Mutação- HEREDO GENÉTICA

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Distúrbios genéticos
1) Distúrbios monogênicos: mutação em um único gene 
2) Distúrbios cromossômicos: alteração nos cromossomos 
3) Distúrbios multifatoriais: fatores genéticos e ambientais
4) Distúrbios mitocondriais: herdada apenas das mães
Efeito da mutação na função proteica
• Mutações de Perda de Função 
• Mutações de Ganho de Função 
• Mutações que Conferem Novas Propriedades 
• Mutações Associadas com a Expressão Gênica Heterocrônica ou Ectópica
· Hetero.: Expressão do gene no momento errado
· Ectóp.: Expressão do gene no local errado
Mutações de perda de função
Mutação que altera o gene e gera a perda de função da Proteína. Devido a substituições, deleções, inserções ou rearranjos da sequência nucleotídica.
• Severidade = quantidade da função perdida 
• Ex.: α-talassemia, síndrome de Turner; retinoblastoma
Mutações de ganho de função
• Intensificam a função 
• Duas classes: 
1) Mutações que aumentam a produção de proteína normal: 
- Aumento da dosagem gênica, geralmente é ocasionado pela duplicação de um cromossomo inteiro ou de parte dele. 
- Ex.: síndrome de Down; doença de Alzheimer familiar; doença de Charcot-Marie-Tooh tipo A
2) Mutações que intensificam uma função normal de uma proteína 
- Aumenta a capacidade de a molécula de proteína executar uma ou mais das suas funções normais
- Ex.: acondroplasia – Mutação em FGFR3; Por exemplo, uma mutação missense, que cria a hemoglobina Kempsey, bloqueia a hemoglobina no seu estado de alta afinidade por oxigênio, reduzindo assim a distribuição de oxigênio para os tecidos.
Receptor FGFR3
• FGFR3: receptor de tirosina quinase transmembrana
• Se liga a fatores de crescimento dos fibroblastos 
• Ativa o domínio intrcelular de tirosina quinase do receptor e inicia uma cascata de sinalização
• Osso endocondral: ativação FGFR3 inibe a proliferação dos condrócitos na placa de crescimento
• E assim coordena os condrócitos com o crescimento e a diferenciação das células progenitoras do osso
Acondroplasia:
• Mutação com Ganho de Função em FGFR3 
• Ativa o FGFR3 independente da ligante (inativação inadequada)
· Essa ligação inibe de forma inadequada a proliferação de condrócitos na placa de crescimento 
· Isso leva ao encurtamento dos ossos longos, bem como à diferenciação anormal de outros ossos
· A guanina é um dos nucleotídeos mais mutáveis identificado dentre todos os genes humanos. A mutação desse nucleotídeo é responsável por quase 100% das acondroplasias;
· Mais de 80% dos pacientes possuem uma mutação de novo.
Mutações que conferem novas propriedades
• Sem alterar suas funções normais, uma mudança na sequência de aminoácidos confere novas propriedades a uma proteína 
- Ex.: anemia falciforme
Expressão gênica Heterocrônica ou Ectópica
•ECTÓPICA: Expressão anormal de um gene que em geral promove a proliferação celular (oncogene) em células nas quais ele normalmente não é expresso. Ou seja, em local inapropriado, CÂNCER
•HETEROCRÔNICA: Mutações em elementos reguladores das hemoglobinas levam à expressão contínua do gene da gama-globulina (expressa em altos níveis na vida fetal) em adultos. Ou seja, em momento inapropriado, PERSISTÊNCIA HEREDITÁRIA DA HEMOGLOBINA FETAL (HbF)
Padrões de Herança Autossômica
Herança Autossômica Recessiva
• Ao surgir em mais de um membro de uma família: 
- Observada nos irmãos do probando 
- Não é observada nos genitores, descendentes ou outros parentes 
• Os homens e as mulheres têm a mesma probabilidade de serem afetados
• Os genitores de uma criança afetada são portadores assintomáticos de alelos mutantes 
• Consanguinidade – gene raro na população 
• Risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4
Fenótipo Influenciado pelo Sexo
• Frequência ou gravidade diferentes 
 Ex.: Hemocromatose Hereditária – aumento da absorção do ferro mais comum em homens (caso clinico 20)
Herança Autossômica DOMINANTE
Cruzamentos 
• Dd x dd = Dd; dd
• Dd x Dd = DD; Dd; dd
• DD x Dd = DD; Dd
• DD x DD = DD
• O fenótipo geralmente aparece em todas as gerações, com cada uma das pessoas afetada possuindo um genitor afetado 
- Exceções: 
 1) casos originados de mutações recentes (gametas do genitor) - mutação de novo
 2) distúrbio não é expresso- pode ter, mas não é expresso 
• Qualquer filho de um genitor afetado tem 50% de risco de herdar a característica. 
- Outro genitor é fenotipicamente normal 
• Membros fenotipicamente normais das famílias não transmite o fenótipo para seus filhos
• Homens e mulheres têm igual probabilidades de transmitir o fenótipo a crianças de ambos os sexos. 
• Casos isolados: mutação de novo
 Ex.: Polidactilia: Pessoa com 6 dedos 
• Pura: 
 Ex.: doença de Huntington 
• Incompleta: Não é expresso em toda geração, devendo ser heterozigoto, caso seja homozigoto dominante não vai ter vida. 
 Ex.: acondroplasia
Fenótipo Limitado ao Sexo
Puberdade precoce limitada aos homens
- Criança com 4 anos e 9 meses mutações em LCGR (receptor para o hormônio luteinizante)
Efeitos da penetrância incompleta
• Definições: 
- Penetrância: probalidade do alelo efetivamente expressar o fenotipo
- Penetrância incompleta (reduzida): pode ou não expressar
 Ex.: Fenda de mãos e pés
· 6ª ou 7ª semana de vida embrionária: formação das extremidades dos membros 
· Autossômica dominante com penetrânica incompleta 
· Falha de penetrância: 
- Salto de gerações 
- Complicação no aconselhamento genético 
- Pessoa com pés e mãos normais pode ser portadora e ter filhos afetados 
· Penetrância reduzida em 70%, ou seja, 70% que tem a mutação exibem o defeito 
- Penetrância dependende da idade
Efeitos da expressividade variável
• Expressividade: 
• Expressividade variável: A forma como a doença vai variar, pode ter genótipo igual porem apresentar expressividade diferente.
• Ex.: Neurofibromatose tipo 1 (NF1) 
- Doença comum do sistema nervoso 
- Penetrância dependente da idade 
- Expressividade variável dentro da mesma família
• Máculas cutâneas hiperpigmentadas de formato irregular (manchas café com leite) e 
• pequenos tumores benignos (hamartomas) de íris (nódulos de Lisch)
• tumores cutâneos benignos múltiplos (neurofibromas)
• Fenótipo mais grave: 
- Deficiência intelectual 
- Tumores malignos dos músculos ou sistema nervoso 
- Manchas café com leite 
- Nódulos de Lisch – neurofibromas
• Período neonatal: sinais sutis da doença (manchas café com leite)- Penetrancia dependente da Idade 
• Adulto: manchas café com leite múltiplas e nódulos de Lisch
Pleiotropia- 1 alelo atua em diversas característica, se expressa de acordo com a idade
• Síndrome de Marfan 
- Gene FBN1 - proteína fibrilina 
- Tecido conectivo dos ossos, olhos, pele e vasos sanguíneos
Heredograma
· Probando, propósito ou caso índice: indivíduo afetado
· Consulente: A pessoa que traz as informações familiares ao consultar um geneticista
· Caso Isolado: Único afetado em uma família