DISTÚRBIOS GENÉTICOS MONOGÊNICOS

Prévia do material em texto

DISTÚRBIOS GENÉTICOS MONOGÊNICOS 
1)INTRODUÇÃO 
-Todo distúrbio genético é resultado da ação 
combinada entre genes e ambiente, pode ser apenas 
por fatores genéticos ou só parcialmente. Pode ser: 
monogênico (envolve genes específicos, como 
acondroplasia, albinismo, mucopolissacaridoses, 
distrofia muscular de Duchenne), cromossômico (a 
partir de alteração na forma ou n° de cromossomos, 
como síndromes de Down, Patau, Eduwards) ou 
multifatoriais/complexos (a partir da interação de 
inúmeros genes alterados com ambiente, como fenda 
lábio-palatina, obesidade, hipertensão, diabetes). 
-Importante diagnóstico devido sua medida preditiva, 
pois alguns distúrbios podem causar alterações renais, 
cardiovasculares e etc. Permitindo um 
acompanhamento de excelência – exames 
regulatórios, reposição de enzimas e outros. 
-As alterações monogênicas, são oriundos de 
mutações nos genes que resultam em padrões de 
heranças recessiva ou dominantes; somáticas ou 
ligados ao X-Y. Maioria se manifesta na faixa de idade 
pediátrica; -10% manifestam-se na puberdade; 1% 
ocorre ao final do período reprodutivo. 
 
-As variantes alternativas de um determinado Locus 
são chamadas de ALELOS, ou seja, todo gene há 2 
cópias de DNA (mãe e pai), com cópias diferentes/ 
alternativas p/ cada gene, são os alelos. 
-A única versão do alelo que não mutante ou pré-
existente chama-se: alelo normal ou selvagem; se 
houver alguma mudança, chama-se alelos mutantes. 
Apresentam característica de interação – dominante 
ou recessivo. P/ expressar certa proteína, precisa ser 
ambos recessivos, ou seja, homozigotos. 
 
2)CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
COMUNS 
♥ Pé em mata-borrão 
-Pé em reversão, geralmente virados para trás, mais 
comum em distúrbios cromossômicos. 
 
♥ Micrognatia 
-Caracterizado por hipoplasia da mandíbula ou 
deficiência do desenv. da maxila e osso zigomático 
(rosto afinado). 
 
♥ Hipertelorismo e Epicanto 
-Possuem maior distanciamento entre os globos 
oculares. Epicanto – maior distanciamento entre o 
canto interno do olho, sem aspecto fusiforme (fica + 
reto). Ocorre principalmente em pessoas da 
Mongólia, Ásia. 
 
♥ Estenose crânio-facial 
-Pode surgir em síndromes diferentes ou ser isolada, 
caracterizado por órbitas rasas, hipoplasia do terço 
médio da face (pouca maxila) e pode ter 
hipertelorismo ou epicanto. 
 
Genética Clínica 
♥ Fissuras lábio-palatais 
-Ocorre pela não-fusão ou pouco desenvolvimento de 
processos da face. Cirurgias precoces p/ melhor 
reparação de tecidos, ficando mais harmônico. 
 
♥ Hisurtismo e Alopécia 
-São opostos, podem estar presentes em distúrbios 
genéticos ou ambientais (cosméticos e psicológico). 
 
♥ Bossa frontal 
-Crescimento ósseo excessivo na região frontal (pode 
aparecer em outras regiões. Existem outros tipos de 
alterações ósseas cranianas, como dismorfismos. 
 
3)CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS 
DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS/ 
MENDELIANOS 
-Advêm das observações de Mendel, em que a 
transmissão de características é passada ao longo da 
geração – como? 
-Distúrbio Monogênico é determinado pelos alelos em 
um único locus específico. Distúrbio é caracterizado 
por alelo variante que surge por mutação, substituir o 
comum ou selvagem em um ou ambos cromossomos. 
-Chamadas de mendelianos pois assim como as 
ervilhas de Mendel, ocorre em proporção fixas entre a 
pole (mesma chance de ser dominante ou recessivo); 
é determinado por alelos em um único locus, ocorre 
igualmente entre homens e mulheres. Depende de: 
1. O local cromossômico do locus gênico 
(autossômico ou ligado ao X) 
2. Fenótipo dominante (+ comum) ou recessivo 
4)PADRÕES CLÁSSICOS DE HERANÇAS 
MONOGÊNICAS 
 Autossômica Dominante 
-Basta um alelo mutante para expressar o fenótipo, ou 
seja, é expresso da mesma maneira em homo e 
heterozigotos – fenótipo costuma aparecer em todas 
as gerações, com pessoas tendo um genitor afetado. 
-Qualquer filho de um genitor afetado tem u risco de 
50% de herdar a característica quando o outro genitor 
é normal: Aa x aa  Aa, Aa, aa e aa (maioria dos 
cruzamentos). Possível árvore genealógica de uma 
família com essa doença: 
 
-Todos os indivíduos afetados presentam um dos 
genitores afetados; ambos pais afetados podem 
produzir filhos não afetados; não há salto de 
gerações; homozigoto dominante (AA) é afetado mais 
gravemente que o heterozigoto. Geralmente, as 
doenças não possuem significado clínico, apenas 
prejudica socialmente. 
EXEMPLOS: 
Neurofibromatose= nódulos de tecido nervoso se 
formam sob a pele, condição acumulativa ao longo da 
vida. Doença do rim policístico= crescimento de 
cistos no interior dos rins, pode afetar função renal. 
 
Acondroplasia= tipo de nanismo caracterizado por 
membros e dedos curtos, macrocefalia, pernas 
arqueadas, testa proeminente e sela nasal funda. 
Agressividade em homozigotos dominantes (morrem 
antes de nascer). Mais de 99% dos indivíduos com 
uma ou duas mutações no FGFR3 (fator de 
crescimento) – causa defeito na maturação da placa 
epifisária da cartilagem de ossos longos. Geralmente 
ocorre por mutação, pois pais com estatura normal 
contam cerca de 80%. Não há comprometimento 
cognitivo. Pode ser diagnosticado por uma ecografia 
pré-natal – 2 ou 3° trimestre, vê-se: metáfises largas, 
estreitamento da distância interpedicular das 
vértebras lombares inferiores, pélvis anormal com 
pequenas asas ilíacas quadradas e área sacra estreita. 
Síndrome de ¨treacher collins¨= presente no filme 
Extraordinário, é uma disostose mandíbulo-facial, que 
se caracteriza por deformidades craniofaciais, é rara. 
Geralmente, são observadas: fissuras palpebrais 
antimongolóides, orelhas deformadas, hipoplasia das 
eminências da maxila e zigomáticas, coloboma no 
terço externo da pálpebra inferior (75% dos casos) ou 
da íris; orifícios dos condutos lacrimais inferiores 
podem estar ausentes, bem como a glândula de 
Meibomius; fissurais palatais e surdez (geralmente 
parcial) em consequência da deformação ocorrida no 
pavilhão auricular. 
 
Polidactilia= alteração quantitativa anormal dos 
dedos das mãos ou dos pés. 
 
Ectrodactilia= deformidade com ausência de um ou 
mais dedos centrais das mãos (quirodáctilos) ou dos 
pés (pododáctilos). 
 
Síndrome de Pfeiffer tipo 1= causada por mutações 
nos genes FGFR1 (CROMOSSOMO 8) e FGFR2 
(CROMO. 10), demonstrando deficiência no 
desenvolvimento do esqueleto craniofacial, 
caracterizando-se como uma cranioestenose 
(fechamento precoce de suturas cranianas), e por 
uma má formação dos dedos. Tipo 2: A cabeça 
encontra-se em forma de trevo, c/ complicações no 
SNC, deformidade nos olhos, dedos e na formação dos 
órgãos. Tipo 3: mesmas características do tipo 2, no 
entanto, a cabeça não se encontra em forma de trevo. 
 
 Autossômica Recessiva 
-Ocorre apenas em homozigose recessiva, deve ter 
herdado um alelo mutante de cada genitor (afetados 
geralmente possuem genitores normais) – maior 
incidência em homens por só ter um ¨X¨, sem 
possibilidade de sobrepor a característica. Pode ser 
transmitida por inúmeras gerações sem aparecer 
(risco de 25%), riscos aumentam em casos 
consanguíneos. 
-Consanguinidade aumenta chance de ambos 
genitores serem portadores de um alelo mutante no 
mesmo locus. 
EXEMPLOS: 
Albinismo= caracterizado pela ausência completa 
ou parcial de pigmento melanina na pele, cabelos e 
olhos devido uma disfunção que não permite os 
melanócitos de produzi-la. 
 
Fibrose cística/mucoviscidose= doença hereditária, 
crônica e progressiva que afeta pulmões, pâncreas 
(cistos_ e sistema digestivo causando deficiências 
progressivas e pode causar morte prematura. Decorre 
da disfunção da proteína ¨cystic fibrosis 
transmembrane condutance regulator (CFTR)¨ que 
possui função de agir como canal de cloro, regulando 
o balanço entre íons e água. A mutação mais 
frequente é a F508del (delação – apaga uma parte da 
área gênica, especificamente de um resíduo de 
fenilalanina na posição 508 da proteína). Com isso, a 
CFTR fica retidano RE, onde é degradada, produzindo 
acúmulo muco espesso (por ter pouca água devido 
desbalanço hídrico) e pegajoso, aumentando 
suscetibilidade à infecções. 
 
Hidrocefalia= acúmulo de LCR no interior do crânio, 
aumentando a pressão intracraniana sobre o cérebro, 
podendo causar lesões no tecido cerebral e inchaço. 
Mucopolissacaridose (MPS)= causada por erro inato 
do metabolismo, os lisossomos não conseguem digerir 
grandes moléculas para serem utilizadas ou 
reutilizadas – principalmente glicosaminoglicanos, que 
são importantes para união entre os tecidos, daí seu 
acúmulo gera uma consistência mucoide, viscosa que 
altera conformação de todos os tecidos. Pacientes não 
costumam apresentar grande desenv. corpóreo. 
 
Obs.: Exóns – parte que sai (exo) do núcleo para 
citoplasma codificar proteína, ou seja, ativos. Íntrons 
– permanece dentro, sem função 
 Ligado ao Sexo (X ou Y) 
-O pai determina o sexo da criança pelo SRY (gene 
testículo determinante) desencadeado pelo TDF (fator 
testículo estimulante). A maioria das doenças ligadas 
ao cromossomo X é de caráter recessivo, nesses 
casos, homens são afetados e mulheres portadores 
não são afetadas. 
-O cromossomo X é maior quando comparado ao 
cromossomo Y, tendo apenas algumas regiões 
homólogas, alguns genes do X não são encontrados 
em Y, sendo chamados de genes ligados ao sexo. Ex: 
daltonismo e espectro autista. 
 
-Afeta mais homens por só terem uma cópia de X. Se 
uma mãe portadora de uma mutação em um gene 
ligado ao X com pai normal, tem: 
Filha  50% de chance de que a filha seja portadora 
do gene e 50% de que não receba o gene mutado. 
Filho  50% de chance de que o filho seja afetado e 
outros 50% do filho não herdar o gene mutado. 
-Se for herança dominante ligado ao X, as 
probabilidades são as mesmas para homens e 
mulheres (possuem uma cópia inativa, não 
obrigatoriamente a mesma a vida toda). 
Hemofilia= doença genética hereditária que 
incapacita o corpo de conter sangramentos, mutação 
principalmente do fator 7 da cascata de coagulação. 
Daltonismo (discromatopsia ou discromopsia)= 
incapacidade de diferenciar todas as cores. 
Distrofia muscular de Duchenne= má formação e 
pouco desenvolvimento dos membros, causando 
dificuldade de locomoção. 
5)PADRÃO NÃO CLÁSSICO DE HERANÇA 
MONOGÊNICA 
 Herança Mitocondrial 
-Mudança ligada ao DNA mitocôndria advindo da 
mãe.