de uso contínuo). Hepatotoxicidade (testes de função hepática). Evitar no
1º trimestre de gravidez – potencial teratogênico.
Oxcarbazepina
o Auran®, Trileptal®.
o É uma pró-droga.
o Evita metabólito epóxido da carbamazepina, responsável pelos efeitos tóxicos da
droga.
o Possui menos reações adversas e interações que a carbamazepina.
o Causam menos indução enzimática.
Ácido Valpróico
o Depakene®, Valpakine®.
o Mecanismo de Ação: Bloqueio uso dependente dos canais de sódio voltagem
(dependente). Inibem canais de Cálcio tipo T. Atua potencializando a atividade do
GABA. Hipóteses:
▪ Inibição da enzima GABA transaminase - ↓ degradação do GABA.
▪ Inibição da enzima GABA desidrogenase semi-aldeído succínica - ↓ degradação
do GABA. ↑ síntese do GABA.= generalizadas tônico-clônicas (↓ incidência e a
severidade das crises). Prevenção de crises parciais complexas. Tratamento de
pacientes maníaco-depressivos (depressão bipolar).
o Interações Medicamentosas: ↑ níveis plasmáticos de outros fármacos por inibição
enzimática: Fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina e lamotrigina.
o Reações Adversas: Hepatotoxicidade fatal (Maior incidência em crianças menores de 2
anos). Alopecia reversível (5%). Sedação, ataxia e tremores. Náuseas e vômitos Reações
de hipersensibilidade (Erupções cutâneas). Hemorragias (↑ tempo de sangramento em
razão da trombocitopenia e da inibição da agregação plaquetária). Teratogênico (causa
espinha bífida). Distúrbios endócrinos. (Distúrbios da menstruação, ovários policísticos,
hiperandrogenismo, obesidade e resistência à insulina).
Antiepilépticos X Gravidez
o Questão difícil: Efeitos teratogênicos para o feto.
o Suspensão do tratamento gera riscos para a mãe e para o feto (risco de hipóxia).
o A decisão de continuar ou reduzir a dose deve levar em conta: Tipo de crise convulsiva.
Gravidade da epilepsia e Tipo de medicamento e posologia.
o Caso possível, a redução de dose é o mais prudente a se fazer.
o Uso em monoterapia (se possível).
o Suplementação de ácido fólico (evitar anemia megaloblástica) e Suplementação de
vitamina K (evitar distúrbios hemorrágicos nas crianças nascidas de mães epilépticas)
Fármacos: Doenças Neurodegenerativas
o Doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela morte neuronal.
o As abordagens farmacológicas disponíveis visam atenuar as perdas neuronais.
o Mecanismos Básicos propostos para os distúrbios neurodegenerativos: Células T
ativadas, Radicais livres, Proteases, IL 1β, TNF – α → Depósito de protéico
(amiloidose); Excitotoxicidade neuronal; Estresse oxidativo e Apoptose.
o Doença de Alzheimer: forma placa e emaranhados. Doença de Huntington: forma
inclusões intranucleares. Esclerose: forma agregados amiotróficos laterais. Parkinson:
forma corpos de Lewy.
Doença de Alzheimer:
o Principais Queixas: Mais da metade dos idosos se queixam de prejuízos da memória:
Para lembrar nomes, Para encontrar a palavra correta, Para lembrar onde os objetos
estão colocados, Para se concentrarem.
o Características: Afeta mais de 10% das pessoas com mais de 65 anos. çÉ um tipo
específico de demência (sem um causador, como o derrame, trauma cerebral ou
álcool).
o Demência: Prejuízo da memória de curta e longa duração, do pensamento abstrato, da
capacidade de julgamento e também das funções corticais superiores como a
linguageme a função motora.
o Geralmente associado: Agitação, agressividade, psicose e ansiedade.
o A doença de Alzheimer (DA) é uma afecção neurodegenerativa progressiva e
irreversível de aparecimento insidioso, que acarreta perda da memória e diversos
distúrbios cognitivos.
o O diagnóstico da Doença de Alzheimer não se dá apenas pela presença de um prejuízo
da memória, mas, também de um prejuízo na linguagem, na capacidade cognitiva,
laborativa e social.
o Esses sintomas não são exclusivos da DA.
o Progressão:
▪ Leve: Diminuição da capacidade para realizar tarefas sociais e ocupacionais
complexas. Dura cerca de 2 anos.
▪ Moderada: Problemas em escolher as roupas, incapacidade para dirigir,
dificuldade para lembrar o ano corrente e para preparar um simples café. Dura
cerca de 1 ano e meio.
▪ Moderadamente grave: Pacientes precisam de ajuda para se vestirem,
tomarem banho e se arrumarem e se tornam mais agressivos. Dura cerca de 2
anos e meio.
▪ Grave: perdem a continência urinária e fecal, começam com frequência a gritar
e chorar e apresentam discurso limitado. Dura cerca de 1 ano e meio. Morte
está associada a complicações da imobilidade.
o Neuropatologia: Diminuição do volume cerebral e perda localizada de neurônios,
principalmente no hipocampo e no prosencéfalo basal (principalmente neurônios
colinérgicos = ACh). A atividade da colina acetiltransferase no córtex e no hipocampo
encontra-se reduzida (30 a 70%), assim como o número de receptores nicotínicos no
córtex.
o Fisiopatologia: Placas amilóides que é depósito extracelular da proteína beta amilóide
(proteína normal da membrana neuronal). Agregados neurofibrilares são filamentos de
uma proteína fosforilada associada ao microtúbulo (Tau).
o Tratamento da Doença de Alzheimer: inibidores da colinesterase: Donepezila,
Galantamina, Rivastigmina. Não é hepatotóxico. Duração de efeito longa e maior
especificidade pelo tecido cerebral. Não atua em colinesterase de tecidos periféricos.
Têm benefício definido para o tratamento de sintomas cognitivos na DA, com aceitável
segurança.
o Principais Efeitos Farmacológicos (periféricos) dos Anti-Colinesterásicos: Tacrina,
Fisostigmina Aumento das secreções (Salivar, Gástrica e de Suor). Estimula a
Motilidade Gastrintestinal e Relaxamento dos Esfíncteres.
Doença de Parkinson:
o James Parkinson (século XIX). Origem neuroquímica observada em 1960.
o Principalmente causada por fatores ambientais, embora possa ser hereditária.
o Prevalência aumentada em indivíduos acima de 60 a 65 anos.
o 60 casos para cada 100.000 habitantes.
o Neuropatologia: Perda significante de neurônios dopaminérgicos na substância negra e
gânglios da base. Afeta, em menor grau, outras monoaminas como 5- HT e NA.
Inclusões citoplasmáticas anormais – Corpos de Lewy (agregados de α-sinucleína).
Torna os neurônios suscetíveis ao estresse oxidativo. Sequência de sinais anormais,
resultando na perda do controle do movimento muscular (não tem dopamina e ACh
para ativar o GABA)
o Características: Tremor de repouso, Rigidez muscular, Bradicinesia (lentidão dos
movimentos) e Anormalidades posturais.
o Tratamento:
▪ Fármacos que repõem a dopamina: Levodopa: tratamento de 1ª linha.
Levodopa via oral é metabolizada nos tecidos periféricos (COMT) e no TGI
(MAOa) pela AADC. Diminui a dose efetiva de Levodopa para o cérebro e
aumenta os efeitos adversos periféricos. Sempre associada à carbidopa
(inibidor da dopa descarboxilase). Maior fração de Levodopa disponível para o
cérebro, menor dose de Levodopa, menos ef. 80% dos pacientes melhoram da
rigidez e da hipocinesia. A eficácia diminui com o tempo (progressão natural da
doença, regulação de receptores). Benefícios diminuem depois de 3 ou 4 anos
de terapia. Efeitos adversos: discinesia (movimentos involuntários de
contorsão) e efeito “liga-desliga”, náusea, anorexia, hipotensão e efeitos
psicológicos.
▪ Fármacos que mimetizam a ação da dopamina: Potente agonista dos
receptores D (Bromocriptina, Pergolida, Pramipexol*, Ropirinol*). Duração de
ação é mais prolongada que a da Levodopa. Menos tendência para causar
discinesia e efeito “liga-desliga”. Efeitos adversos: anorexia, náusea, vômito,
hipotensão postural, alucinações, delírios, cefaléia, aumento do estado de
vigília. Importante papel como terapia de primeira linha.
▪ Fármacos que liberam dopamina: Amantadina (Aumenta a liberação de
dopamina nas terminações nervosas centrais e inibe sua receptação). Menos
eficaz que a Levodopa e seus efeitos benefícios podem ser de curta duração.
Efeitos adversos: Semelhantes ao da Levodopa, porém menos severos.
▪ Inibidores da MAO B: Selegilina (Bloqueio seletivo e irreversível da MAO B,
aumentando a atividade dopaminérgica). Aumenta a ação da Levodopa e,
quando administrados juntos, reduz a dose necessária de levodopa. Apresenta
efeito terapêutico pequeno se usada isoladamente. Utilizada como terapia
adjuvante para pacientes com declínio ou flutuação da resposta a levodopa.
Efeitos adversos: discinesias, angina pectoris, arritmias, cefaléias, insônia,
náusea, perda de peso, queda de cabelo, alucinações, ansiedade, sudorese
▪ Inibidores da COMT: Úteis em pacientes em uso de levodopa que
desenvolveram flutuações de resposta. Resulta em resposta mais estável,
opção de reduzir a dose diária de levodopa
▪ Antagonistas do receptor colinérgico muscarínico: Antagonizam os efeitos
excitatórios da ACh no estriado, através do bloqueio pós-sináptico de
receptores muscarínicos. Triexifenidil, Biperideno* e Benzatropina. Efeito mais
limitado (diminui o tremor mais que a rigidez ou hipocinesia). Efeitos adversos:
boca seca, taquicardia, retenção urinária, constipação, sonolência e confusão.
São mais frequentemente utilizados nos estágios iniciais da doença ou como
adjuvantes da terapia com Levodopa. Utilizado no tratamento do
parkinsonismo induzido por droga, observado com terapia antipsicótica.