Antiêméticos: Fisiopatologia e Fármacos

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(antiemeticos)
 Introdução 
❖ Vômito: Evento físico que resulta na evacuação 
vigorosa do conteúdo gástrico pela boca; 
❖ Náusea: Sensação de enjoo ou vômito iminente; 
❖ Ânsia: Contração repetida dos músculos 
abdominais, com ou sem expulsão do vômito. 
❖ Causas de náuseas e vômitos: 
• Efeitos colaterais de medicações > anestésicos 
gerais, opiáceos, entre outros; 
• Distúrbios sistêmicos ou infecções 
• Início ou durante a gravidez > sintoma 
característico; 
• Infecção do Sistema Nervoso Central > como a 
meningite; 
• Peritonite; 
• Quimioterapia; 
• Radioterapia; 
• Infecções gastrintestinais. 
 Fisiopatologia do vômito 
❖ A regulação neural central do vômito é realizada 
em duas unidades separadas no bulbo: 
• O centro do vômito: controla os movimentos inter-
relacionados do músculo liso e do músculo estriado; 
• A zona do gatilho quimiorreceptora (ZGQ) > 
próxima aos núcleos vagais; 
❖ A ZGQ é sensível a estímulos químicos e constitui 
o local de ação de certas drogas, como, a 
apomorfina, a morfina, glicosídeos cardíacos e 
agentes usados na quimioterapia, que chegam até 
ela pela corrente sanguínea; 
❖ A barreira hematoencefálica é relativamente 
permeável nessa região, que permite a atuação 
direta de mediadores circulantes; 
❖ A cinetose (qualquer distúrbio causado por um 
movimento não habitual do corpo, como andar de 
barco, avião, etc) tem a origem primária no 
aparelho vestibular, o cerebelo seria um transmissor 
secundário e atuaria na ZGQ entretanto ainda não 
se sabe o modo como isso acontece; 
❖ Impulsos da ZGQ > centro do vômito (tronco 
cerebral (controlam e integram as funções viscerais 
e somáticas envolvidas no vômito; 
❖ O vômito pode ser deflagrado por uma variedade 
de estímulos: 
• Dor, visões, odores repulsivos e fatores emocionais 
> aferentes sensoriais e vias do SNC > centros 
superiores > centro do vômito; 
• Cinetose > labirinto > núcleos vestibulares > ZGQ 
> centro do vômito; 
• Toxinas endógenas e drogas > sangue ou liberação 
de agentes emetogênicos (>aferentes viscerais) > 
ZGQ > centro do vômito; 
• Estímulos provenientes da faringe e do estômago 
> aferentes viscerais > ZGQ ou Núcleo do trato 
solitário > centro do vômito. 
 Neurotransmissores envolvidos no controle do 
vômito 
❖ Dopamina > receptor D2; 
❖ Acetilcolina > receptor M1; 
❖ Histamina > receptor H1; 
❖ Serotonina > receptor 5 – HT3; 
❖ Substância P > neurocinina 1. 
 Fármacos antieméticos 
❖ Antagonistas do receptor D2 (dopamina): receptor 
D2 de dopamina, metabotrópico, ligado a proteína 
Gi, diminue os níveis de AMPc e Ca2+ intracelular 
e hiperpolariza a célula, quando o antagonista age 
sobre esse receptor na área postrema (ZGQ) ele 
impede sua estimulação e a consequente ativação 
do centro do vômito que é uma das causas de 
vômito. 
• Fenotiazinas > Clorpromazina (Amplictil) 
✓ Indicações clínicas: episódios graves de náusea e 
vômitos associados a vertigens, cinetose e 
enxaqueca; 
✓ Efeitos indesejáveis: sedação, hipotensão, sintomas 
extrapiramidais (limita o uso); 
• Butirofenonas > Droperidol (Droperdal),Haloperidol 
(Haldol) 
✓ Neurolépticos e antieméticos; 
✓ Indicações clínicas: vômitos induzidos por QT; 
✓ Efeitos indesejáveis: sedação, síndrome 
extrapiramidal; 
• Benzamidas 
✓ Metoclopramida (Plasil) 
→ Antiemético e procinético periférico; 
→ Antagonistas dos receptores dopaminérgicos 
D2 em diversas regiões do SNC; 
→ Aumenta o tônus esfíncter esofágico, relaxa o 
piloro e duodeno, aumenta contração do antro 
gástrico exercendo efeito procinético.; 
→ Reações adversas: Hiperprolactinemia, galactorréia, 
dismenorréia, síndrome extrapiramidais, sonolência, 
tontura, ansiedade, fadiga. 
✓ Domperidona (Motilium) 
→ Antiemético e procinético; 
→ Difere da metoclopramida pois não ultrapassa BHE; 
→ Não atua nos receptores D2 em outras regiões, 
somente ZGQ; 
→ Ausência de efeitos colaterais SNC. 
❖ Antagonista do receptor 5 – HT3 (serotonina): um 
receptor ionotrópico, o único dentre os 15 
receptores de 5- HT que é um canal iônico 
regulado por ligante.. O canal é ́ seletivo para cátions 
(Na+ e K+) e mede a despolarização e excitação 
neuronal do SNC e do SNP. Estão presentes em 
áreas críticas envolvidas no vômito, incluindo 
aferentes vagais, núcleo do trato solitário (que 
recebem estímulo dos aferentes vagais) e a própria 
área postrema com aa zona do gatilho 
quimiorreceptora. A serotonina é liberada pelas 
células endocromafínicas do intestino delgado em 
resposta aos quimioterápicos e pode estimular os 
aferentes vagais e ativar o reflexo do vômito. Logo, 
inibindo seu receptor há a inibição do reflexo do 
vômito. 
• Ondansetrona, granisetrona e Dolasetrona 
✓ Meia vida: 4-9h (1x ao dia); 
✓ v.o. ou i.v. 
• Palonosetrona 
✓ i.v.; 
✓ Maior afinidade pelo receptor 5-HT3; 
✓ Meia vida: 40h. 
• Extenso metabolismo de primeira passagem; 
• Excreção renal e hepática; 
• Usos clínicos: 
✓ Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia: 
→ Principais agentes para a prevenção de náuseas e 
dos vômitos agudos induzidos pela quimioterapia; 
→ Mais efetivos quando administrados em dose única 
30min antes da administração da quimioterapia; 
→ Eficácia potencializada pela terapia de combinação 
com um corticosteroide (dexametasona) e um 
antagonista dos receptores NK1. 
✓ Náuseas e vômitos pós-operatórios e pós 
radioterapia: 
→ Prevenção de náuseas e dos vômitos pós-
operatórios; 
→ Prevenção e no tratamento de náuseas e dos 
vômitos em pacientes submetidos a radioterapia 
corporal total ou do abdômen. 
• Efeitos colaterais: 
✓ Cefaleia; 
✓ Tontura; 
✓ Constipação. 
❖ Antagonista de receptor Muscarínico (acetilcolina): 
são receptores metabotrópicos ligados a proteína 
Gq (induz ativação de PLC, que hidrolisa PIP2 em 
IP3 e DAG) e estimulam efeitos muscarínicos como 
o vômito. Os antagonistas muscarínicos 
demonstram ações anticolinérgicas no aparelho 
vestibular e no estômago, mas são pouco eficazes 
quando o estímulo do vômito é proveniente da 
ZGQ. 
• Atropina e Escopolamina (Hioscina- Buscopan) 
✓ Indicações clínicas: 
→ Profilaxia e tratamento da cinetose; 
→ Alguma atividade nas náuseas e nos vômitos pós-
operatórios; 
→ Não são eficazes no tratamento das náuseas 
induzidas por quimioterapia. 
✓ Reações adversas: 
→ Xerostomia; 
→ Taquicardia; 
→ Sonolência; 
→ Sedação. 
❖ Antagonista de receptor H1 (histamina): Os 
receptores H1 parecem coexistir em dois estados 
de conformação – inativo e ativo – que estão em 
equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-
histamínico. No estado basal, o receptor tende à sua 
ativação constitutiva. Os avanços na farmacologia 
dessa substância mostraram que os anti-
histamínicos H1 são agonistas inversos, mais do que 
antagonistas dos receptores. Estes se ligam 
preferencialmente à conformação inativa do 
receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado 
inativo. São divididos em duas categorias: 
• Os de primeira geração que consistem em dois 
anéis aromáticos ligados a um arcabouço de 
etilamina substituído. Esses fármacos são divididos 
em seis subgrupos principais, com base em suas 
cadeias laterais substituídas – etanolaminas, 
etilenodiaminas, alquilaminas, piperazinas, 
fenotiazinas e piperidinas: 
✓ Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e 
prometazina; 
✓ Menos seletivos para o receptor H1 e, além disso, 
podem ligar-se a receptores colinérgicos, α-
adrenérgicos e serotoninérgicos em doses 
convencionais. 
• Os anti-histamínicos H1 de segunda geração podem 
ser estruturalmente divididos em quatro subclasses 
principais – alquilaminas, piperazinas, ftalazinonas e 
piperidinas; 
✓ Entre os amplamente utilizados estão loratadina, 
cetirizina e fexofenadina; 
✓ Mais específicos e tem menos efeitos sobre o SNC 
• Indicações clínicas: 
✓ Controle da náusea e dos vômitos associados a 
cinetose. 
• Reações adversas: 
✓ Sedação, sono. 
✓ Boca seca (efeito anticolinérgico).• B6 associada à anti-histamínico (como o dramim) 
potencializa o seu efeito e reduz a dose necessária 
> por que B6 participa da aquisição e produção de 
neurotransmissores. 
❖ Antagonistas da neurocinina 1 (substância P- 
sinalizadora de distúrbios inflamatórios, relacionada 
com a dor e o estresse): receptor NK-1 é um 
receptor acoplado à proteína G, são encontrados 
em muitos tipos celulares incluindo neurônio 
centrais e periféricos, além de células do músculo 
liso, ativam por processos indiretos a PKA e PKC, 
aumentando os níveis de AMPc, de IP3, DAG e 
cálcio. 
• Aprepitanto: 
✓ Efeito antiemético nas náuseas tardias e 
melhoram a eficácia dos regimes antieméticos-
padrão em pacientes que recebem sessões 
múltiplas de quimioterapia; 
✓ Administrado por três dias em conjunto com a 
quimioterapia altamente emetogênica, mais o 
antagonista de 5-HT 3 e um corticosteroide. 
❖ Canabinodes: o dronabiol (THC) é um canabiode 
natural que pode ser sintetizado ou extraído da 
maconha. Seu mecanismo exato não é conhecido, 
mas supõe-se que esteja relacionado com a 
estimulação de receptores canabinoides do tipo CB1 
nos neurônios e ao redor do centro do vômito no 
tronco encefálico. 
• A nabilona é um canabinoide sintético análogo do 
THC; 
• Prevenção de náuseas e dos vômitos induzidos 
pela quimioterapia; 
• Administrado 1 a 3 h antes da quimioterapia. 
• Efeitos adversos: 
✓ Palpitações 
✓ Taquicardia 
✓ Vasodilatação 
✓ Hipotensão 
❖ Corticosteroides: suprimem a inflamação 
peritumoral e a produção de prostaglandinas. 
• Adjuntos úteis no tratamento da náusea em 
pacientes com câncer disseminado possivelmente 
pela inflamação e produção de PGs 
• Dexametasona: 
✓ 8-20 mg i.v. antes da quimioterapia; 
✓ 8 mg v.o. durante 2 a 4 dias. 
• Associação de drogas: 
✓ Dexametasona 
✓ Ondansetron > antagonista de 5-HT3 
✓ Droperidol > antagonista D2 
• Cautela com relação as reações adversas 
❖ Benzodiazepínicos: não são antieméticos muito 
eficazes, mas seus efeitos sedativos, amnésicos e 
ansiolíticos podem ser uteis para reduzir o 
componente antecipatório das náuseas e vômitos 
desses pacientes. 
• Lorazepam e o alprazolam; 
• Via receptores gabaérgicos.