AULA 9 - APOPTOSE

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1 Saane Requião 
 UNIFACS 
APOPTOSE 
 A homeostase de um indivíduo está 
estritamente relacionada com a apoptose, 
a qual é controlada pela proliferação, 
diferenciação e morte celular. 
 O equilíbrio desses fatores é imprescindível, já 
que proliferação em excesso gera câncer; 
diferenciação descontrolada gera processos 
neoplásicos; morte demais gera doenças 
degenerativas. 
 A apoptose é importante para a remoção de 
células indesejáveis + o controle de células 
a nível tecidual e isso culminar na 
sobrevivência do organismo 
 Longevidade das células: 
 Células lábeis frequentemente estarão 
sofrendo apoptose. 
 Exemplo: 
 Tecido hematopoiético, epitelial e 
neutrófilos (esses vivem de 6-7 horas na 
circulação) . 
 Casos em que a célula será encaminhada 
para a apoptose: 
 Em células incapazes de receber sinais de 
sobrevivência e/ou capazes de receber 
sinais de morte. 
 Quando uma célula não consegue mais 
responder à sinais externos e ao comando e 
estímulos do organismo precisam morrer, pois 
indicam um perigo, uma célula defeituosa. 
 Em células que não podem reparar uma 
lesão adequadamente. 
 Pois se essa célula se dividir, gerará duas células 
com problemas. 
 Para isso, p53 irá encaminhar essa célula para a 
apoptose. 
 p53: supressão de células cancerígenas. 
 Perda do contato com membrana basal. 
 Ex: tecido epitelial 
 Hormônios, citocinas (TNF), radiação. 
 Ativação de um programa genético de 
suicídio : MORTE 
APOPTOSE EM PROCESSOS BIOLÓGICOS 
 Durante o desenvolvimento embrionários temos 
uma membrana entre os dedos que, no decorrer 
do desenvolvimento, vai sumindo devido à 
apoptose. 
 Quando isso não ocorre: sindactilia. 
MORTE CELULAR PATOLÓGICA 
 Quando ocorre um descontrole da apoptose 
tem-se uma situação patológica. 
 Se ocorre uma maior apoptose gera 
doenças degenerativas. 
 Se esse descontrole ocorre em células 
neurológicas, por exemplo, tem-se um problema, 
já que essas células não são repostas. 
 Já uma inibição da apoptose e aumento da 
proliferação pode ser fator desencadeante 
para um câncer. 
 Normalmente ocorre em células com muita 
exposição como a radiação, ou a tração, são mais 
suscetíveis ao câncer. 
 
NECROSE 
 Morte acidental das células ou de um tecido 
 Possui causas fisiológicas (isquemia, isto é, 
obstrução arterial), traumatismo graves ou 
agentes infeccioso (fungos, bactérias e 
vírus). 
 Processo passivo (independe de ATP) 
 Destruição massiva da célula, de forma 
abrupta. 
 Liberação do componentes intracelulares. 
 Gera inflamação. 
EXEMPLOS DE DOENÇAS 
ONDE A NECROSE ESTÁ 
ENVOLVIDA: 
 Peste bubónica / negra. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 2 Saane Requião 
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CONCEITO: APOPTOSE 
 Também chamado de morte celular. 
 Modo de “autodestruição celular”. 
 Requer energia, pois é programada. 
 Processo aposto ao da mitose. 
 
 Célula normal 
que passa a sofrer 
modificações em sua 
morfologia e, então, 
a célula se torna 
amorfa. 
 A partir daí, 
começa a ocorrer a 
degradação dos 
componentes 
internos: núcleo 
picnótico (núcleo 
com material 
genético vai ser 
fragmentado). 
 Os 
componentes 
celulares são 
internalizados em 
vesículas. 
 Corpos 
apoptóticos: 
pequenos fragmentos membranares 
contendo o que restou do conteúdo 
intracelular. Impede o extravasamento de 
componentes intracelulares para o meio, ou 
seja, impede a inflamação, como ocorre na 
necrose. 
 Os corpos apoptóticos são fagocitados por 
um fagócito. 
IMPORTÂNCIA DA APOPTOSE 
 Seleção tímica negativa: 
 O timo precisa da pressão negativa para permitir 
o controle de linfócitos que possuem receptores 
anti-próprios. Essa seleção resulta da ligação das 
células T imaturas com ligantes dentro do timo. 
 As células T que forem autor reativas sofreram 
apoptose. 
 Citotoxidade mediada por células 
 Muito realizado por TCD8, que ao encontrar uma 
célula infectada estimula a apoptose. 
 
 Doença autoimune: falha na seleção tímica 
negativa. 
FASES DA APOPTOSE 
 Tem-se as fases: de INICIAÇÃO, 
EFETORA e DEGRADAÇÃO. 
 Iniciação: 
 Tem-se o estímulo, que pode ser externo ou 
interno (nesses casos, normalmente o controle 
se dá pela mitocôndria). 
 Efetora: 
 Enzimas que atuam nos processos apoptóticos 
vão de fato degradar a célula. 
 Degradação: 
 Célula sofrendo modificação. Vemos a 
modificação de membrana e núcleo evidente. 
VIAS DA APOPTOSE 
 Extracelular ou extrínseca : 
 Desencadeamento apoptótico por receptores de 
membrana que servem para que o organismo 
possa regular a apoptose. São chamados de 
RECEPTORES DE MORTE. 
 Tem indução exógena. 
 Via intrínseca ou mitocondrial: 
 Quando a própria célula identifica o problema. 
 
 
 
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VIA MEMBRANAR OU EXTRÍNSECA 
 Membranar pois o receptor de morte está 
na membrana e extrínseca porque o 
estímulo é exógeno (pode ser um tecido ou 
uma célula [linfócito]). 
 O receptor de morte é chamado de 
receptor FAS. 
 O receptor FAS se liga ao LIGANTE DE 
FAS, molécula que ativa o receptor e 
induzir os mecanismos apoptóticos. 
 O ligante de FAS estimula o receptor a 
promover a ativação de enzimas 
apoptóticas chamadas de CASPASES, no 
caso, CASPASE-8. 
 As CASPASES são enzimas que possuem a 
função de clivagem (são “tesouras”). 
Existem capases que cortam, de fato, 
enquanto outras apenas induzem o corte. 
 A CASPASE-8 é do tipo que apenas induz a 
clivagem. 
 Normalmente as capases estão inativas, já 
que se ficassem ativas a célula estaria 
constantemente em apoptose. E só vão se 
ativar quando se auto clivarem, removendo 
um pedaço de sua estrutura. 
 Após a auto clivagem elas se tornam ativas 
e, assim, vão estimular outras capases, 
resultando na apoptose celular. 
 
 
VIA INTRÍNSECA OU MITOCONDRIAL 
 Não depende de fatores externos para 
acontecer. 
 
 Na via intrínseca depende da mitocôndria 
para acontecer: 
 Ela vai aumentar sua permeabilidade, 
permitindo que algumas proteínas saiam do 
seu interior, ente elas, o CITOCROMO C. 
 O Citocromo C vai para o citosol onde se 
associará com outras 2 proteínas: 
CASPASE-9 e APAÍ-1, formando o 
APOPTOSSOMO 
 APOPTOSSOMO: complexo ternário = Citocromo 
C + CASPASE-9 + APAÍ-1 . 
 O apoptossomo vai ser importante na via 
mitocondrial estimulando CASPASES 
EFETORAS, como a caspase-3. 
 Para se ativar a caspase-3 faz auto 
clivagem. 
LIBERTAÇÃO DO CITOCROMO C DA 
MITOCÔNDRIA 
 Aumentando a permeabilidade; 
 Formação de poros; 
 Formação de canais; 
 
 
 
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 UNIFACS 
 
 
 AS VIAS PODEM CONVERGIR: 
 Nesses casos, a apoptose será maximizada. 
 No caso acima, a CASPASE-8 também ativa 
proteínas mitocondriais, como a tBID, o 
que estimula a secreção do Citocromo C. 
 Proteínas Pró-apoptótica: proteínas que 
estimulam a apoptose. 
 EX: Citocromo C + BAX + APAF1 + CASPASE. 
 Sempre será a via extrínseca induzindo a 
via intrínseca, nunca o contrário. 
 Proteína Anti-apoptótica: inibem a 
apoptose, através da tentativa de inibir as 
Proteínas pró-apoptóticas 
 EX: são as proteínas IAPs. 
 Na homeostasia há um equilíbrio entre 
proteínas PRÓ e ANTI- APOPTÓTICAS. 
CASPASES 
 
 CASPASES: 
reconhecem o aa 
cisteína e clivam as 
proteínas no 
resíduo do ácido 
aspártico. 
 
 
 
ANÁLISE DA APOPTOSE 
 ANEXINA => movimento de flip-flop 
 
 5 Saane Requião 
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 Como na apoptose há a clivagem do DNA, 
posso analisar o material genético e ver se 
houve ou não apoptose. 
 No caso, houve apoptose nas amostras 2 e 
6. 
 Cor laranja: gene muito expresso. 
 Cor verde: pouco expresso. 
 Cor amarela: expressão normal.