Mutações Cromossômicas, Imprinting, Mosaicismo e Heranças Crom sexuais

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Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
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Mutaçã� Crom�sômic�, Imprintin�,
M�aicism� � Herança� Crom� S�uai�
Mutação pode ser cromossômica ou gênica.
- A cromossômica é dividida em numérica (aneuploidia e euploidia) e
estrutural (deleção, translocação, duplicação, isocromossomo, anel e
inversão).
- A gênica é dividida em deleção, inserção, duplicação e substituição
(silenciosa e não silenciosa). A não silenciosa é subdividida em: Sentido
trocado, Sem sentido, M. Promotor e Sítio de Corte.
Mutações Cromossômicas: podem ser numéricas ou estruturais, podem envolver
um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. Há aumento ou
diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana.
Numéricas: quando altera a quantidade de cromossomos
- Aneuploidias -> há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de
cromossomos, mas não de todos. A maioria dos pacientes aneuploides
apresenta trissomia (3 cromossomos em vez do par normal de cromossomo)
ou, menos frequente, monossomia (apenas um representante de um
cromossomo). Porque acontece às aneuploidias? Devido a um erro de não
disjunção
- Euploidias: a alteração é múltiplo
exato do número haplóide (n). A
sobrevivência de um indivíduo
totalmente euplóide é impossível. A
triploidia provavelmente resulta de
falha de uma das divisões da
maturação no ovócito ou, geralmente,
no espermatozóide. Os tetraplóides
são 92, XXXX ou 92 XXYY, resultantes
em geral de uma falha da conclusão de
uma divisão por clivagem inicial do
zigoto.
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Aneuploidias: associadas à meiose I ou meiose II devido a uma não disjunção.
Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de
ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo.
Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contém duas cópias de um
cromossomo parental ( e nehuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.
Síndrome de Edwards -> trissomia do
cromossomo 18 (duplicado).
Síndrome de Klinefelter -> cromossomo
sexual X duplicado (XXY)
Síndrome de Turner -> ausência de
cromossomo sexual
Síndrome de Edward (trissomia 18) -
hipertonicidade, externo e pescoço
curtos, pelve estreita, 2o e 5o dedos se sobrepondo ao 3o 3 4o, estatura abaixo do
normal, mandíbula recuada (micrognatia), crânio alongado na região occipital e
orelha com implantação baixa.
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) - indivíduo masculino, características
femininas (mama, pelos púbicos, testículos pequenos, ginecomastia),
comprometimento de cognição, braços e pernas grandes (membros periféricos
maiores), a maioria é infértil.
Síndrome de Turner (45, X) - pescoço alado, mulheres, braços curtos, problemas
no coração (aorta), maioria inférteis, gonorreia, pode fazer reposição hormonal,
tórax mais largo, mamilos afastados, cabelo na nuca, comprometimento da
cognição, edemas nas mãos e pés. Disfunção hormonal e amenorreia.
Estrutural: durante a interfase quando os cromossomos estão mais distendidos e
metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que
provocam rupturas de suas estruturas. Deleção, translocação, duplicação,
isocromossomo, anel e inversão.
- às aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra
cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal. Os
rearranjos estruturais são definidos como equilibrados e não-equilibrados.
Deleção - resulta em um desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento
cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial. As deleções podem
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originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns
casos, às deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos
homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs. Devido a isso, os cromossomos ficam
menor.
Síndrome do miado do gato - criança quando nasce apresenta um choro
característico devido a uma alteração na estrutura da laringe. Braço curto (p) e braço
longo (q). Paciente baixo, magro, queixo pequeno, mandíbula pequena, pregas
baixas loga abaixo das orelhas, dificuldade de aprendizado, cognitivo, complicações
gástricas, alterações cardiológicas…
Translocação - dois cromossomos sofrem quebras e há a soldadura de um
segmento cromossômico a uma região fraturada de outro não homólogo. A troca de
cromossomos ocorre espontaneamente numa baixa frequência e também pode ser
induzida por agentes causadores de quebras.
- Translocações recíprocas: Resultam de quebra de cromossomos não
homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos. Rearranjo resultando
dá ruptura de cromossomos não homólogos, fazem uma permuta. Quando os
cromossomos de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na
meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz). Na anáfase os
cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras
possíveis. Apresenta 46 cromossomos no cariótipo.
- Translocações Robertsonianas: Envolve dois cromossomos acrocêntricos
que se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos
(onde tinham RNAr somente). Apresenta 45 cromossomos no cariótipo.
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Translocação Recíproca: rearranjo balanceado e não balanceado. Normalmente pode
acontecer. Pode trazer ou não características fenotípicas.
Balanceado: conjunto cromossômico possui o mesmo material genético. Houve troca de
lugar sem perda nem adição de material genético. Cromossomos provenientes se pareiam
na meiose formando uma figura em forma de cruz (quadrirradial). Com isso, há 3 formas de
segregação que pode ser adjacente (não balanceados), alternada (cromossomos normais e
balanceados, é a que mais acontece) ou adjacente 2 (cromossomos não balanceados).
Podemos ter mutações imperceptíveis.
Não balanceado: há adição ou ausência de material genético.
Duplicação - Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção.
As duplicações podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação
anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão. Enzima
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citocromo P450 transforma de lipossolúvel em hidrossolúvel adicionando moléculas,
radicais. Rápida metabolização.
Cromossomo em Anel - formam-se quando um
cromossomo sofre duas quebras e as extremidades
rompidas se reúnem numa estrutura circular. Encontram
dificuldades na mitose, quando as duas cromátides-irmãs
tentam separar-se na anáfase. Pode ocorre quebra do
anel seguida de fusão, gerando anéis maiores e
menores. Em virtude dessa instabilidade mitótica, não é
incomum observar-se cromossomos em anel apenas
numa dada proporção das células. Comum ocorrer no cromossomo 15.
Isocromossomo - São cromossomos que apresentam
deficiência total de um dos braços e duplicação completa do
outro. Uma hipótese plausível é a que considera a
possibilidade de um cromossomo sofrer fratura exatamente
junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da
meiose II. Ou divisão errônea através do centrômero na
meiose II.
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Inversão Cromossômica - é a ocorrência de duas quebras em um cromossomo uni
filamentoso durante a intérfase e a soldadura em posição invertida do fragmento ao
restante do cromossomo.
- Paracêntrica se as quebras ocorrerem em um mesmo braço cromossômico
- Pericêntrica se o fragmento cromossômico invertido incluir o centrômero.
Quando uma inversão está presente, uma alça é formada durante o pareamento dos
cromossomos na meiose I. A ocorrência de uma permuta no local de uma inversão
paracêntrica fará com que de cada bivalente surjam dois cromossomos gaméticos
anormais ( um dicêntrico e outro acêntrico), um normal e outro com a inversão
original. A ocorrência de permuta em uma inversão pericêntrica fará com que um
bivalente dê origem a dois cromossomos anormais (ambos com uma deficiência e
uma duplicação), um cromossomo normal e outro com a inversão original.
Mosaicismo - presença de duas linhagens celularesque diferem geneticamente,
mas provém de um único zigoto (somático ou germinativo).
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Imprinting genômico - Diferenças na expressão gênica entre o alelo herdado da
mãe e o alelo do pai. Não é uma mutação é um fenômeno que afeta a expressão
de um alelo. Um tipo importante ocorre durante a gametogênese onde, antes da
fertilização e marca alguns genes como tendo vindo do pai ou da mãe. Ex: Síndrome
de Prader-Willi (SPW) e Angelman (AS).
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Síndrome de Down
- características gerais: baixa
estatura, braços e pernas curtas. Face
achatada, hipodesenvolvimento do ⅓
médio da face, hipotonia muscular,
orelha com implantação baixa, pescoço
curto com excesso de pele. Nariz em
sela, hipotelorismo. Prega palmar
transversa única, clinodactilia do 5o
dedo. 20% deficiência mental, grau
variável de atraso no desenvolvimento
motor e mental. Expectativa de vida: 40
anos.
Material cromossômico "excedente",
3 tipos: trissomia livre 21 (95%), mosaicismo (2%) e translocação robertsoniana
(3%).
Trissomia livre - acidente genético (80% dos casos), fator de risco (idade materna
elevada >35 anos), risco de recorrência (1 a 2%).
Translocação - parte do material de um cromossomo 21 adere-se a outro
cromossomo durante a divisão celular, o pai ou a mãe podem ser portadores de uma
translocação, estudos cromossômicos dos pais e caso um deles seja portador outros
familiares devem ser estudados.
Mosaicismo - cariótipos: 46, XY/ 47, XY + 21 ou 46, XX/ 47, XX + 21. Falha na
divisão celular, ocorrem por acidentes genéticos e também não são familiares,
algumas células exibem cariótipos normais e outras trissomia livre do cromossomo
21.
Síndrome de malformações congênitas mais frequente: 1/700 nascimentos
(idade materna), causa mais frequente de deficiência mental. Aneuploidia mais
comum.
- características bucais: macroglossia e língua fissurada, retrusão da maxila,
alteração de forma, número e posição dos dentes, baixa incidência de cárie.
Diagnóstico: idade materna > 35 anos (60%). < 30 - 1:3000. 30 a 35 anos - 1;600 e
> 45 - 1:50. Ovócito velho - alterações na meiose.
Diagnóstico Pré-natal: filho anterior com síndrome de down, um dos pais portador
de translocação cromossômica envolvendo o cromossomo 21, ultrassonografia (11 a
14 semana, translucência nucal > 3mm, sensibilidade de 80%). Amniocentese,
biópsia do vilo corial (placenta), exame de sangue (análise do material genético do
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feto que circula no sangue da mãe). Alteração, concentração de proteínas como
B-HCG…
Diagnóstico Pós-natal: sinais, sintomas e estudos cromossômicos - nem sempre o
paciente apresenta todas às características da SD, nenhuma das características é
essencial e/ou suficiente para o diagnóstico, 65-80% aborto espontâneo.
Estudo cromossômico - é essencial para o aconselhamento genético, ajuda a
aceitação do diagnóstico.
Característica clínica - hipotonia muscular, hiperflexibilidade articular, excesso de
pele no pescoço, face de perfil achatado, fendas palpebrais inclinadas para cima,
orelhas pequenas e/ou anômalas, clinodactilia do 5o dedo, alopecia.
O peso da criança com SD é em média 400g <, comprimento normal 1-3 cm<,
pescoço mais curto, displasia da pelve, prega da mão única, olhos característicos,
língua ...
Translucência nucal
Sistema nervoso na SD
comparação - feto de 18 semana, encéfalo menor e hipocampo menos maduro com
tamanhos e pesos diminuídos. Cerebelo e tronco cerebral particularmente
pequenos, gênese da hipotonia, processos cognitivos complexos.
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Período Neonatal - período crítico para sobrevivência do paciente, pode estar
associada a diversas anomalias congênitas (aumento de morbidade e mortalidade
neonatais e nos primeiros meses de vida).
Malformações cardiovasculares - mais frequente 40 a 50% dos pacientes nos
primeiros 2 anos de vida. Diagnóstico através do ecocardiograma, defeito do septo
atrioventricular, a maioria pode ser corrigida cirurgicamente.
Outras possíveis alterações
Endócrinas - hipotiroidismo
Gastrointestinais - estenose de duodeno
Ap. respiratório - número reduzido de alvéolos, hipertensão pulmonar
Hematológicas - leucemia
Deficiência imunológica - infecções
Otorrinolaringológicas - hipoacusia
Demência Alzheimer
Dificuldades alimentares - a amamentação nos primeiros dias pode ser dificultada
por: problemas anatômicos e hipotonia muscular.
Sistema Osteo-articular
Instabilidade atlanto-axial: aumento da mobilidade da coluna cervical ao nível da
primeira e segunda vértebra. A maioria dos indivíduos são assintomáticos, aprox
10% têm sintomas, excessiva mobilidade das duas vértebras que formam a
articulação atlanto-axial. Subluxação atlanto-axial ou à compressão da medula
espinal -> déficit neurológico e até possivelmente à morte.
Luxação do quadril: frouxidão ligamentar e capsular.
Os ossos longos são mais curtos que o normal. O crescimento do tronco é ainda
relativa,ente maior que o das extremidades.
Avaliação do desenvolvimento:
- a sequência do desenvolvimento é a mesma das crianças normais
- o ritmo é próprio e mais lento e deve ser respeitado
- o importante não é a idade de cada aquisição, más o desenvolvimento
progressivo.
Fisioterapia
- tônus, força, aquisições e habilidades motoras, frouxidão ligamentar,
instabilidade articular, cardio-respiratória.
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- Tratamento -> estimulação precoce, obedecer às etapas do desenvolvimento,
prevenção das complicações respiratórias, fortalecimento muscular e
atividades lúdicas.
-
Síndrome de Patau
- tempo de sobrevivência dos afetados: 45% morrem em 1 mês, 69% morrem
em 6 meses, 72% morrem em 1 ano.
Questões
a) não gênica e nem deleção
b) não gênica
c) não numérica, é estrutural
d) V
e) não euplóide
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p -> curto
O menos (-) -> deleção
Estrutural -> 46 cromossomos
01) V 02) F 04) F (é deleção) 08) F 16) V 32) V 64) F
Mutação cromossômica de translocação recíproca. O número de cromossomos não mudou.
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Síndrome de Edwards - trissomia do cromossomo 18
Translocação Robertsoniana - Down
Síndrome de Turner - aneuploidia, mutação numérica.
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Síndrome de Klinefelter -
duplicação do cromossomo
sexual X.
EXTRA
aneuploidia - perda ou adição de cromossomos inteiros isolados. Trissomia (down 45A + 21, klinefelter 44A
XXY), Monossomia (turner 44A XO), Tetrassomia (superfêmea XXXX)
EUPLOIDIA - atingir conjuntos inteiros de cromossomos, alterações de todo genoma. Triploidia 3n (69C ou
23TC) e Tetraploidia (92C ou 23QC)
*normal - 2n = 44AA, XX ou XY
Principais aneuploidias:
síndrom� d� Dow� - trissomia do cromossomo 21 (2n = 45AA, XX ou XY + 21)
características
- Prega Epicântica, protusão da língua, prega palmar única, retardo mental moderado, defeitos cardíacos,
hiperflexibilidade das articulações. Atraso de desenvolvimento e intelectual. Ocorre durante a meiose,
na formação de gametas. Também causa mosaicismo por uma não disjunção das células na formação do
zigoto, deficiência mental.
síndrom� d� Edward� - trissomia do cromossomo 18 (2n = 45AA, XX ou XY + 18)
características
- mais severa que a do 21, pois o cromossomo 18 é > que o 21
- deficiência mental e crescimento, hipertonicidade, implantação baixa das orelhas, mandíbula recuada,
5% a 10% sobrevivem ao ano.
síndrom� d� Pata� - trissomia do cromossomo 13 (2n = 45AA, XX ou XY + 13)
características
- deficiência mental, surdez e polidactilia, lábio e palato fendido, anomalias cardíacas, 89% morre no 1*
mês, 5% sobrevive até o 6* mês.
síndrom� d� Turner - MONOSSOMIA DO SEXUAL (2n = 44AA, X0)
características
- fenótipo feminino, sem cromatina sexual, geralmente estéreis, baixa estatura, pescoço alado, mamas
pouco desenvolvidas, puberdade tardia, infertilidade e malformações cardíacas..
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síndrom� d� Klinefelter - TRISSOMIA DO SEXUAL (2n = 44AA, XXY)
características
- fenótipo masculino, com cromatina sexual extra, ginecomastia, timbres femininos e membros
alongados, retardo mental leve, braços e pernas grandes, atrofia testicular. Erro durante uma
gametogênese. Baixo nível de testosterona e massa muscular, pouco ou nenhum esperma..
ESTRUTURAL
Rearranjos não-equilibrados envolvem:
> Deleção
> Duplicação
> Cromossomos em anel
> Isocromossomos
> Translocação existem dois tipos principais: Translocações recíprocas e
Translocações robertsonianas
Rearranjos equilibrados: quando o conjunto cromossômico possui o complemento
normal de informações.Todas as informações genéticas estão presentes, mas
acondicionadas de modo diferente.
> Inversão - é a ocorrência de duas quebras em um cromossomo uni
filamentoso durante a intérfase e a soldadura em posição invertida do fragmento ao
restante do cromossomo. A inversão é dita paracêntrica se as quebras ocorrem em
um mesmo braço cromossômico, e é denominada pericêntrica se o fragmento
cromossômico invertido incluir o centrômero. Quando uma inversão está presente,
uma alça é formada durante o pareamento dos cromossomos na meiose I. A
ocorrência de uma permuta no local de uma inversão paracêntrica fará com que de
cada bivalente surjam dois cromossomos gaméticos anormais (um dicêntrico e
outro acêntrico), um normal e outro com a inversão original: A ocorrência de permuta
em uma inversão pericêntrica fará com que um bivalente dê origem a dois
cromossomos anormais (ambos com uma deficiência e uma duplicação), um
cromossomo normal e outro com a inversão original. Uma inversão geralmente não
causa um fenótipo anormal nos portadores. Sua importância médica é para a
progênie, pois há o risco de produzir gametas anormais que podem levar a uma
prole não-balanceada.
- Livro Thompson -
Embora as causas de aneuploidia não sejam completamente compreendidas, o
mecanismo cromossômico mais comum é a não disjunção meiótica. As consequências
genômicas da não disjunção durante a meiose I e a meiose II são diferentes. Se o erro
ocorrer durante a meiose I, o gameta com 24 cromossomos conterá ambos os
membros cromossômicos, paterno e materno, do par. Se ele ocorrer durante a meiose
II, o gameta com o cromossomo extra conterá ambas as cópias do cromossomo
materno ou paterno.
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Em alguns casos, a aneuploidia pode também resultar da separação prematura de
cromátides‐irmãs na meiose I em vez de na meiose II. Se isso ocorrer, as cromátides
separadas podem se segregar ao acaso para o ovócito ou para o glóbulo polar, levando a
um desequilíbrio do gameta. A não disjunção também pode ocorrer durante uma divisão
mitótica após a formação do zigoto. Se isso acontece nas divisões iniciais de
clivagem, pode resultar em mosaicismo clinicamente significativo. Em algumas
linhagens de células malignas e algumas culturas de células, a não disjunção mitótica pode
levar a cariótipos muito anormais.
Anomalias Cromossômicas Estruturais
São classificados como balanceados, se o genoma possui o complemento normal de
material cromossômico, ou desbalanceados, quando existe material adicional ou ausente.
A duplicação de parte de um cromossomo leva a uma trissomia parcial nos genes dentro
desse segmento; a deleção leva à monossomia parcial.
Deleções e Duplicações
As deleções envolvem a perda de um segmento cromossômico, resultando em um
desbalanço cromossômico.
A duplicação parece ser menos prejudicial do que a deleção. Entretanto, uma vez que a
duplicação em um gameta resulta em um desbalanço cromossômico (i.e., trissomia parcial),
e uma vez que a quebra cromossômica que o gerou pode interromper genes, a duplicação
frequentemente leva a alguma anomalia fenotípica.
Cromossomos em Anel
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Muitos marcadores cromossômicos perdem o telômero e constituem cromossomos em anel,
que são formados quando o cromossomo sofre duas quebras e as extremidades
cromossômicas quebradas reúnem‐se numa estrutura em anel. Alguns desses anéis
experimentam dificuldades durante a mitose, quando as duas cromátides‐irmãs tornam‐se
entrelaçadas durante sua tentativa de disjunção na anáfase. Nesses casos, podem
acontecer quebras do anel seguidas de fusão, e anéis maiores e menores podem ser
gerados. Devido a essa instabilidade mitótica, não é incomum encontrar cromossomos em
anel em apenas uma proporção das células.
Isocromossomos
Um isocromossomo é um cromossomo no qual um dos braços está ausente e o outro é
duplicado em forma de imagem espelhada. Uma pessoa com 46 cromossomos carregando
um isocromossomo, portanto, tem uma cópia única do material genético de um braço
(monossomia parcial) e três cópias do material genético do outro braço (trissomia parcial).
Embora já tenham sido descritos isocromossomos para vários autossomos, o
isocromossomo mais comum envolve o braço longo do cromossomo X — designado
i(X)(q10) — em uma proporção de indivíduos com síndrome de Turner. Os isocromossomos
são também encontrados frequentemente em cariótipos de tumores sólidos e neoplasias
hematológicas malignas.
Cromossomos Dicêntricos
Um cromossomo dicêntrico é um tipo raro de cromossomo anormal no qual dois segmentos
cromossômicos, cada um com um centrômero, fundem‐se pelas extremidades. Os
cromossomos dicêntricos, apesar dos dois centrômeros, podem ser mitoticamente estáveis
se um dos dois centrômeros for inativado epigeneticamente ou se os dois centrômeros
sempre coordenarem seus movimentos para o mesmo polo durante a anáfase. Tais
cromossomos são tipicamente chamados de pseudodicêntricos. Os cromossomos
pseudodicêntricos mais comuns envolvem os cromossomos sexuais ou os cromossomos
acrocêntricos (as chamadas translocações robertsonianas).
Rearranjos Balanceados
Todo o material genômico está presente, mesmo que organizado de forma diferente.
Translocações envolve a troca de segmentos cromossômicos entre dois cromossomos.
Existem dois tipos principais: a recíproca e a não recíproca.
- Translocações Recíprocas resulta de quebra ou de recombinação envolvendo
cromossomos não homólogos, com troca recíproca dos segmentos quebrados ou
recombinados. Normalmente, apenas dois cromossomos estão envolvidos, e uma
vez que a troca é recíproca, o número total de cromossomos não é alterado. As
translocações balanceadas são mais comumente encontradas em casais que
tiveram dois ou mais abortos espontâneos e em homens inférteis do que na
população em geral. A existência de translocações apresenta desafios para o
processo de pareamento e recombinação dos cromossomos homólogos durante a
meiose. Quando os cromossomos de um portador de uma translocação recíproca
balanceada pareiam‐se na meiose, eles devem apresentar uma formação
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quadrivalente para assegurar o alinhamento apropriado das sequências homólogas
(em vez das formações bivalentes típicas vistas nos cromossomos normais).
- Translocações Robertsonianas são o tipo mais comum de rearranjo cromossômico
observado na espécie humana e envolvem dois cromossomos acrocêntricos que se
fundem próximo à região do centrômero, com perda dos braços curtos. Tais
translocações são não recíprocas e resultam num cariótipo com apenas 45
cromossomos, incluindo o cromossomo translocado, o qual, na prática, é formado
pelos braços longos dos dois cromossomos acrocêntricos. Como mencionado
anteriormente, devido ao fato de os braços curtos de todos os cinco pares de
cromossomos acrocêntricos consistirem basicamente em várias classes de
DNA‐satélite, bem como em centenas de cópias de genes de RNA ribossômico, a
perda dos braços curtos de dois cromossomos acrocêntricos não é deletéria; dessa
forma, o cariótipo é considerado como sendo balanceado, apesar de ter apenas 45
cromossomos. As translocações robertsonianas são tipicamente, embora nem
sempre, pseudodicêntricas, refletindo a localização do ponto de quebra em cada
cromossomo acrocêntrico.A principal importância clínica desse tipo de translocação é que portadores de translocações
robertsonianas envolvendo o cromossomo 21 estão sob risco de terem uma criança com
síndrome de Down por translocação.
- Inserções é outro tipo de translocação não recíproca que ocorre quando um
segmento é removido de um cromossomo e inserido em um cromossomo diferente,
tanto em sua orientação usual com relação ao centrômero, quanto invertida. Uma
vez que elas requerem três quebras cromossômicas, as inserções são relativamente
raras.
Inversões - ocorrem quando um
único cromossomo sofre duas
quebras e é reconstituído com o
segmento invertido entre as quebras.
As inversões são de dois tipos:
paracêntrica, na qual ambas as
quebras ocorrem em um mesmo
braço (do grego para, fora do
centrômero); e pericêntrica, na qual
ocorre uma quebra em cada um dos
braços (do grego peri, ao redor do
centrômero).
Quando uma inversão é
paracêntrica, os cromossomos
recombinados desbalanceados são
acêntricos ou dicêntricos e
tipicamente não levam à
descendência viável; portanto, o
risco do portador de uma inversão
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paracêntrica ter um filho com cariótipo anormal é realmente muito baixo. Uma inversão
pericêntrica, por outro lado, pode levar à produção de gametas desbalanceados, tanto com
duplicação quanto com ausência de segmentos cromossômicos.
Mosaicismo para Anomalias Cromossômicas
Quando uma pessoa possui uma anomalia cromossômica, seja numérica ou estrutural, a
anomalia está normalmente presente em todas as suas células. Algumas vezes, no entanto,
dois ou mais complementos cromossômicos diferentes estão presentes no mesmo indivíduo;
essa situação é denominada mosaicismo. O mosaicismo é usualmente detectado pela
cariotipagem convencional, mas também pode ser suspeitado com base na análise de FISH
em interfases ou nos microarranjos cromossômicos. Uma causa comum de mosaicismo é a
não disjunção nas divisões mitóticas pós‐zigóticas iniciais. Por exemplo, um zigoto com um
cromossomo 21 adicional pode perder esse cromossomo extra em uma divisão mitótica e
continuar se desenvolvendo como mosaico 46/47,+21. Acredita‐se frequentemente que
indivíduos que são mosaicos para uma determinada trissomia, como o mosaico da síndrome
de Down ou da síndrome de Turner, são menos severamente afetados do que indivíduos
não mosaicos.
Surpreendentemente, a anomalia mais comum em abortos é o cariótipo 45,X (a mesma
anomalia encontrada na síndrome de Turner), o qual responde por cerca de 20% dos
abortos espontâneos cromossomicamente anormais.
Aneuploidia
Há apenas três distúrbios cromossômicos não mosaico bem definidos compatíveis com a
sobrevida pós‐natal em que existe uma dose anormal de um autossomo inteiro: a trissomia
do 21 (síndrome de Down), a trissomia do 18 e a trissomia do 13; a sobrevida além do
primeiro ano é rara, em contraste com a síndrome de Down, em que a expectativa média de
vida é de mais de 50 anos de idade.
Síndrome de Down
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A síndrome de Down é de longe o mais comum e mais conhecido dos distúrbios
cromossômicos e é a causa genética isolada mais comum de deficiência intelectual
moderada. A hipotonia pode ser a primeira anomalia observada no recém‐nascido. Além das
características faciais dismórficas típicas, os pacientes são de pequena estatura e têm
braquicefalia com occipício plano. O pescoço é curto, com a pele frouxa na nuca. As mãos
são curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversal (“prega
simiesca”) e os quintos dígitos encurvados (denominado clinodactilia). Determinadas
malformações, tais como atresia duodenal e a fístula traqueoesofágica, são muito mais
comuns na síndrome de Down do que em outros distúrbios. Apresentam doença cardíaca
congênita. Há um aumento de quinze vezes no risco de leucemia entre os pacientes com
síndrome de Down que sobrevivem ao período neonatal. A demência precoce, associada a
achados neuropatológicos típicos da doença de Alzheimer (atrofia cortical, dilatação
ventricular e emaranhados neurobrilares), acomete quase todos os pacientes com síndrome
de Down.
Trissomia do 21
Em pelo menos 95% de todos os pacientes, o cariótipo da síndrome de Down tem 47
cromossomos, com uma cópia extra do cromossomo 21. Esta trissomia resulta de não
disjunção meiótica do par de cromossomos 21. Como observado anteriormente, o risco de
se ter um filho com trissomia do 21 aumenta com a idade materna, especialmente após 30
anos de idade. O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a
meiose materna (aproximadamente 90% dos casos), predominantemente na meiose I, mas
cerca de 10% dos casos ocorrem na meiose paterna, frequentemente na meiose II.
Translocação Robertsoniana
Aproximadamente 4% dos pacientes com síndrome de Down tem 46 cromossomos, sendo
que um deles é uma translocação Robertsoniana entre o cromossomo 21q e o braço longo
de um dos outros cromossomos acrocêntricos (geralmente o cromossomo 14 ou o 22). O
cromossomo translocado substitui um dos cromossomos acrocêntricos normais e o cariótipo
de um paciente com síndrome de Down com uma translocação Robertsoniana entre os
cromossomos 14 e 21 é, portanto, 46,XX ou XY, rob(14;21) (q10;q10), + 21. Apesar de ter 46
cromossomos, os pacientes com uma translocação Robertsoniana que envolve o
cromossomo 21 são trissômicos para genes em todo o 21q.Um portador de uma
translocação Robertsoniana, que envolve, por exemplo, os cromossomos 14 e 21, tem
apenas 45 cromossomos; um cromossomo 14 e um cromossomo 21 estão ausentes e são
substituídos pelo cromossomo translocado.
Translocação do 21q21q
Um cromossomo translocado 21q21q é observado em uma pequena percentagem dos
pacientes com síndrome de Down e acredita‐se que se origine como um isocromossomo.
A síndrome de Down pode ser detectada no pré‐natal por cariotipagem, por análise
dos microarranjos cromossômicos, ou por sequenciamento de genoma completo a
partir de vilosidades coriônicas ou de células do líquido amniótico. A triagem para
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síndrome de Down também é possível atualmente por triagem pré‐natal não invasiva
(TPNI) de DNA fetal livre de células no plasma materno.
Síndromes de Deleção Autossômicas
Uma síndrome há muito reconhecida é a
síndrome cri du chat, na qual existe uma
deleção terminal ou intersticial de parte do
braço curto do cromossomo 5. Esta
síndrome de deleção recebeu seu nome
comum porque o choro dos lactentes com
este transtorno parecia o miado de um
gato. O aspecto facial, é distintivo e inclui
microcefalia, hipertelorismo, pregas epicânticas, baixa implantação das orelhas, às vezes
com acrocórdons pré‐auriculares e micrognatia. A maioria dos casos de síndrome cri du
chat é esporádica; somente 10% a 15% dos pacientes são descendentes de portadores de
translocação. Os pontos de quebra e a extensão do segmento deletado do cromossomo 5p
são altamente variáveis entre diferentes pacientes, mas a região crítica ausente em todos os
pacientes com o fenótipo foi identificada como sendo a banda 5p15.
Distúrbios associados a imprinting genômico
Para alguns distúrbios, a expressão do fenótipo da doença depende se o alelo mutante ou
cromossomo anormal foi herdado do pai ou da mãe. Esses efeitos da origem do progenitor
são resultado de imprinting genômico.
A marca dos genes imprintados que os distingue de outros loci autossômicos é que apenas
um alelo, seja materno ou paterno, é expresso no tecido relevante. O efeito desses
mecanismos no fenótipo clínico dependerá necessariamente se um evento mutacional
ocorreu no homólogo materno ou paterno. Entre os exemplos mais bem estudados sobre o
papel do imprinting genômico na doença humana estão a síndrome de Prader‐Willi e a
síndrome de Angelman, e nós os discutimos a seguir para ilustrar as características
genéticas e genômicas de condições de imprinting. Outro exemplo, a síndrome de
Beckwith‐Wiedemann.
Síndromes de Prader Willi e de Angelman
A síndrome de Prader‐Willié uma síndrome dismórfica relativamente comum, caracterizada
por hipotonia neonatal seguida de obesidade, hábitos alimentares excessivos e
indiscriminados, mãos e pés pequenos, baixa estatura, hipogonadismo e deficiência
intelectual. A síndrome de Prader‐Willi resulta da ausência de um gene ou genes
imprintados paternalmente expressos. Em aproximadamente 70% dos casos da síndrome,
há uma deleção citogenética do braço longo do cromossomo 15 (15q11.2‐q13). Na síndrome
de Prader‐Willi, a deleção é encontrada apenas no cromossomo 15 herdado do pai do
paciente. Assim, os genomas destes pacientes têm informação genômica em 15q11.2‐q13
que derivam apenas de suas mães, e a síndrome resulta da perda da expressão de um ou
mais dos genes normalmente paternalmente expressos na região.
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Em contrapartida, na maioria dos pacientes com a rara síndrome de Angelman, que é
caracterizada por aspecto facial incomum, baixa estatura, deficiência intelectual severa,
espasticidade e convulsões, existe uma deleção da mesma região cromossômica, mas,
agora no cromossomo 15 herdado da mãe. Portanto, os pacientes com síndrome de
Angelman têm informação genética em 15q11.2‐q13 derivadas exclusivamente de seus pais.
Alguns pacientes com síndrome de Prader‐Willi não têm deleções citogenéticas
detectáveis; em vez disso, eles têm dois cromossomos 15 citogeneticamente normais,
sendo que ambos foram herdados da mãe. Esta situação ilustra a dissomia uniparental.
Uma porcentagem menor de pacientes com síndrome de Angelman também têm
dissomia uniparental, mas no seu caso com dois cromossomos 15 intactos de origem
paterna. Esses pacientes reforçam o fato de que, embora o imprinting genômico seja
responsável por trazer esses casos à atenção clínica, o defeito subjacente em uma
proporção de casos é de segregação cromossômica, e não de imprinting, que é
completamente normal nestes casos.
A fertilização por um espermatozoide portador de imprint feminino anormalmente
persistente produziria uma criança com síndrome de Prader‐Willi; a fertilização de um
óvulo que tem imprint masculino inadequadamente persistente resultaria em
síndrome de Angelman.
Finalmente, há evidências de que as principais características dos fenótipos da síndrome de
Prader‐Willi e de Angelman podem ser explicadas por defeitos em genes particulares dentro
da região de imprint. Descobriu‐se que mutações na cópia materna de um único gene, o
gene da ubiquitina‐proteína ligase E3A (UBE3A), causam síndrome de Angelman. O gene
UBE3A está localizado dentro da região de imprint do 15q11.2‐q13 e normalmente é
expresso apenas a partir do alelo materno no sistema nervoso central. Mutações
monogênicas em UBE3A herdadas da mãe são responsáveis por cerca de 10% dos casos
de síndrome de Angelman. Na síndrome de Prader‐Willi, vários pacientes foram descritos
com deleções de uma região muito menor no cromossomo 15 herdado do pai, envolvendo
especificamente o cluster gênico do pequeno RNA nucleolar não codificante (snoRNA) 116
na etiologia da síndrome.
Cromossomos sexuais e suas anomalias
Os homens com síndrome de Klinefelter têm 47 cromossomos com dois
cromossomos X, bem como um cromossomo Y (cariótipo 47,XXY), enquanto a maioria
das mulheres com síndrome de Turner têm apenas 45 cromossomos com um único
cromossomo X (cariótipo 45,X). Esses achados inequivocamente estabelecem o papel
crucial do cromossomo Y no desenvolvimento masculino normal.
• Estabelecimento do sexo cromossômico (ou seja, XY ou XX) no momento da fertilização.
• Iniciação de vias alternativas para a diferenciação de um ou do outro sexo gonadal, tal
como determinado normalmente pela presença ou ausência do gene determinante de
testículos no cromossomo Y.
• Continuação da diferenciação específica para o sexo de órgãos sexuais internos e
externos.
• Especialmente após a puberdade, desenvolvimento de características sexuais secundárias
distintivas para criar o sexo fenotípico correspondente, como um homem ou uma mulher.
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Embora os cromossomos sexuais desempenhem um papel determinante na especificação
do sexo cromossômico e gonadal, alguns genes localizados em ambos os cromossomas
sexuais e autossomos estão envolvidos na determinação do sexo e subsequente
diferenciação sexual.
Cromossomo Y
O segmento de pareamento inclui a região pseudoautossômica dos cromossomos X e Y,
assim chamada porque cópias ligadas ao X e Y desta região são essencialmente idênticas
uma à outra e passam por recombinação homóloga na meiose I, assim como pares de
autossomos. (Um segundo segmento menor pseudoautossômico está localizado nas
extremidades distais de Xq e Yq.) Em comparação com os autossomos e com o
cromossomo X, o cromossomo Y é relativamente pobre em genes e contém menos de 100
genes (alguns dos quais pertencem a famílias de múltiplos genes), especificando apenas
cerca de duas dezenas de proteínas distintas. Notavelmente, as funções de uma elevada
proporção destes genes são restritas ao desenvolvimento gonadal e genital.
Cromossomo X
A aneuploidia para o cromossomo X está entre as anomalias citogenéticas mais comuns. A
relativa tolerância do desenvolvimento humano para anomalias do cromossomo X pode ser
explicada em termos da inativação do cromossomo X, o processo pelo qual a maioria dos
genes em um dos dois cromossomos X em mulheres é epigeneticamente silenciada.
As mulheres são mosaico no que diz respeito à expressão gênica ligada ao X.
Padrões de Inativação do X
A inativação do X é normalmente aleatória em células somáticas do sexo feminino e leva a
mosaicismo para duas populações de células que expressam alelos de um ou outro X. Onde
examinadas, a maioria das mulheres tem proporções aproximadamente iguais de células
que expressam alelos do X materno ou paterno (isto é, cerca de 50:50), e cerca de 90% das
mulheres fenotipicamente normais entram em uma distribuição que se estende de
aproximadamente 25:25 para aproximadamente 75:25.
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Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
Pacientes com Klinefelter são quase sempre estéreis por causa da falha de desenvolvimento
de células germinativas e os pacientes são muitas vezes identificados clinicamente pela
primeira vez por causa de infertilidade; como tal, a síndrome de Klinefelter é classificada
entre os distúrbios do desenvolvimento sexual, como nós veremos na próxima seção. A
síndrome de Klinefelter é relativamente comum entre homens inférteis (aproximadamente
4%) ou homens com oligospermia ou azoospermia (aproximadamente 10%). Na idade
adulta, uma deficiência persistente de androgênio pode resultar na redução do tônus
muscular, em perda da libido e redução da densidade mineral óssea.
A incidência de síndrome de Klinefelter é estimada em até 1 em 600 nascimentos do sexo
masculino. Aproximadamente metade dos casos resulta de não disjunção na meiose I
paterna, devido a uma falha de recombinação normal Xp/Yp na região pseudo autossômica.