Antiepiléticos: Neurobiologia e Tratamento

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Antiepiléticos
Neurobiologia da epilepsia
CAUSA DAS CRISES EPILÉPTICAS → atividade elétrica anormal em circuitos neuronais = hiperexcitação neuronal, seja 
por aumento direto da excitação neuronal (glutamatérgica) ou diminuição da inibição tônica 
(endocanabinoide/GABAérgica).
Epilepsia
Frequência baixa (0,5% da população), mas alto impacto.
CAUSAS:
30% por causas genéticas (tratamento complexo).
Secundária a traumas e infecções encefálicas.
CONSEQUÊNCIAS:
Alterações metabólicas/elétricas locais (basal = o tempo todo ou ictal = durante a crise);
Crises autossustentadas (fadiga sináptica) - forma de autocontrole.
Sintomatologia particular à região afetada:
PERDA DE CONSCIÊNCIA (formação reticular e tálamo);
AMNÉSIA (hipocampo);
SINTOMAS SENSORIAIS (auditivos, visuais, equilíbrio);
CONVULSÃO (córtex motor).
Epilepsia = convulsão?
Convulsão pode ser secundária à:
Hipoglicemia;
Diabetes descompensado (hiperglicemia, corpos cetônicos);
Acidoses/alcaloses metabólicas;
Uso/abstinência de drogas de abuso;
Intoxicação em geral (plantas tóxicas, como mamona);
Febre intensa;
Tumores encefálicos;
Sepse.
EPILEPTOGÊNESE FARMACOLÓGICA → alguns fármacos ou uso/abstinência de drogas de abuso ou intoxicação.
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Tipos de epilepsia
1. CRISES FOCAIS → podem ainda ser descritas como apresentando características motoras, sensoriais, autonômicas, 
cognitivas ou de outro tipo.
2. CRISES GENERALIZADAS → ausência típica ou atípica, tônico-clônicas, clônicas, tônicas, atônicas, mioclônicas
3. CRISES FOCAIS, GENERALIZADAS OU INCERTAS → espasmos epilépticos
Crises parciais (focais)
Despolarização restrita (EEG hemilateral) - foco epiléptico local, afetando regiões próximas somente.
SINTOMATOLOGIA:
Sintomas motores (epilepsia jacksoniana);
Sintomas não-motores (sensorial, autonômico);
Sintomas psicomotores (foco temporal) → humor;
Perda de consciência (nem sempre; complexas) → sintoma geral.
CAUSAS:
Lesão final, tumores ou malformação.
Podem ser origem de crises generalizadas secundárias (se atingir o tálamo).
Crises generalizadas (totais/bilaterais)
Despolarização disseminada (EEG global).
SINTOMA:
Perda imediata da consciência (tálamo)
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PODE SER:
SEM AURA → perda de consciência imediata;
COM AURA → convulsão secundária; algum sintoma 
específico e depois perda de consciência.
TIPOS:
CRISE DE AUSÊNCIA → ativação rítmica em vias corticotalâmicas; perda transitória de consciência (sem percepção 
própria); não há alteração motora. 
Pode ser confundida com AVEs; alteração em Cav tipo T (tálamo); crianças e adolescentes. 
Hiperpolarização inicial em neurônios talâmicos inibe regiões corticais, o que promove feedback de estímulo do 
córtex ao tálamo e ,logo, mais hiperpolarização no tálamo.
CRISE TÔNICO-CLÔNICA → 
Fase tônica (1') = contração generalizada (hipoventilação, cianose, micção etc);
Fase clônica (2'-4') = abalos sincronizados;
Amnésia e confusão mental (depressão pós-convulsão).
Gatilho emocional, sons/luzes, febre, alcalose.
Limitações na epilepsia
1. Ação tóxica do glutamato a cada crise (hiperexcitação) → degeneração neuronal (degenera canais de Ca2+)
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Excitotoxicidade e neurodegeneração (pior prognóstico).
Aumento da gravidade, aumento da recorrência (perda inibitória remanescente) → perda neuronal para inibir 
futuramente hiperexcitação de crises.
Degeneração progressiva, retardo e sequelas.
Diminuição da eficiência do tratamento.
ESTADO DE MAL EPILÉPTICO → crises ininterruptas e constantes (emergência)
1. Tratamento farmacológico longe do ideal. Fármacos antigos e pouco inovadores. 
Perfil indesejado e muito amplo (diminui a adesão).
Muitas interações medicamentosas (indução enzimática hepática → metabolismo aumentado para ele e outros 
fármacos; aumento do citocromo p450)
Sem cura (tratamento paliativo)
30% dos pacientes são refratários.
2. Anticonvulsivantes são indutores enzimáticos → metabolismo aumentado para ele e outros fármacos.
ex.: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e outros barbitúricos.
Agentes antiepilépticos
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Mecanismos gerais de ação
Comum à maioria dos agentes antiepilépticos:
1. Potencializar a ação de GABA (aumento da hiperpolarização - controle da hiperexcitabilidade);
2. Bloqueio de Cav do tipo T (CaT) → diminuição da excitabilidade;
3. Bloqueio de canais de Nav (dependentes de voltagem) → diminuição da excitabilidade (dependente de uso - só se ligam 
a canais de Na+ usados recentemente - inativados pela comporta interna);
4. Inibir ação glutamatérgica (NMDA/AMPA) → diminuição da excitabilidade.
Racional terapêutico
Independente do mecanismo, tudo culmina com:
Aumento na inibição (hiperpolarização) OU;
Redução na excitabilidade (dificultando a despolarização).
Antiepilépticos clássicos
Barbitúricos (fenobarbital) - Gardenal
Potencializa ação GABAa.
BENEFÍCIOS:
Tão efetivo quanto fenitoína;
PROBLEMAS:
Pode agravar crise de ausência;
Aumento da sedação (sonolência, diminuição do desenvolvimento infantil);
Induz metabolismo de enzimas hepáticas (interações);
Diminuição da margem de segurança (parada cardiorrespiratória);
Caindo em desuso pelo perfil indesejado.
Funcionamento dos canais iônicos de acordo com as fases dos tipos de epilepsia
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Fenitoína (hidantoínas, derivados barbitúricos) - Hidantal
Bloqueio dos canais de Nav.
BENEFÍCIOS:
Focais e tônico-clônicas;
Não causa sedação;
Terapia individualizada 
(monitoração terapêutica).
PROBLEMAS:
Diminuição do índice terapêutico (toxicidade);
Aumento da ligação plasmática (deslocado por salicilato, valproato...);
Metabolismo saturável (aumento do t1/2 cronicamente);
Indutor enzimático (interações);
Compete com fenobarbital/etanol por metabolismo;
Farmacocinética imprevisível (individual).
Pode agravar crise de ausência;
Vertigem, nistagmo, cefaleia;
Hiperplasia gengival;
Hirsutismo e masculinização (aumento de andrógenos);
Malformação fetal (teratogênico);
Intoxicação → diminuição da cognição, anemia (diminuição do ácido fólico) e 
agravamento epiléptico.
Etossuximida
Bloqueia CaT.
BENEFÍCIOS:
Efetivo na crise de ausência;
PROBLEMAS:
Náusea, anorexia, letargia e tontura;
Pouco usado em detrimento ao valproato (maior espectro de ação);
Etoxin no Brasil (sem genérico).
Benzodiazepínicos (diazepam, clobazam, clonazepam) - Rivotril, Valium
Potencializa ação GABAa.
BENEFÍCIOS:
Aumento da segurança e tolerabilidade;
Controle de status epilepticus (agudo);
Clonazepam → bloqueio CaT (crise de ausência);
PROBLEMAS: 
Sedação, tolerância e dependência;
Risco de abuso (“droga segura”).
NÃO usar em idosos.
NÃO usar por mais de 3 meses.
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Carbamazepina (derivado tricíclico)
Bloqueio Nav.
BENEFÍCIOS:
Eficácia similar à fenitoína 
(focais);
Cinética linear (fenitoína) = 
previsível.
PROBLEMAS:
Sedação, ataxia, tontura e aumento do peso (retém H2O);
Depressão medula óssea (anemia e imunodepressão);
Indução enzimática (reduz concentração plasmática de valproato, barbitúricos, 
BZDs);
Tolerância farmacocinética (diminuição do t1/2 com uso);
Oxcarbazepina → pró-fármaco menos indutor enzimático.
Ácido valproico (valproato) - Depakene, Depakote
Bloqueia Nav e CaT. Diminuição da degradação de GABA (ação direta GABAa).
BENEFÍCIOS:
Espectro amplo de ação (crise de ausência); 
Diminuição da sedação, aumento índice terapêutico 
(segurança);
Divalproato → liberação lenta (aumento da adesão, 
menor risco de intoxicação, diminiução dos efeitos 
TGI);
PROBLEMAS: 
Perda de cabelo (“afinamento”, “encrespamento”...);
Perda sensorial (audição, gustação, visão); transitório;
Hepatotóxico e teratogênico;
Inibe o metabolismo da fenitoína.
Mecanismos anticonvulsivantes "novos"
Antiepilépticos modernos
Mecanismos mais diversificados e uso abrangente. Ainda pouco usados (desconhecimento/custo). Devem ganhar destaque 
(segurança e aplicação).
a. Vigabatrina (inibe irreversivel a GABA-transaminase, ↑GABA + CaT);
b. Gabapentinae pregabalina (↓Cav pré-sináptico + ação GABA);
c. Tiagabina (↓recaptação de GABA via GAT1);
d. Lamotrigina (↓liberação de glutamato + Nav + CaT);
e. Felbamato (antagonismo NMDA + Nav);
f. Perampanel (antagonista AMPA, ↑agressividade?);
g. Rufinamida (antagonista mGlu5 + Nav);
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h. Retigabina (abertura Kv, ↑efluxo K+, hiperpolarização);
i. Levetiracetam e brivaracetam (inibe SV2A vesicular, diminui a exocitose de glutamato, principalmente) → semelhante ao 
botox.
Topiramato
Bloqueia Nav e potencializa GABA. Bloqueia receptores de glutamato (AMPA/metabotrópicos). Ação neuroprotetora?
BENEFÍCIO → pouco impacto farmacocinético (diminuição de interações medicamentosas);
PROBLEMA → sedação e redução da fome (obesidade).
obs.: também utilizado em enxaquecas.
Mecanismos em resumo
CANAIS DE Na+ DEPENDENTES DE VOLTAGEM
CANAIS DE Ca2+
TRANSMISSÃO GABAÉRGICA → SÍNTESE, METABOLIZAÇÃO E RECEPTORES
Seleção de antiepilépticos
De acordo com o tipo de convulsão. 
Casos de crises generalizadas e crises de ausência → canais de GABAa e canais de Ca2+ tipo 2.
Outros → canais NMDA, de Ca2+, GABAa, de Na+.
Destaque para valproato e lamotrigina.
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Usos além da epilepsia
“Espectro amplo” em neurologia e psiquiatria.
Profilaxia pós-traumática (diminuição de dano neurológico) (topiramato);
Profilaxia da enxaqueca (topiramato, valproato, gabapentina);
Ansiedade (gabapentina);
Estabilizador de humor (carbamazepina, valproato, topiramato, lamotrigina);
Dor crônica (vigabatrina, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, lamotrigina).
Disponíveis na rede pública