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G E N É T I C A H U M A N A 
C U R S O D E F A R M Á C I A 
2 0 1 0 
P R O F E S S O R A M A R I A H E L E N A A L B A R U S 
Padrões de Doenças Genéticas 
Princípios da herança monogênica 
  Características monogênicas 
  Determinadas por um único gene 
  Também conhecidas como mendelianas 
 Padrão de transmissão conhecido 
  Lista de doenças monogênicas 
 OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) – McKusick’s 
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ 
  3917 doenças com padrão mendeliano 
•  84% (3310) doenças apresentam genes conhecidos (cerca de 1990) 
•  16% não tem gene conhecido 
Princípios da herança monogênica 
 Início dos sintomas 
  90% início na infância 
  <10% início antes da puberdade 
  <1% início na vida adulta 
 Frequência 
  Incidência de doenças graves: 0,36% 
  Incidência entre crianças hospitalizadas: 6-8% 
Estatísticas OMIN 
Princípios da herança monogênica 
Categoria da doença genética Porcentagem ao nascimento 
Monogênicas: autossômicas 
dominantes 0,7% 
Monogênicas: autossômicas 
recessivas 0,2% 
Monogênicas: ligadas ao sexo 0,3% 
Aberrações cromossômicas 0,5% 
Doenças complexas 4% 
Total ~6% 
Princípios da Herança Monogênica 
Compreensão de como estas mutações, 
em nível molecular, determinam 
fenótipos chamados “recessivos”ou 
“dominantes 
Determinação das mutações 
responsáveis pelos fenótipos: 
- deleções, inserções, SNPs 
Herança Monogênica 
Autossômica 
Ligada ao sexo 
Padrões de Herança Monogênica 
AUTOSSÔMICO OU LIGADO AO SEXO??? 
  A distinção entre herança autossômica e ligada ao X depende apenas da 
localização cromossômica do gene. 
  Existem duas considerações, que são importantes: 
 Os homens têm apenas um X - são hemizigotos com relação aos genes ligados ao X em vez de homozigotos 
ou heterozigotos. 
- Para compensar o complemento duplo de genes ligados ao X nas mulheres, os alelos para a maioria dos genes 
ligados ao X são expressos por apenas um dos dois cromossomos X em qualquer célula determinada de 
uma mulher (por exemplo, devido à inativação do X), enquanto ambos os alelos da maioria dos lócus 
autossômicos, mas não de todos, estão ativos. 
  Um critério de exclusão de herança ligada ao X é a transmissão do fenótipo de 
homem para homem. 
Padrões de Herança Monogênica 
DOMINANTE OU RECESSIVO?? 
  Por definição, um fenótipo expresso do mesmo modo tanto em homozigotos 
quanto em heterozigotos é dominante, enquanto um fenótipo expresso apenas 
em homozigotos é recessivo. 
  Em genética esta definição é muito rígida para ser útil na prática. Em vez disso, 
qualquer fenótipo expresso em heterozigotos é classificado como dominante, 
tenham ou não os heterozigotos e homozigotos para o alelo mutante o mesmo 
fenótipo. 
  Os distúrbios AD são tipicamente mais graves nos homozigotos que nos 
heterozigotos (Acondroplásicos). 
 
Padrões de herança monogênica 
  Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro mutante, a metade da 
quantidade normal do produto gênico do alelo normal é suficiente para 
efetuar uma determinada função? 
SIM CARACTERÍSTICA RECESSIVA 
 
Padrões de Herança Monogênica 
  Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro mutante, a metade da 
quantidade normal do produto gênico do alelo normal é suficiente para 
efetuar uma determinada função? 
NÃO CARACTERÍSTICA DOMIANTE 
Metade do produto não é 
suficiente: 
HAPLOINSUFICIÊNCIA 
Herança autossômica dominante 
Herança autossômica dominante 
•  Acondroplasia 
•  Distúrbio esquelético, membros curtos e cabeça grande 
•  Freqüência: entre 1/15.000 e 1/40.000 
•  Mutação no gene para o fator de crescimento fibroblástico FGFR3. 
•  1138G>A (98%) ou 1138G>C (1-2%)  Gly380Arg 
•  Em homozigose é letal (morte intra-uterina elevada) 
•  Adaptabilidade de 20% 
•  Maioria dos casos é por mutação nova* 
Herança autossômica dominante 
•  Acondroplasia 
•  Risco de recorrência 
25% morte intrauterina 
50% acondroplasia 
25% estatura normal 
50% acondroplasia 
50% estatura normal 
Herança autossômica dominante 
 Doença de Huntington 
•  Expansão repetida do códon CAG no gene que produz a 
“huntingtina” no SNC 
•  Doença neurológica progressiva e incapacitante com início 
~ aos 40 anos 
•  Freqüência: 1/20.000 
•  Antecipação*, com início ocorrendo mais cedo nas gerações 
•  Homozigotos e heterozigotos com fenótipo igual 
http://www.youtube.com/watch?v=Nt2WbFC9ybs&feature=related 
Doença de Huntington 
56 
56 40 
FAMILIA MIRANDA 
http://www.youtube.com/watch?
v=Nt2WbFC9ybs&feature=related 
Alelo normal: 
6-30repetições CAG 
(codifica glutamina) 
Alelo intermediário: 
36 a 39 repetições 
Alelo da doença: 40-120 
repetições 
Penetrancia reduzida 
Alelos intermediários 
nem sempre manifestam 
a doença 
Doença de Huntington 
  Região do lago Maracaibo 
  Numero aumentado de pacientes com HD, descendentes de um único 
indivíduo que introduziu o gene na pop. no início do século 
  100 afetados/1.000 indivíduos 
Doença autossômica recessiva 
Pop. de 2.000 pessoas: 
1  paciente com FC (aa) 
90  portadores não afetados (Aa) 
1909  normais (AA) 
Doença autossômica recessiva 
Fibrose cística 
  Distúrbio do transporte epitelial de íons: causado por mutações no gene 
regulador de condutância transmembranar (CFRT) 
  Freqüência de afetados: 1/2000-1/3000 
  CFRT: canal de cloreto que regula todos os outros canais iônicos; 
mantém a hidratação de secreções dentro das vias aéreas e dos dutos 
por meio da excreção de cloreto e da inibição da captação de sódio 
  Disfunção do CFRT: afeta órgãos distintos (secretores de muco), 
incluindo as vias respiratórias superiores e inferiores, pâncreas, sistema 
biliar, genitália masculina, intestino e glândulas sudoríparas 
Tecido pulmonar de 
paciente com FC 
Tecido pulmonar normal 
Doença autossômica recessiva 
Fibrose cística 
  secreções desidratadas e viscosas 
nos pulmões interferem na limpeza 
mucociliar: meio de crescimento 
para organismos patogênicos e 
obstrução do fluxo de ar 
  CFRT funcional ausente: suor com 
conteúdo aumentado de cloreto de 
sódio (“síndrome da criança 
salgada”: teste do cloreto no suor) 
-  Uma deleção de 3pb no gene CFRT é 
responsável pela maioria dos casos de 
fibrose cística 
-  Mais de 1000 mutações já foram 
identificadas Heterogeneidade alélica 
7 
p 
q 
7 
Loco A 
Loco B 
5´ 5´ 
3´ 3´ 
BB B B 
Heterogeneidade alélica 
7 
p 
q 
7 
Loco A 
Loco B 
5´ 5´ 
3´ 3´ 
Bb B b 
Heterogeneidade alélica 
7 
p 
q 
7 
Loco A 
Loco B 
5´ 5´ 
3´ 3´ 
bb b b 
Heterogeneidade alélica 
7 
p 
q 
7 
Loco A 
Loco B 
5´ 5´ 
3´ 3´ 
bb 
b 
b 
Heterogeneidade alélica 
Conceito: 
Heterozigoto 
composto 
Fenilcetonúria 
  Gravemente prejudicadas intelectualmente 
  Apresentam convulsões 
  Deficiência de enzima para conversão de 
fenilalanina em tirosina (PAH) 
  Tratamento: controle da fenilalanina na dieta a 
partir do 20º dia 
  Incidência 1/10.000 (europa ocidental) 
Fenilcetonúria 
  + de 450 mutações diferentes do gene PAH (12q22-24.1), 
que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase impedindo a 
metabolização do aminoácido fenilalanina, conversão em 
tirosina 
Fenilcetonúria 
Fenilcetonúria 
  Fenilcetonúria materna 
  Crianças que nascem de mães com fenilcetonúria 
tem um risco aumentado de retardo mental, 
mesmo com restrição dietética controlada 
 http://www.yourgenesyourhealth.org/pku/
inherited.htm 
Herança ligada ao X 
  Inativação do X e Compensação de dose 
•  as células somáticas das mulheres um dos cromossomos X está 
inativo, formando o corpúsculo de Barr 
•  Inativação é ao acaso (pode ser o X paterno ou materno) e ocorre 
no início da vida embrionária 
•  Após inativação, todas células descendentes manterão o mesmo X 
inativado 
•  Portanto, mulheres apresentam um mosaico celular. 
Doença dominante ligada ao X 
Doença dominante ligada ao X 
Raquitismohipofosfatêmico 
  Problema na absorção do cálcio e 
reabsorção de fósforo (fosfato: ↑ 
urina e ↓ sangue) 
  Gene mutado Xp22.1 
  Retardo do crescimento, baixa 
estatura e raquitismo grave 
  Mulheres afetadas geralmente com 
forma mais suave → inativação do X 
Nunes e Lazzareti-Castro (2000) http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302000000200004&script=sci_arttext 
Doença recessiva ligada ao X 
  A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do 
que em mulheres. 
  O gene responsável pela afecção é transmitido de um 
homem afetado para todas as suas filhas. 
  O gene jamais se transmite diretamente do pai para o 
filho, mas sim de um homem afetado para todas as suas 
filhas. 
  As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, 
mas algumas expressam a enfermidade com intensidade 
variável. 
•  Mais comum e mais grave forma de 
distrofia muscular 
•  Primeiras manifestações clínicas: entre 3 e 
5 anos de idade (fraqueza muscular 
lentamente progressiva, resultando em um 
caminhar desajeitado, incapacidade para 
correr rapidamente e dificuldade de levantar-
se do chão, com pseudo-hipertrofia dos 
músculos da panturrilha) 
•  Incidência: 1/3500 nascimentos masculinos 
Doença recessiva ligada ao X 
 Distrofia muscular de Duchenne (DMD) 
http://www.youtube.com/watch?v=kkWP22A6X7g 
http://www.youtube.com/watch?
v=bI6utCce_3g&feature=related 
  A deterioração subseqüente leva à lordose 
lombar, contrações articulares e insuficiência 
cardiorespiratória, que acarreta morte em média 
aos 18 anos (letal genético) 
  Cerca de 1/3 dos afetados apresenta déficit 
intelectual de leve a moderado 
  O defeito básico é a anormalidade da proteína 
distrofina, causando níveis nulos ou bastante 
reduzidos dessa proteína no músculo 
  Normalmente a distrofina é ligada à membrana 
muscular e ajuda a manter a integridade da fibra 
muscular; na sua ausência a fibra muscular 
degenera 
Doença recessiva ligada ao X 
 Distrofia muscular de Duchenne (DMD) 
  Idade de início e gravidade da DMD em 
mulheres depende do grau de desvio da 
inativação do X 
  O gene DMD situa-se no braço curto do 
cromossomo X. Apresenta alta taxa de mutação, 
provavelmente devido ao seu grande tamanho 
(2,3 milhões de pb) 
  O gene também é transcrito no cérebro 
  Mutações incluem grandes deleções 
(50-70%); grandes duplicações (5-10%); e 
pequenas deleções, inserções ou mudanças de 
nucleotídeos (25-30%) 
Doença recessiva ligada ao X 
 Distrofia muscular de Duchenne 
Doença recessiva ligada ao X 
 Distrofia muscular de Duchenne 
  Risco de recorrência 
Hemofilia A 
  Distúrbio de coagulação 
sangüínea causada por 
mutações no gene F8C 
que causam uma 
deficiência ou disfunção 
do fator VIII de 
coagulação 
  Incidência de 1/5000 a 
1/10.000 meninos 
neonatos 
Hemofilia A 
Hemofilia A 
•  Mutações de F8C incluem deleções, inserções, inversões e mutações de 
ponto. Mutação mais comum: inversão que deleta o terminal carboxila 
do fator VIII 
•  Classificada como uma doença masculina, embora raras mulheres 
sejam afetadas 
•  Caracterizada por sangramentos nos tecidos moles, nos músculos e 
nas articulações de sustentação do peso 
•  O sangramento ocorre em horas ou dias após um trauma e, em geral, 
continua por dias ou semanas 
Hemofilia A 
•  Níveis de atividade do fator VIII são importantes na 
gravidade clínica (níveis inferiores a 1% estão associados 
com quadros graves desde o nascimento; níveis superiores 
a 25% mostram uma função normal) 
•  Nenhum tratamento curativo disponível no momento 
•  O tratamento padrão: reposição intravenosa do fator 
d e f i c i e n t e . A u m e n t o d a e x p e c t a t i v a d e v i d a : 
aproximadamente 65 anos 
 http://www.yourgenesyourhealth.org/hemo/
whatisit.htm 
Herança ligada ao Y 
 Também denominada HOLÂNDRICA; 
  genes localizados no Y e portanto todos os homens de uma 
família vão apresentar a característica em questão ; 
  no Y existem genes próximos ao centrômero no braço curto 
que são responsáveis pela diferenciação gonadal dando origem 
aos testículos 
  exemplo: Hipertricose auricular (?)