Farmacologia - Doença de Alzheimer e Parkinson

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Maria Eduarda Zen Biz – ATM 2025.1 
7° fase Medicina 
Farmacologia 
UCXIX 
Doenças neurodegenerativas
A doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (DH), 
doença de Alzheimer (DA) e esclerose lateral amiotrófica 
(ELA) caracterizam-se pela perda progressiva e irreversível 
dos neurônios de regiões específicas do cérebro. 
A farmacoterapia destes transtornos degenerativos limita-se 
principalmente a tratamentos sintomáticos, que não 
alteram o curso da doença subjacente. 
Doença de Alzheimer 
A doença de Alzheimer (DA) é uma demência progressiva e 
eventualmente fatal, de causa desconhecida, que se 
caracteriza por perda das funções cognitivas e físicas, em 
geral com sintomas comportamentais. A idade é o principal 
fator de risco: sua prevalência passa de 0,7% aos 60-64 anos 
de idade para cerca de 40% nos grupos de 90-95 anos. 
Na doença avançada, observa-se a tríade afasia, apraxia e 
agnosia, caracterizada pela perda significativa da linguagem, 
da capacidade de desempenhar tarefas e de nomear pessoas 
e objetos. Alterações psíquicas e comportamentais (psicose, 
alterações do humor e do sono, agitação psicomotora e 
agressividade) estão presentes em até 75% dos casos. 
Fisiopatologia da doença de Alzheimer 
Os achados característicos consistem em: 
 Emaranhados neurofibrilares (ENF) intracelulares 
 Placas amiloides extracelulares no córtex e parte medial 
do lobo temporal 
 Degeneração de neurônios e sinapses e atrofia cortical. 
A densidade dos ENF correlaciona-se com a gravidade da 
demência. Os mecanismos propostos para essas alterações 
incluem os seguintes: 
 Agregação da proteína β-amiloide, resultando na 
formação de placas; 
 Hiperfosforilação da proteína tau, levando à formação 
de ENF; 
 Falha sináptica e depleção de neurotrofina e 
neurotransmissores; 
 Disfunção mitocondrial; 
 Estresse oxidativo. 
As alterações neuropatológicas e bioquímicas podem ser 
divididas em duas áreas gerais: mudanças estruturais e 
alterações nos sistemas neurotransmissores (+ relevante: 
colinérgico). As mudanças estruturais incluem os enovelados 
neurofibrilares, as placas neuríticas e as alterações do 
metabolismo amiloide, bem como as perdas sinápticas e a 
morte neuronal. 
Fatores de risco: idade, diminuição da capacidade de reserva 
do cérebro, lesão craniana, síndrome de Down, depressão, 
comprometimento cognitivo leve doenças vasculares, 
incluindo hipertensão, níveis elevados de colesterol das 
lipoproteínas de baixa densidade, baixos níveis de colesterol 
das lipoproteínas de alta densidade e diabetes melito; 
fatores genéticos – alterações nos cromossomos 1, 14 e 21. 
 
 
Terapias empregadas na doença de Alzheimer 
 Terapêutica específica: tem como objetivo reverter 
processos patofisiológicos que conduzem à morte 
neuronal e à demência (em pesquisa); 
 Abordagem profilática: visa retardar o início da 
demência ou prevenir declínio cognitivo adicional, uma 
vez deflagrado o processo (ex: AAS) 
 Tratamento sintomático: visa restaurar, ainda que 
parcial ou provisoriamente as capacidades cognitivas, as 
habilidades funcionais e o comportamento dos 
pacientes (iAChE) 
 Terapêutica complementar: busca o tratamento das 
manifestações não-cognitivas da demência, tais como 
depressão, psicose, convulsões, agitação psicomotora, 
agressividade e distúrbio do sono. 
O tratamento da DA deve ser multidisciplinar, contemplando 
os diversos sinais e sintomas da doença e suas 
peculiaridades de condutas. O objetivo do tratamento 
medicamentoso é propiciar a estabilização do 
comprometimento cognitivo, do comportamento e da 
realização das atividades da vida diária com um mínimo de 
efeitos adversos. Os inibidores da acetilcolinesterase, 
donepezila, galantamina e rivastigmina, são recomendados 
para o tratamento da DA leve a moderada. 
 Os inibidores da colinesterase podem melhorar os 
sintomas primariamente nos campos cognitivos e na 
função global, sendo indicados em casos de demência 
leve a moderada. 
 Inexiste diferença de eficácia entre os três 
medicamentos. A substituição de um fármaco por outro 
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só é justificada pela intolerância ao medicamento, e não 
pela falta de resposta clínica. 
 Adesivos transdérmicos ↓efeitos adversos sobre TGI. 
 CONITEC-SUS: doses efetivas e seguras: 6 mg/dia a 12 
mg/dia de rivastigmina oral e 9,5 mg/dia de rivastigmina 
transdérmica. 
Fármacos disponíveis SUS: 
 Donepezila: comprimidos de 5 e 10 mg. 
 Galantamina: cápsulas de liberação prolongada de 8, 16 
e 24 mg. 
 Rivastigmina: cápsulas de 1,5mg, 3mg, 4,5mg e 6 mg; 
solução oral de 2 mg/mL. Adesivos transdérmicos de 5 
cm2 contendo 9 mg de rivastigmina com percentual de 
liberação de 4,6 mg/24 h e de 10 cm2 contendo 18 mg 
de rivastigmina, percentual de liberação de 9,5 mg/24 h. 
Fármacos e esquema de administração: Não são permitidas 
associações entre iAChE 
 Donepezila: dose inicial de 5 mg ao dia, podendo ser 
aumentada para 10 mg ao dia, com ou sem alimentos. 
 Galantamina: dose inicial de 5 a 8 mg ao dia com 
aumento gradual até 24 a 25 mg ao dia. – Uma vez dia 
com as refeições. 
 Rivastigmina: dose inicial de 1,5 mg duas vezes ao dia 
com aumento gradual até 6 mg duas vezes ao dia com 
as refeições. 
Critérios de Interrupção de Tratamento: Após 3-4 meses do 
início do tratamento, o paciente deverá ser reavaliado; não 
havendo melhora ou estabilização da deterioração do 
quadro o tratamento deve ser suspenso por falta de 
benefício OU intolerância ao medicamento 
Efeitos adversos: MUITO EVIDENTES 
 Donepezila: insônia, náusea, vômitos, diarreia, 
anorexia, dispepsia, cãibras musculares e fadiga. Menos 
comum: cefaleia, sonolência, tontura, depressão, perda 
de peso, sonhos anormais, aumento da frequência 
urinária, síncope, bradicardia, artrite e equimoses. 
 Galantamina: náusea, vômitos, diarreia, anorexia, 
perda de peso, dor abdominal, dispepsia, flatulência, 
tontura, cefaleia, depressão, fadiga, insônia e 
sonolência. Menos comuns: infecção TGU, hematúria, 
incontinência, anemia, tremor. Monitorar funções renal 
e hepática 
 Rivastigmina: tontura, cefaleia, náusea, vômitos, 
diarreia, anorexia, fadiga, insônia, confusão e dor 
abdominal. Menos comum: depressão, ansiedade, 
sonolência, alucinações, síncope, dispepsia, etc. 
Fisiopatologia Glutamatérgica: Na DA também há um 
aumento da perda dos neurônios glutaminérgicos, com 
distúrbios nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA – 
receptor glutaminérgico). A disfunção dos neurônios 
glutaminérgicos aumenta as concentrações de glutamato, o 
que, por sua vez, aumenta a frequência da despolarização da 
membrana pós-sináptica e reduz a detecção dos sinais 
fisiológicos mediados pelo receptor de NMDA. Isso contribui 
para o dano cognitivo – excitoxicidade. 
Baseada na fisiopatologia glutamatérgica, há outros 2 
fármacos disponíveis: memantina e cognitus 
Memantina (Alois, Ebix) 
Antagonista não competitivo de receptores NMDA em 
repouso – evita superestimulação (entrada de cálcio na 
célula) pelo glutamato. Diminui lesão neuronal e recupera 
plasticidade sináptica (antidemência). 
 Indicado para DA moderada a grave. 
 Doses diárias entre 20 mg/dia (2x 10mg) – melhora nas 
funções cognitivas, motoras e comportamentais. 
 Pode ser utilizada precocemente OU após a retirada dos 
fármacos clássicos (donepezila, galantina, rivastigmina) 
EI: fadiga, cefaleia, tontura, confusão mental, constipação, 
tremor, insônia, distúrbios GI. Menos comuns: alucinações, 
alterações de marcha, anorexia, ansiedade, artralgia, 
bronquite, cistite, constipação, diarreia, confusão, dor 
lombar, edema. 
Bacopa monnieri (Cognitus) 
 225mg, 2cp 
 Planta medicina tradicional com propriedades 
nootrópicas (memória/aprendizado) e neuroprotetora. 
Componentes ativos: alcaloide e saponinas (bacoside A3, 
bacopaside II, bacopaside X, e bacopasaponin C). 
Possíveis mecanismo de ação (observados in vitro, pré-
clínicos) – inibiçãoda AchE, inibição da lipoperoxidação 
(extresse oxidativo), estímulo de BDNF (depressão), inibição 
de TNF e IL-6. 
Indicação: distúrbios de memória, para melhorar o 
desempenho cognitivo, como atenção e retenção da 
memória auditiva e verbal imediata e tardia em adultos 
acima de 50 anos. 
EA: distúrbios GI. 
Doença de Parkinson 
O parkinsonismo caracteriza-se por uma combinação de 
rigidez, bradicinesia, tremor e instabilidade postural, que 
pode ocorrer devido a uma variedade de razões, mas, em 
geral, é idiopática. Ocorre declínio cognitivo em muitos 
pacientes com a progressão da doença. Outros sintomas não 
motores importantes: 
 Transtornos afetivos (ansiedade ou depressão), 
alterações da personalidade, 
 Anormalidades da função autônoma (funções 
esfincteriana ou sexual; sufocação; anormalidades da 
sudorese; distúrbios da regulação da pressão arterial), 
 Transtornos do sono e queixas sensoriais ou dor 
A doença de Parkinson é uma doença degenerativa cujas 
alterações motoras decorrem principalmente da morte de 
neurônios dopaminérgicos da substância nigra (causa uma 
liberação aumentada de acetilcolina na placa motora → 
rigidez) que apresentam inclusões intracitoplasmáticas 
conhecidas como corpúsculos de Lewy. Também podem 
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estar presentes em outros núcleos do tronco cerebral, no 
córtex cerebral e mesmo em neurônios periféricos, como os 
do plexo mioentérico. Isso pode explicar uma série de 
sintomas e sinais não motores, tais como alterações do 
olfato, distúrbios do sono, hipotensão postural, constipação, 
mudanças emocionais, depressão, ansiedade, sintomas 
psicóticos, prejuízos cognitivos e demência, entre outros. 
Terapias empregadas na doença de Parkinson 
A terapêutica na DP pode ser dividida em: 
 Sintomática (agonistas dopaminérgicos e antagonistas 
colinérgicos – visam diminuir sinais e sintomas). 
 Neuroprotetora (tocoferol e selegilina) estudos 
apontam retardo na progressão da doença – desfechos 
inconclusivos após interrupção de uso. 
 Restauradora (testes com fatores de crescimento 
neuronal e transplante de células mesencefálicas fetais) 
Importante: fisioterapia, atenção psicológica, exercícios, 
nutrição, educação da família 
Inibidores da MAO-B 
 Selegilina (Niar®, Jumexil®): Dose: 5 mg manhã e 5 mg 
meio-dia (insônia) 
 Rasagilina (Azilect®): Dose: 0,5 à 1 mg 
Usar na menor dose efetiva. 
MA: atuam inibindo de forma irreversível a MAO-B no SNC, 
retardando a degradação de dopamina, e quando associada 
a levodopa prolonga o efeito antiparkinsoniano desta. 
EA: arritmias, hipertensão, náuseas, confusão mental, dor 
abdominal. 
Interações: meperidina, tramadol, metadona, propoxifeno, 
ciclobenzaprina, antidepressivos, erva-de-são-joão – risco 
síndrome serotoninérgica. 
Levodopa 
 Fármaco mais utilizado → precursor da dopamina, 
permeia a barreira hematoencefálica (é lipossolúvel). 
 Administrado com um inibidor da dopa descarboxilase 
periférica (carbidopa ou benserazida) para diminuir os 
efeitos colaterais – reduz a dose cerca de 10 vezes. 
Levodopa é descarboxilada rapidamente no SNC – libera 
dopamina no SNC, visto que os inibidores da descarboxilase 
não permeiam a BHE. 
 É bem absorvido pelo intestino delgado. Pico plasmático 
15-45 min. Comprimidos de liberação controlada: pico 
de 45-90 min. 
 Apresenta 1/2 vida curta, de 2h. 
 Doses diárias iniciais de 250/25mg. Dose média eficaz: 
600-750 mg/dia. 
A LEVODOPA é eficaz na maioria dos pacientes nos primeiros 
2 anos – melhora na rigidez e hipocinesia. 
Sempre associados à IMAO-B. Aumentam a expectativa de 
vida. 
Efeitos adversos: 
 DISCINESIA - movimentos involuntários, principalmente 
da face e membros 
 Efeitos “liga e desliga” imprevisível 
 Náuseas 
 Hipotensão postural 
 Sintomas psicóticos – desencadeados pelo aumento da 
dopamina, síndrome semelhante à esquizofrenia: 
alucinações + raros, confusão, desorientação 
Agonistas dopaminérgicos 
Agonistas de receptor D2 – inicialmente para tratar 
galactorreia e ginecomastia. 
 Pergolida (Celance®) – 1,5-3,5 mg/dia dividido em 3 
tomadas diárias. 
 Pramipexol (Sifrol®) – 2-4,5 mg/dia dividido em 3 
tomadas diárias. (PARA PARKINSON – RENAME; se 
levodopa dose máxima, risagilina dose máxima, e 
paciente ainda tem rigidez muscular muito avançada) 
 Bromocriptina (Parlodel®) – dose 7,5-70 mg/dia 
conforme tolerância. 
 Ropinirol (Requip®) – 2 -8 mg 3 vezes/dia. 
Vantagens: ação direta nos receptores dopaminérgicos. Não 
necessitam de conversão enzimática em formas ativas. 
Meia-vida superior a levodopa. Não competem com 
aminoácidos pelo transporte no intestino e BHE. Potencial 
efeito protetor ao reduzir o estresse oxidativo neuronal. 
Retardam o emprego de levodopa e o desenvolvimento de 
complicações motoras 
Desvantagens: Menos eficazes que a levodopa. Maior 
frequência de efeitos colaterais 
Antimuscarínicos de ação central 
 Diminuem tremor, mas são pouco efetivos na 
diminuição da rigidez ou hipocinesia. 
 Ex: biperideno – mãos (Akineton®) e o triexifenidil 
(Artane®) 
Em associação com levodopa/IMAO-B (pp biperideno) 
Inibidores da COMT 
 Tolcapona (Tasmar®) – dose 100 mg em 3 tomadas 
diárias 
 Entacapona (Comtan®) – 200 mg, administrada em até 
8 vezes ao dia. Potencial hepatotoxicidade. 
Atuam como inibidores da COMT – aumentam a 
biodisponibilidade de catecolaminas na fenda sináptica. 
EA: diarreia, e aumento das respostas dopaminérgicas. 
Associação: Levodopa, carbidopa e entacapona (Stalevo®) 
Amantadina 
Ação antiviral contra influenza A; potencializa a função 
dopaminérgica ao influenciar a síntese, a liberação ou a 
recaptação da dopamina. O efeito terapêutico é mais rápido 
e mais efetivo para bradicinesia e rigidez do que para o 
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7° fase Medicina 
tremor. Pode ser indicada em associação com L-Dopa para 
obter resultados mais rápidos e reduzir a dose de L-Dopa. 
 Via oral 100mg 2 a 3 x dias. 
EA: hipotensão ortostática, edema periférico, insônia, 
depressão, ansiedade, irritabilidade, tontura, alucinação, 
ataxia, cefaleia, sonolência, agitação, fadiga, confusão, 
distúrbios GI