6A FASE MÓD 2 PERDA DE SANGUE SP03 - TVP e TEP

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Situação problema 3- Uma viagem muito longa 
A Sra. Helenice há mais de um ano sente-se muito triste, depois que sua filha e seus dois netos foram morar na Austrália. Financeiramente amparada pelo genro, foi visitar a família, de onde voltou mais animada. Entretanto, preparou-se para o longo voo de avião de volta, trazendo um livro e muitas fotos impressas. Ao desembarcar no Aeroporto Internacional de Guarulhos, em São Paulo, queixou-se que sua perna esquerda estava levemente inchada e dolorosa. Ainda passando pela alfândega, começou a queixar-se de “falta de ar e dor no lado direito do peito”, que se agravaram progressivamente, motivando atendimento de urgência e transporte para um hospital de grande porte em São Paulo, onde foi atendida já com cianose acentuada e dispneia extrema. Nada foi encontrado de anormal no exame físico de seu aparelho respiratório. Sua PA era de 140/80 mmHg e o pulso arterial de 108 bpm. O ECG, que antes de viajar sabia que estava normal, pelo laudo, mostrava, em V1 o seguinte aspecto:
Uma radiografia realizada no leito não revelou alterações significativas. Foi colhido sangue para a realização de exames complementares, sendo iniciada, após consulta de um algoritmo adequado, infusão venosa de heparina. Evoluiu com uma saturação de O2 em torno de 87%. No dia seguinte, ainda com dor torácica, a saturação de O2 estava em 82%, sendo realizada intubação orotraqueal e ventilação mecânica, com FiO2 de 50%. Mantendo-se o quadro, foi indicado o implante de filtro de coágulos na veia cava inferior (“umbrela”). 
Os dias foram passando e a paciente teve melhora do quadro, sendo retirada a ventilação mecânica e posteriormente o tubo traqueal. Obteve alta após uma semana, em uso de anticoagulantes orais.
Esta tutoria tem dois materiais que tratam a mesma coisa. Um aborda TEP E TVP juntos, o outro separados (ao final)
1 - Caracterizar fisiopatologicamente os quadros de trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP)
Kasper, Dennis. Manual de Medicina de Harrison.
A embolia pulmonar (EP) constitui a terceira emergência cardiovascular mais comum, sendo causada pela obstrução do leito arterial pulmonar, desencadeada por um evento tromboembólico, geralmente originário de uma trombose venosa profunda (TVP). O termo tromboembolismo venoso (TEV) engloba essas duas condições, a EP e a TVP, que compartilham os mesmos fatores de risco e muitas vezes coexistem.
Fatores de risco para TEV, destacam-se a idade avançada, imobilização prolongada, histórico oncológico, cirurgias de grande porte (gerais e ortopédicas), traumatismos múltiplos, fraturas de quadril e ossos longos, história prévia de TEV e insuficiência cardíaca.
FISIOPATOLOGIA – TVP e TEP
Inflamação e ativação de plaquetas: A tríade de Virchow de estase venosa, hipercoagulabilidade e lesão do endotélio leva a recrutamento de plaquetas ativadas, as quais liberam micropartículas. Essas micropartículas contêm mediadores pró-inflamatórios que se ligam a neutrófilos estimulando-os a liberar seu material nuclear e a formar redes extracelulares, denominadas armadilhas extracelulares de neutrófilos. Essas redes pró-trombóticas contêm histonas que estimulam a agregação plaquetária e promovem a síntese de trombina dependente de plaquetas. Trombos venosos se formam e florescem em ambiente de estase, baixa tensão de oxigênio e aumento da expressão (upregulation) de genes pró-inflamatórios.
Estados pró-trombóticos: As duas mutações genéticas autossômicas dominantes mais comuns são a do fator V de Leiden, que causa resistência ao anticoagulante endógeno, a proteína C ativada (que inativa os fatores V e VIII da coagulação), e a mutação do gene da protrombina, que aumenta a concentração plasmática da protrombina. A antitrombina, a proteína C e a proteína S são inibidores da coagulação que ocorrem naturalmente. As deficiências desses inibidores, ainda que raras, estão associadas à TEV. A síndrome antifosfolipídeo representa a causa adquirida mais comum de trombofilia e está associada à trombose venosa ou arterial. Outros fatores predisponentes comuns são câncer, obesidade, tabagismo, HAS, DPOC, doença renal crônica, transfusão sanguínea, viagens de longa distância, poluição do ar, contraceptivos orais, gestação, terapia de substituição hormonal pós-menopausa, cirurgia e traumatismo.
Embolização: Quando trombos venosos profundos se desprendem do seu local de formação, eles embolizam para veia cava, átrio direito e ventrículo direito, e se alojam na circulação pulmonar, causando, assim, a EP aguda. Paradoxalmente, esses trombos às vezes embolizam para a circulação arterial através de forame oval patente ou de comunicação interatrial. Muitos pacientes com EP não apresentam evidências de TVP porque o trombo já embolizou para os pulmões.
Fisiologia: As anormalidades mais comuns na troca de gases são hipoxemia arterial e aumento no gradiente alveolar-arterial de tensão de O2, o que representa ineficiência na transferência de O2 nos pulmões. O espaço morto anatômico aumenta, uma vez que o gás respirado não entra nas unidades de troca gasosa do pulmão. O espaço morto fisiológico aumenta porque a ventilação para a as unidades de troca gasosa excede o fluxo sanguíneo venoso que passa pelos capilares pulmonares.
Outras alterações fisiopatológicas são:	
1. Aumento da resistência vascular pulmonar: causada por obstrução vascular ou secreção pelas plaquetas de agentes neuro-humorais vasoconstritores, como a serotonina. A liberação de mediadores vasoativos pode produzir desequilíbrio na relação ventilação-perfusão em locais distantes do êmbolo, explicando, assim, a possível discordância entre uma EP de pequena monta associado a um grande gradiente alveolar-arterial de O2.
2. Comprometimento da troca gasosa: em razão de aumento no espaço morto alveolar causado por obstrução vascular, hipoxemia em razão de hipoventilação alveolar em relação à perfusão no pulmão não obstruído, o shunt da direta para a esquerda ou redução da transferência de monóxido de carbono, em razão da perda de superfície de troca gasosa.
3. Hiperventilação alveolar devido à estimulação reflexa dos receptores alveolares.
4. Aumento da resistência das vias respiratórias em razão da constrição de vias respiratórias distais aos brônquios.
5. Redução da complacência pulmonar em razão de edema pulmonar, hemorragia pulmonar ou perda de surfactante.
Hipertensão pulmonar, disfunção ventricular direita (VD), e microinfarto de VD: A obstrução da artéria pulmonar causa aumento na pressão arterial pulmonar e na resistência vascular pulmonar. Quando a tensão na parede VD aumenta, ocorre dilatação e disfunção VD, com liberação do biomarcador cardíaco peptídeo natriurético cerebral. O septo interventricular sofre protrusão para o interior do ventrículo esquerdo (VE) intrinsecamente normal e o comprime. A disfunção diastólica VE reduz a distensibilidade dessa câmara e prejudica seu enchimento. O aumento na tensão da parede VD também comprime a artéria coronária direita, reduz o suprimento de oxigênio ao miocárdio e desencadeia isquemia coronária direita e microinfarto VD, com liberação de biomarcadores como a troponina. A redução do enchimento do VE pode causar uma queda no débito cardíaco VE e na pressão arterial sistêmica, com consequente colapso circulatório e morte.
Classificação da EP e da TVP
A EP maciça representa 5-10% dos casos e caracteriza-se por trombose extensa afetando no mínimo metade da vasculatura pulmonar. Dispneia, síncope, hipotensão e cianose são sinais característicos de EP maciça. Os pacientes com EP maciça podem se apresentar em choque cardiogênico e morrer com falência de múltiplos órgãos. A EP submaciça responde por 20-25% dos casos e caracteriza-se por disfunção VD, embora a pressão arterial sistêmica permaneça normal. A combinação de insuficiência cardíaca e liberação de biomarcadores cardíacos sinaliza aumento da probabilidade de deterioração clínica. A EP de baixo risco representa cerca de 70-75% dos casos. Esses pacientes têm prognóstico excelente.1A TVP de membros inferiores geralmente se inicia na panturrilha e se propaga no sentido proximal às veias poplítea, femoral e ilíacas. A TVP de membro inferior é cerca de 10 vezes mais comum do que a de membro superior, que com frequência é desencadeada pela instalação de marca-passo, desfibrilador cardíaco interno ou cateter venoso central. A probabilidade de haver TVP de membro superior aumenta à medida que aumenta o número de lumens e o diâmetro dos cateteres A trombose venosa superficial em geral se apresenta com eritema, dor à palpação e um “cordão palpável”. Os pacientes correm risco de extensão da trombose para o sistema venoso profundo.
Diagnóstico - Avaliação clínica: 
A EP é conhecida como “a grande dissimuladora”. O diagnóstico é difícil porque os sinais e sintomas não são específicos. O sintoma mais comum é falta de ar sem explicação. Quando uma EP oculta ocorre com insuficiência cardíaca franca ou com pneumonia, em geral não há melhora clínica a despeito do tratamento clínico padrão da doença concomitante. Esse quadro é um indicador clínico da possível coexistência de EP.
Na TVP, o sintoma mais comum é uma cãibra ou dor muscular repentina na parte inferior da panturrilha, a qual persiste e se intensifica ao longo de vários dias. Os critérios de pontuação ajudam a estimar a probabilidade clínica de TVP e de EP (Quadro 300.1). Os pacientes com probabilidade baixa a moderada de TVP ou de EP devem ser submetidos à investigação diagnóstica inicial apenas com dosagem de dímeros-D, sem exames de imagem obrigatórios (Fig. 303.3). Contudo, nos pacientes com alta probabilidade clínica de TEV, deve-se pular a etapa de dosagem de dímeros-D e ir diretamente à etapa de imageamento como próximo passo no algoritmo para o diagnóstico.
 OU
Apesar de os sinais e sintomas clínicos de EP terem individualmente baixa sensibilidade e especificidade, a combinação de alguns achados permite classificar os pacientes com suspeita clínica de EP em diferentes cate- gorias de probabilidade clínica pré-teste. Os critérios de Wells são os mais utilizados na rotina clínica e permitem a categorização dos pacientes em probabilidade baixa, intermediária ou alta para EP, ou em apenas dois níveis: EP improvável ou provável. Mais recentemente, foi proposta e também validada a forma simplificada desses critérios (Tabela 1).
Espera-se que a EP seja confirmada em cerca de 10% dos pacientes com probabilidade baixa, 30% dos pacientes com probabilidade intermediária e 65% dos pacientes com probabilidade alta pré-teste.Probabilidade clínica:
– baixa: 0-1; 
- intermediária: 2-6; 
- alta ≥ 7
Improvável de 0 a 4. Provável =/>5.
Na versão simplificada:
Improvável de 0 a 1.
Provável : = ou>2.
Dicas clínicas Nem toda dor na perna é causada por TVP e nem toda dispneia é causada por EP. Um desconforto súbito e intenso na panturrilha sugere ruptura de cisto de Baker. Febre e calafrio geralmente indicam celulite, e não TVP. Os sinais físicos, se presentes, podem se limitar a um leve desconforto à palpação da panturrilha. Contudo, os pacientes com TVP maciça frequentemente se apresentam com edema, dor e eritema acentuados na coxa. Se o membro inferior estiver difusamente edemaciado, é improvável que haja TVP. É mais provável que se trate de exacerbação aguda de insuficiência venosa em razão de síndrome pós-trombótica. A trombose venosa dos membros superiores pode manifestar-se na forma de assimetria na fossa supraclavicular ou na circunferência dos braços.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
TVP: Ruptura de cisto de Baker, Celulite, Síndrome pós-flebite/insuficiência venosa.
EP: Pneumonia, asma, DPOC, ICC, Pericardite, Pleurisia: “síndrome viral”, costocondrite, desconforto musculoesquelético, Fratura de costela, pneumotórax, SCA e Ansiedade.
Infarto pulmonar geralmente indica EP de pequena monta. Esse quadro é extremamente doloroso porque o trombo se aloja perifericamente, próximo da inervação dos nervos pleurais. Entre as possíveis etiologias para EP não trombótica estão embolia gordurosa após fratura pélvica ou de ossos longos, embolia tumoral, da medula óssea ou gasosa. É possível ocorrer embolia por cimento ortopédico e embolia por fragmentos ósseos após artroplastia total do quadril ou do joelho. Os usuários de drogas intravenosas podem injetar uma grande variedade de substâncias capazes de embolizar, como pelos, talco e algodão. Ocorre embolia de líquido amniótico quando as membranas fetais permitem extravasamento ou sofrem ruptura na margem placentária.
Modalidades diagnósticas não radiológicas 
Exames de sangue: O ensaio quantitativo de dímeros-D no plasma por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA) revela aumento na presença de TVP ou de EP em razão da degradação da fibrina pela plasmina. A elevação de dímeros-D indica trombólise endógena, a qual costuma ser clinicamente ineficaz. A sensibilidade de dímeros-D é de mais de 80% para a TVP (incluindo a TVP isolada da panturrilha) e de mais de 95% para a EP. Os dímeros-D são menos sensíveis para a TVP do que para a EP, visto que o tamanho do trombo é menor na TVP. O dímeros-D normais são um teste útil para “exclusão”. Entretanto, a dosagem de dímeros-D não é um exame específico. Os níveis aumentam em pacientes com infarto do miocárdio, pneumonia, sepse e câncer, bem como no estado pós-operatório e em mulheres no segundo ou terceiro trimestre de gravidez. Portanto, os dímeros-D raramente têm participação útil em pacientes hospitalizados, visto que seus níveis com frequência estão elevados em decorrência de doença sistêmica.
Elevação dos biomarcadores cardíacos Os níveis séricos de troponina e os níveis plasmáticos de proteína de ligação de ácidos graxos do tipo cardíaco aumentam em razão de microinfarto do VD. O estiramento do miocárdio causa liberação do peptídeo natriurético cerebral ou da fração N-terminal do precursor do peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP).
Eletrocardiograma A anormalidade mais citada, além da taquicardia sinusal, é o sinal S1Q3T3: onda S na derivação I, onda Q na derivação III e onda T invertida também na derivação III. Esse achado é relativamente específico, porém insensível. A sobrecarga e a isquemia VD causam a anormalidade mais comum, a inversão da onda T nas derivações V1 a V4.
Modalidades de imagem não invasivas 
Ultrassonografia venosa: A ultrassonografia do sistema venoso profundo depende da perda de compressibilidade das veias como principal critério para TVP. Quando uma veia normal é visualizada em imagem com corte transversal, ela imediatamente colapsa quando se aplica uma leve pressão manual no transdutor do ultrassom. Isso cria a ilusão de um “piscar”. Na presença de TVP aguda, a veia perde a sua compressibilidade em razão da distensão passiva pelo trombo. O diagnóstico de TVP aguda é ainda mais seguro quando o trombo é visualizado diretamente. O trombo tem aspecto homogêneo e baixa ecogenicidade. Com frequência, a própria veia parece estar ligeiramente dilatada e é possível que não haja canais colaterais.
A dinâmica do fluxo venoso pode ser examinada com Doppler. Em geral, a compressão manual da panturrilha provoca aumento do padrão de fluxo Doppler. A perda da variação respiratória normal é causada por TVP obstrutiva ou por qualquer processo obstrutivo no interior da pelve. Nos pacientes com ultrassonografia venosa tecnicamente inadequada ou não diagnóstica, devem-se considerar modalidades alternativas de imagem para TVP, como tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM).
RADIOGRAFIA DO TÓRAX Com frequência, a radiografia do tórax é normal ou quase normal nos pacientes com EP. Entre as anormalidades bem estabelecidas estão oligoemia focal (sinal de Westermark), densidade periférica em forma de cunha acima do diafragma (corcova de Hampton) e aumento do ramo descendente da artéria pulmonar direita (sinal de Palla).
TC DO TÓRAX A TC do tórax com contraste intravenoso é o principal exame de imagem para o diagnóstico de EP (Fig. 300.5).4 A TC helicoidal com múltiplos detectores fornece imagens de todo otórax com resolução de ≤ 1 mm necessitando apenas de uma pausa respiratória curta. Ramos de sexta ordem podem ser visualizados com resolução superior àquela obtida na angiografia pulmonar contrastada invasiva convencional. O exame de TC também proporciona excelentes imagens no plano de quatro câmaras do coração. O aumento do VD na TC de tórax indica maior probabilidade de morte em até 30 dias do evento, em comparação com pacientes com EP que apresentem VD de tamanho normal na TC de tórax. Quando se extendem os cortes tomográficos para as regiões abaixo do tórax chegando ao joelho, a TVP na pelve e na parte proximal do membro inferior também pode ser diagnosticada por TC. Nos pacientes sem EP, as imagens do parênquima pulmonar podem estabelecer diagnósticos alternativos não evidentes na radiografia de tórax que expliquem os sinais e sintomas de apresentação, como pneumonia, enfisema, fibrose pulmonar, massa pulmonar e patologia aórtica. Algumas vezes, diagnostica-se incidentalmente câncer de pulmão assintomático em estágio inicial.
CINTILOGRAFIA PULMONAR A cintilografia pulmonar tornou-se um exame complementar de segunda linha para EP, usada principalmente em pacientes que não toleram o contraste intravenoso. Pequenos agregados particulados de albumina marcada com um radionuclídeo emissor de raios gama são injetados por via intravenosa e ficam retidos no leito capilar pulmonar. A falha de perfusão na cintilografia indica ausência ou redução do fluxo sanguíneo, possivelmente em razão de EP. As cintilografias de ventilação, obtidas com um gás inalado marcado radioativamente, como o xenônio ou o criptônio, aumentam a especificidade da cintilografia de perfusão. As cintilografias de ventilação anormais indicam um pulmão anormal não ventilado, o que enseja possíveis explicações para as falhas de perfusão além da EP aguda, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Diz-se que cintilografia tem alta probabilidade de EP quando há duas ou mais falhas de perfusão segmentares com ventilação normal.
O diagnóstico de EP é muito improvável em pacientes com cintilografias normais e quase normais, e os exames considerados como de alta probabilidade permitem 90% de certeza de diagnóstico. Infelizmente, na maioria dos pacientes as cintilografias não são diagnósticas, e menos da metade dos casos com EP confirmada por angiografia apresenta cintilografia com alta probabilidade. Nos pacientes com suspeita clínica alta, mas cintilografia indicando “baixa” probabilidade de EP, pode-se confirmar o diagnóstico de EP por angiografia pulmonar em até 40% (i.e., 40% de falsos-negativos da cintilografia neste contexto).
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (CONTRASTADA) Quando a ultrassonografia é ambígua, a venografia por RM com contraste de gadolínio é uma excelente modalidade de imagem para o diagnóstico de TVP. Com a angiorressonância magnética pulmonar é possível detectar uma grande EP proximal, mas esse não é um exame confiável para EP menores (segmentares e subsegmentares).
ECOCARDIOGRAFIA A ecocardiografia não é um exame de imagem confiável para o diagnóstico de EP aguda, visto que é normal na maioria dos pacientes com EP. Entretanto, a ecocardiografia é um recurso diagnóstico muito útil para detectar condições que poderiam simular EP, como infarto agudo do miocárdio, tamponamento pericárdico e dissecção da aorta.
Modalidades diagnósticas invasivas • ANGIOGRAFIA PULMONAR A TC do tórax contrastada (ver anteriormente) praticamente substituiu a angiografia pulmonar invasiva como exame complementar. O exame diagnóstico invasivo com uso de cateter é reservado para pacientes com TC de tórax tecnicamente insatisfatórias e àqueles para os quais se planeja um procedimento de intervenção, como trombólise direcionada com cateter. O diagnóstico definitivo de EP depende da visualização de uma falha de enchimento intraluminal em mais de uma incidência. Os sinais secundários de EP incluem oclusão abrupta (“amputação”) dos vasos, oligoemia segmentar ou ausência de vascularização, fase arterial prolongada com enchimento lento e vasos periféricos sinuosos e afunilados.
FLEBOGRAFIA CONTRASTADA A ultrassonografia venosa praticamente substituiu a flebografia contrastada como exame complementar para suspeita de TVP.
Uma abordagem diagnóstica integrada agiliza a investigação para suspeita de TVP e EP
TRATAMENTO - TROMBOSE VENOSA PROFUNDA
Terapia primária: consiste em dissolução do coágulo com terapia farmacomecânica, a qual geralmente inclui trombólise com dose baixa dirigida por cateter. Essa abordagem é reservada aos pacientes com TVP extensa em veias femorais, ileofemorais ou de membros superiores. A hipótese da veia aberta postula que pacientes que recebem tratamento primário evoluem com menos danos às válvulas venosas em longo prazo e, consequentemente, taxas menores de síndrome pós-trombótica. O ensaio clínico randomizado patrocinado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute e denominado ATTRACT (NCT00790335) está testando essa hipótese.
Prevenção secundária: A prevenção secundária de TEV é feita com anticoagulação ou com instalação de filtro na veia cava inferior. Para reduzir a gravidade da síndrome pós-trombótica em membros inferiores, pode-se prescrever meia elástica abaixo do joelho, com 30 a 40 mmHg de compressão, por dois anos após o episódio de TVP. Elas devem ser substituídas a cada três meses porque perdem elasticidade.
TRATAMENTO - EMBOLIA PULMONAR
ANTICOAGULAÇÃO: A anticoagulação constitui a base do tratamento bem-sucedido de TVP e EP. Há três opções: (1) a estratégia convencional de terapia parenteral como “ponte” para a varfarina, (2) terapia parenteral como “ponte” para um novo anticoagulante oral, como a dabigatrana (inibidor direto da trombina) ou a edoxabana (um agente anti-Xa), ou (3) anticoagulação oral com rivaroxabana ou apixabana (ambos agentes anti-Xa) com uma dose de ataque seguida por doses de manutenção como monoterapia sem anticoagulação parenteral.
Os três anticoagulantes de uso parenteral, baseados nos mecanismos das heparinas, são (1) heparina não fracionada (HNF), (2) heparina de baixo peso molecular (HBPM) e (3) fondaparinux. Para os pacientes com trombocitopenia induzida por heparina, suspeita ou comprovada, há dois inibidores diretos da trombina de uso parenteral: argatrobana e bivalirudina.
ANTICOAGULAÇÃO PARA TEV
Anticoagulação imediata: 
- Heparina não fracionada, injeção intravenosa em bolo e infusão contínua para obter TTPa 2-3 vezes acima do limite superior da normalidade do laboratório, ou 
- Enoxaparina, 1 mg/kg duas vezes ao dia quando a função renal for normal, ou 
- Dalteparina, 200 U/kg uma vez ao dia ou 100 U/kg duas vezes ao dia com função renal normal, ou 
- Tinzaparina, 175 U/kg uma vez ao dia com função renal normal, ou 
- Fondaparinux com base no peso corporal, uma vez ao dia; ajustar se houver comprometimento da função renal.
- Inibidores diretos da trombina: argatrobana ou bivalirudina
- Rivaroxabana 15 mg duas vezes ao dia por três semanas, seguidos por 20 mg uma vez ao dia durante a refeição daí em diante
- Apixabana 10 mg 2 vezes ao dia por 7 dias, seguidos por 5 mg duas vezes ao dia.
Anticoagulação com varfarina: Requer 5-10 dias de administração para ser efetiva como monoterapia (HPN, HBPM e fondaparinux geralmente são os “agentes ponte” imediatamente efetivos usados ao iniciar a varfarina). 
- A dose inicial habitual é de 5 mg. 
- Titular para INR, com alvo de 2,0 a 3,0
- Manter a anticoagulação parenteral por um período mínimo de cinco dias e até que dois valores sequenciais de INR, com intervalo de pelo menos um dia, alcancem a faixa-alvo.
Novos anticoagulantes orais para anticoagulação com duração estendida após anticoagulação parenteral inicial:
- Edoxabana (não disponível no Brasil)
- Dabigatrana (150 mg duas vezes ao dia após o período inicial de anticoagulante parental (uso sequencial, não havendo necessidade de sobreposição).
Heparina não fracionada (HNF) tem efeito anticoagulante ligando-se à antitrombina e acelerando sua atividade, evitando, assim, a formação de novostrombos. A dose de HNF tem como meta obter tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) de 60 a 80 s. No nomograma mais usado, o bolo inicial é de 80 U/kg, seguido por infusão inicial na taxa de 18 U/kg/h
A principal vantagem da HNF é sua meia-vida curta, o que é especialmente útil nos pacientes em que se deseja controle hora a hora do grau de anticoagulação.
Heparinas de baixo peso molecular: Esses fragmentos de HNF apresentam menor capacidade de ligação às proteínas plasmáticas e às células endoteliais e, em consequência, maior biodisponibilidade, resposta mais previsível à dose e meia-vida mais longa do que a HNF. Não há necessidade de monitoração nem de ajuste da dose, a não ser que o paciente seja acentuadamente obeso ou tenha doença renal crônica.
Fondaparinux: um pentassacarídeo com ação anti-Xa, é administrado na forma de injeção subcutânea uma vez ao dia, com dose calculada em função do peso, por meio de seringa pré-preenchida. Não há necessidade de monitoração laboratorial. O fondaparinux é sintetizado em laboratório e, diferentemente da HBPM e da HNF, não é derivado de produtos animais. Ele não causa trombocitopenia induzida por heparina. A dose deve ser reduzida em pacientes com disfunção renal.
Varfarina: Esse antagonista da vitamina K impede a ativação da carboxilação dos fatores da coagulação II, VII, IX e X. São necessários pelo menos cinco dias para que a varfarina exerça seu efeito completo, mesmo se o tempo de protrombina, usado para monitoração, apresentar elevação mais rápida. Se a varfarina for iniciada como monoterapia durante um episódio de trombose aguda, a exacerbação paradoxal da hipercoagulabilidade aumenta a probabilidade de trombose. A sobreposição no tempo da administração de varfarina e de HNF, HBPM e fondaparina parenterais ou de um inibidor direto da trombina, no mínimo por cinco dias, anula o efeito pró-coagulante inicial da varfarina.
Posologia da varfarina: Em um adulto de tamanho médio, costuma-se iniciar o uso de varfarina na dose de 5 mg. O tempo de protrombina é padronizado calculando-se a razão normalizada internacional (INR), que avalia o efeito anticoagulante da varfarina. A INR-alvo costuma ser 2,5, com variação entre 2,0 e 3,0.
A dose de varfarina em geral é titulada empiricamente para atingir o valor-alvo de INR. É difícil obter a dose apropriada, visto que centenas de interações medicamentosas e alimentares afetam o metabolismo da varfarina. Idade crescente e doença sistêmica reduzem a dose necessária de varfarina. Com a farmacogenômica talvez se chegue a uma posologia inicial mais precisa para o uso da varfarina. Os alelos variantes CYP2C9 comprometem a hidroxilação da S-varfarina, reduzindo, assim, a necessidade de dose. Variantes no gene que codifica o complexo de vitamina K epóxido redutase 1 (VKORC1) podem antecipar que pacientes irão necessitar de doses baixas, moderadas ou altas de varfarina.
A instituição de clínicas especializadas em anticoagulação melhorou a eficácia e a segurança no uso da varfarina. Os pacientes podem automonitorar sua INR com um aparelho de uso domiciliar e são, às vezes, ensinados sobre como regular a dose de varfarina.
Novos anticoagulantes orais: são administrados em dose fixa, produzem anticoagulação efetiva em poucas horas, não exigem monitoramento laboratorial da coagulação e têm poucas das interações medicamentosas ou alimentares que dificultam estabelecer a dose de varfarina. A rivaroxabana, um inibidor do fator Xa, foi aprovado para tratamento de TVP aguda e EP aguda como monoterapia, sem necessidade de outro anticoagulante parenteral como “ponte”. A apixabana foi aprovada para monoterapia oral em julho de 2014. A dabigatrana, um inibidor direto da trombina, e a endoxabana, um inibidor do fator Xa, também foram aprovados para tratamento de TEV após curso inicial com anticoagulante parenteral.
Complicações dos anticoagulantes/como reverter: O efeito mais grave da anticoagulação é a hemorragia. Para a hemorragia potencialmente fatal ou intracraniana causada por heparina ou por HBPM, pode-se administrar sulfato de protamina. A trombocitopenia induzida por heparina é menos frequente com a HBPM do que com a HNF. Não há um antídoto específico a ser usado em caso de sangramento causado por fondaparinux, inibidores diretos da trombina ou inibidores do fator Xa.
O sangramento significativo causado por varfarina é mais bem tratado com concentrado de complexo protrombínico. Em caso de sangramento intenso, mas sem risco de morte, indica-se o uso de plasma fresco congelado ou de vitamina K intravenosa. O fator da coagulação VIIa recombinante humano (rFVIIa) é uma opção sem indicação formal (off-label) para tratamento de sangramento catastrófico causado por varfarina, mas o concentrado de complexo de protrombina é uma opção melhor. A vitamina K por via oral é efetiva para tratamento de sangramentos menores ou de INR muito alta na ausência de sangramento.
Duração da anticoagulação: No caso de TVP isolada em membro superior ou na panturrilha que tenha sido provocada por cirurgia, traumatismo, estrogênio ou cateter venoso central ou marca-passo, é suficiente um período de três meses de anticoagulação. Para um episódio inicial de TVP na região proximal da perna ou de EP, 3 a 6 meses de anticoagulação são considerados suficientes. Para pacientes com câncer e TEV, a primeira escolha é HBPM como monoterapia sem varfarina, mantendo indefinidamente a anticoagulação, a não ser que o paciente seja curado do câncer.
Entre os pacientes com TEV idiopática não provocada, a taxa de recidiva é alta após a interrupção da anticoagulação. A TEV que ocorre durante uma viagem aérea de longa distância é considerada não provocada. A  TEV não provocada talvez seja causada por agravamento de um estado inflamatório subjacente e pode ser conceituada como uma doença crônica, com períodos de latência entre crises de episódios recorrentes. As diretrizes do American College of Chest Physicians (ACCP) recomendam que, para os pacientes com TEV idiopática, a anticoagulação seja considerada por tempo indeterminado, com INR-alvo entre 2 e 3. Uma abordagem alternativa após os primeiros seis meses de anticoagulação é reduzir a intensidade da anticoagulação e baixar a faixa-alvo da INR para entre 1,5 e 2.
Ao contrário do que se acreditava, a presença de mutações genéticas, como a mutação heterozigota do gene do fator V de Leiden e do gene da protrombina, não parece aumentar o risco de TEV recorrente. Entretanto, os pacientes com síndrome antifosfolipídeo provavelmente necessitam de anticoagulação por prazo indeterminado, mesmo quando a TEV inicial tenha sido provocada por traumatismo ou cirurgia.
1. Casos provocados por fator transitório (cirurgia, trauma, gravidez etc): 3 meses
2. Câncer: até a cura do tumor
•Dos NOAC, edoxabana e rivaroxabana são os aprovados até o momento
3. Sem fator provocador:
•Homem: a vida toda
•Mulheres: pode acompanhar com d-dímero ou escore HERDOO2. Se d-dímero normal ou o escore 0-1, em teoria poderia suspender a anticoagulação e só acompanhar.
FILTROS NA VEIA CAVA INFERIOR (VCI): As duas principais indicações para inserção de filtro na VCI são (1) sangramento ativo que impeça a anticoagulação e (2) trombose venosa recorrente apesar de anticoagulação plena em nível terapêutico adequado. A prevenção da EP recorrente em pacientes com insuficiência cardíaca direita que não sejam candidatos à fibrinólise e em pacientes com risco extremamente elevado de morte são indicações controversas para instalação de filtro. O próprio filtro pode falhar, permitindo a passagem de coágulos de tamanho pequeno a médio. Os grandes trombos podem embolizar para as artérias pulmonares por meio de veias colaterais que se desenvolvam. A complicação mais comum é a trombose da veia cava, com edema bilateral pronunciado das pernas.
Paradoxalmente, ao prover um nicho para a formação de coágulos, os filtros aumentam a taxa de TVP, ainda que em geral previnam a EP (em curto prazo). Na atualidade, podem ser colocados filtros removíveis em pacientes com distúrbiohemorrágico temporário antecipado ou naqueles com alto risco temporário de EP, como os submetidos à cirurgia bariátrica com história pregressa de EP perioperatória. Os filtros podem ser removidos até vários meses após sua inserção, a não ser que haja formação de trombo que esteja aprisionado dentro do filtro. O filtro removível torna-se permanente se ficar no lugar ou quando, por razões técnicas, como endotelização rápida, não puder ser removido.
TRATAMENTO DA EP MACIÇA: Nos pacientes com EP maciça e hipotensão, pode-se administrar 500 mL de volume com soro fisiológico. Qualquer líquido adicional deve ser infundido com extrema cautela, visto que a administração excessiva de volume agrava o estresse da parede do VD, provoca isquemia mais profunda do VD e agrava a complacência e o enchimento do VE, causando maior desvio septal interventricular em direção ao VE. A dopamina e a dobutamina constituem agentes inotrópicos de primeira linha para tratamento do choque relacionado à EP. Mantenha um limiar baixo para iniciar esses agentes pressores. Frequentemente uma abordagem com “tentativa e erro” funciona melhor; outros agentes podem ser efetivos, como norepinefrina, vasopressina ou fenilefrina.
FIBRINÓLISE: A terapia fibrinolítica bem-sucedida reverte rapidamente a insuficiência cardíaca direita e pode resultar em menor taxa de mortalidade e de EP recorrente ao (1) dissolver grande parte do trombo arterial pulmonar responsável pela obstrução anatômica, (2) impedir a liberação contínua de serotonina e outros fatores neuro-humorais que agravam a hipertensão pulmonar e (3) lisar grande parte da fonte do trombo nas veias da pelve e veias profundas das pernas, diminuindo, assim, a probabilidade de EP recorrente.
O esquema fibrinolítico preferido é 100 mg de ativador do plasminogênio tecidual (tPA) recombinante, administrados em infusão intravenosa periférica contínua ao longo de 2 horas. Quanto mais cedo se inicia a trombólise, mais efetiva ela é. Entretanto, essa abordagem pode ser usada até 14 dias após a ocorrência da EP.
Entre as contraindicações para a fibrinólise estão doença intracraniana, cirurgia recente e traumatismo. A taxa global de sangramento significativo está em cerca de 10%, incluindo risco de 1 a 3% de hemorragia intracraniana. O rastreamento cuidadoso dos pacientes para contraindicações ao uso de fibrinolíticos é a melhor maneira de minimizar o risco de sangramento.
A única indicação aprovada pela Food and Drug Administration para o uso de fibrinólise é EP maciça. Para os pacientes com EP submaciça que não tenham hipertensão sistêmica, mas disfunção VD moderada a grave, a indicação de fibrinólise permanece controversa. Os resultados do ensaio randomizado multicêntrico europeu com 1.006 pacientes avaliando o uso do trombolítico tenecteplase em EP foram publicados em 2014. O desfecho combinado de morte e colapso hemodinâmico no prazo de sete dias da randomização foram reduzidos em 56% no grupo tratado com tenecteplase. Contudo, ocorreu acidente vascular encefálico (AVE) hemorrágico em 2% dos pacientes usando tenecteplase contra 0,2% naqueles tratados apenas com heparina.
TERAPIA FARMACOMECÂNICA DIRECIONADA POR CATETER: Muitos pacientes têm contraindicações relativas à trombólise em dose plena. A terapia farmacomecânica direcionada por cateter combina a fragmentação ou pulverização mecânica do trombo com dose baixa de trombolítico direcionada por cateter. Entre as técnicas mecânicas usadas estão maceração e embolização distal intencional do coágulo, trombectomia por sucção, hidrólise reolítica e trombólise facilitada por ultrassom de baixa energia. A dose de alteplase pode ser muito reduzida, em geral até a faixa de 20 a 25 mg no lugar da dose sistêmica intravenosa periférica de 100 mg.
EMBOLECTOMIA PULMONAR: O risco de hemorragia grave com a administração sistêmica de fibrinolítico renovou o interesse na embolectomia cirúrgica, uma operação até então quase extinta. O encaminhamento mais rápido, antes da instalação de falência de múltiplos órgãos, e o aprimoramento da técnica cirúrgica resultaram em aumento da taxa de sobrevida.
TROMBOENDARTERECTOMIA PULMONAR: A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica ocorre em 2 a 4% dos pacientes com EP aguda. Por conseguinte, os pacientes com EP que apresentam hipertensão pulmonar inicial (em geral diagnosticada com ecocardiografia com Doppler) devem ser acompanhados por cerca de seis semanas com repetição da ecocardiografia para determinar se houve normalização da pressão arterial pulmonar. Os pacientes com dispneia causada por hipertensão pulmonar tromboembólica crônica devem ser considerados para tromboendarterectomia pulmonar que, se bem-sucedida, pode reduzir acentuadamente e, algumas vezes, até mesmo curar a hipertensão pulmonar. A cirurgia requer esternotomia mediana, bypass cardiopulmonar, hipotermia profunda e períodos de parada circulatória hipotérmica. A taxa de mortalidade em centros especializados é de aproximadamente 5%. Os pacientes inoperáveis devem ser conduzidos com terapia com vasodilatador pulmonar.
2 - Identificar os elementos da cascata de coagulação, descrevendo as vias intrínseca e extrínseca da coagulação sanguínea. 
HAMMER, D., G., McPHEE, J., S. Fisiopatologia da Doença . 
O sistema da coagulação é uma interação regulada, altamente complexa, de células e proteínas plasmáticas. O sistema da coagulação provê ativação imediata quando controle de sangramento (hemóstase) é necessário, e confina sua atividade ao local da perda de sangue. Caso contrário, a coagulação poderia ocorrer por todo o sistema circulatório, o que seria incompatível com a vida.
Os principais componentes da hemóstase são as plaquetas, células endoteliais (revestindo os vasos sanguíneos), outras células portadoras de fator tecidual (FT) e os fatores da coagulação, que são proteínas plasmáticas. O resultado final do sistema da coagulação ativado é a formação de um complexo de moléculas de fibrina e plaquetas entrecruzadas que interrompe a hemorragia depois da lesão. Para manter um equilíbrio bem-regulado entre fatores pró-trombóticos e antitrombóticos, o sofisticado sistema da coagulação fornece vários pontos de controle.
Os fatores da coagulação geralmente não circulam em forma ativa. A maioria deles são enzimas (serinas proteases) e permanecem latentes até que sejam necessários. Isso é conseguido por haver outras enzimas (as outras proteases no sistema da coagulação) disponíveis que clivam os fatores inativos em ativos. Todos os fatores têm algarismos romanos, e as formas inativas são escritas sem anotação (p. ex., fator II, também conhecido como protrombina). As formas ativadas dos fatores são indicadas pela letra “a” (p. ex., fator IIa, também conhecido como trombina).
A maioria dos fatores da coagulação é produzida pelo fígado, mas o fator XIII deriva das plaquetas e o fator VIII é gerado por células endoteliais. Os fatores II, VII, IX e X são particularmente importantes, porque são todos dependentes da enzima hepática γ-carboxilase. A gamacarboxilase é dependente de vitamina K, e o anticoagulante oral varfarina age pela interferência com a atividade da vitamina K. Duas das proteínas anticoagulantes, a proteína S e a proteína C, também são dependentes de vitamina K.
Fisiologia: A hemóstase é dividida em três processos principais: hemóstase primária, hemóstase secundária e fibrinólise.
A hemóstase primária envolve vasoconstrição e adesão plaquetária e ativação em locais de lesão endotelial. Colágeno e trombina ativam plaquetas, levando a um aumento do cálcio intravascular, à secreção de grânulos de plaquetas e à ativação de várias vias de sinalização.
A hemóstase secundária é o processo pelo qual a fibrina é formada. A cascata clássica da coagulação, envolvendo as vias intrínseca, extrínseca e comum, descreve melhor a coagulação in vitro, como testada pelos exames de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempode protrombina (TP). O modelo da coagulação com base em células tem substituído a cascata da coagulação como uma descrição mais acurada do processo da coagulação in vivo (Figura acima). A hemóstase secundária é subdividida em três fases sobrepostas: iniciação, ampliação e propagação.
A iniciação ocorre na superfície das células lesionadas. Ela começa com a liberação de FT pelas células lesionadas. O FT, também chamado de tromboplastina, é um material proteico rico em lipídeos que é exposto ao plasma pela lesão da parede vascular. Ele ativa diretamente o fator VII, formando o complexo FT-VIIa, que ativa tanto o fator IX quanto o fator X. Juntos, os fatores Xa (uma enzima) e Va (um cofator, ativado a partir do fator V pelo fator Xa) na superfície da célula lesionada catalisam a conversão de protrombina (II) em trombina (IIa). A trombina, uma serina protease, cliva a proteína plasmática ubíqua, fibrinogênio, em monômeros de fibrina, pequenas proteínas insolúveis que podem polimerizar uma à outra para formar o complexo fibrina; contudo, a quantidade de trombina formada no local da célula lesionada é insuficiente por si só para produzir fibrina em nível satisfatório para estabilizar o tampão plaquetário.
A ampliação, diferentemente da fase de iniciação, ocorre na superfície das plaquetas. Durante essa fase, a trombina produzida na fase de iniciação ativa plaquetas e os fatores de coagulação V, VIII e XI, encontrados na superfície plaquetária. O fator VIII normalmente forma complexo com o fator de von Willebrand (FvW), a proteína que permite às plaquetas aderirem com células endoteliais. A trombina ativa o fator VIII ao liberá-lo do FvW. Ela também ativa os fatores V e XI, o que possibilita que eles se liguem à superfície da plaqueta. O fator XIa então catalisa a ativação de IX a IXa, fornecendo fator IXa suplementar na superfície plaquetária.
A propagação envolve plaquetas ativadas que recrutam outras plaquetas circulantes para o local de lesão vascular e para a formação de dois complexos importantes: tenase e protrombinase, que são cruciais para a produção de fibrina. Os fatores VIIIa e IXa formam o complexo tenase na superfície de plaquetas na presença de PL e cálcio (VIIIa-IXa-Ca2+-PL). Juntos, eles ativam o fator X na superfície das plaquetas. O fator Xa então forma o complexo protrombinase com o fator Va na superfície da plaqueta, novamente na presença de PL e cálcio (Xa-Va-Ca2+-PL). Este complexo catalisa a clivagem de protrombina (II) em trombina (IIa) e pode converter múltiplas moléculas por complexo. Quando as plaquetas ativadas recrutam mais plaquetas circulantes para o local da lesão, uma massa crítica de plaquetas leva a um incremento na geração de trombina. Isso, por sua vez, leva à formação de fibrina suficiente para estabilizar o tampão plaquetário. Esse polímero de fibrina solidifica-se ainda mais por ligações cruzadas químicas catalisadas por fator XIIIa, o qual é ativado por trombina. O fator XIIIa também incorpora α2-antiplasmina no coágulo para protegê-lo de proteases fibrinolíticas.
Fibrinólise envolve o processo de fragmentação da fibrina em seus produtos de degradação. A plasmina é a principal enzima catalítica nesse processo. Ela é uma protease sérica que cliva a fibrina, resultando na fragmentação do coágulo e na criação de produtos de degradação da fibrina que inibem a trombina. A trombina, funcionando em uma maneira de retroalimentação negativa, realmente ajuda a catalisar a formação de plasmina a partir da proteína precursora inativa, o plasminogênio. O plasminogênio também pode ser clivado pelo ativador tecidual de plasminogênio (t-PA) para formar plasmina; t-PA e proteínas correlatas são usados clinicamente para fragmentar coágulos que se formam nas artérias coronárias em pacientes com um IAM, bem como nas artérias cerebrais em pacientes com um AVC recente. Os inibidores da fibrinólise incluem o inibidor do ativador de plasminogênio e a α2-antiplasmina.
Além da via fibrinolítica, controles sobre o sistema da coagulação (i.e., o sistema anticoagulante) também envolvem várias alças de retroalimentação e inibidores. O fator Xa liga-se a outra proteína plasmática (ligada ao lipídeo) denominada inibidor da via do fator tecidual (TFPI). TFPI não só inibe atividade adicional do próprio fator Xa, mas também impede Xa de se ligar à superfície das plaquetas, e a combinação de fator Xa e TFPI inibe muito o complexo FT-VIIa. Além disso, a atividade de protrombinase a jusante só pode ser mantida se a lesão inicial continuar a gerar fatores IXa e VIIIa (na forma do complexo tenase) suficientes para ativar mais fator X nas superfícies das plaquetas.
Outros anticoagulantes incluem um grupo de inibidores dos fatores de coagulação. Eles são compostos por antitrombina (AT), proteína S e proteína C. AT é um inibidor de protease e bloqueia fisicamente a ação das serinas proteases no sistema da coagulação. Sua atividade é aumentada em até 2 mil vezes pela heparina. A proteína C, ativada por trombina, cliva o fator Va em uma forma inativa, de modo que o complexo protrombinase não pode clivar a protrombina (II) em trombina. A proteína C precisa da proteína S como um cofator. Este complexo também inativa o fator VIIIa.
Exames laboratoriais do processo de coagulação: Ensaios estão disponíveis para determinar tanto o nível absoluto quanto a atividade de cada um dos fatores da coagulação, mas na prática há dois testes in vitro comuns da função de coagulação, ambos relatados como “segundos necessários para formar um coágulo”: o TP e o TTPa. Os testes são projetados de forma que os resultados serão prolongados fora da faixa normal em diferentes estados patológicos, mas alterações significativas na via da coagulação levam inevitavelmente a alterações em ambos os testes, devido às interações múltiplas dos fatores envolvidos.
O TP avalia as vias “extrínsecas” dependentes de FT e comuns da cascata clássica da coagulação e é usado clinicamente para monitorar os efeitos da varfarina. Como todos os níveis de fatores dependentes da vitamina K são reduzidos por varfarina, no fim o TTPa também se tornará anormal com doses suficientemente altas; mas o fator VII tem a meia-vida mais curta entre aqueles fatores, de modo que seus níveis caem primeiro. Devido ao seu papel essencial na coagulação, a trombina é o principal fator cuja atividade deve ser reduzida para se conseguir e manter a anticoagulação terapêutica.
O TTPa avalia as vias “intrínsecas” não dependentes de FT e as comuns, e é prolongado mais facilmente quando há níveis reduzidos de atividade do fator VIII ou fator IX, independentemente de se esses fatores estão presentes em concentrações baixas ou normais, mas estão sendo inibidos ativamente por outras moléculas. O TTPa também é muito sensível à presença de heparina ligada à AT, e é empregado para monitorar os efeitos anticoagulantes da heparina não fracionada. Heparinas de baixo peso molecular (um subgrupo purificado específico de heparina não fracionada) em combinação com AT inibem preferencialmente o fator Xa. Nas doses de heparinas de baixo peso molecular, geralmente administradas para prevenção ou tratamento de trombose, o TTPa não será prolongado (pelo menos não dentro da “faixa terapêutica” habitual para heparina não fracionada), apesar de boas evidências de eficácia anticoagulante se a atividade do fator Xa for mensurada diretamente.
RODRIGUES, Evandra Straza; CASTILHO-FERNANDES, Andrielle; FONTES, Aparecida Maria. Novos conceitos sobre a fisiologia da hemostasia. Revista da Universidade Vale do Rio Verde, v. 10, n. 1, p. 218-233, 2012.
A cascata da coagulação é classicamente dividida em via intrínseca e extrínseca, ambas convertendo para a formação do fator X.
Via extrínseca: Ligação do fator tecidual, exposto após lesão vascular, aofator de coagulação VIIa e cálcio promovendo a conversão do fator X para o fator Xa para iniciar a via comum. Esta via é rapidamente inativada pelo inibidor do fator tecidual (TFPI).
Via Intrínseca: Os fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e Va pelas pequenas quantidades de trombina geradas durante a iniciação. Nesta fase de amplificação, forma-se o fator Xa por meio da interação entre IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na presença de Ca²+.
Via comum: O fator Xa juntamente com o cofator Va, plaquetas e cálcio, forma o complexo protombinase que converte protombina em trombina. A trombina converte fibrinogênio em fibrina e ativa o fator XIII que reage com os polímeros de fibrina para estabilizar o plug plaquetário inicial.
A atividade dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K. A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada pela coagulação sanguínea, é acrescentada à massa de plaquetas pela retração/compactação do coágulo induzida pelas plaquetas.
RESUMO: O fator tecidual se liga ao fator VIIa para ativar o fator IX. Este complexo ativa o fator X. O fator Xa se liga ao fator II para formar a trombina. A geração de trombina nesta etapa é limitada, caso o inibidor da via do fator tecidual esteja disponível. A geração de trombina ativa os fatores V e VIII. A ativação desses dois fatores acelera a ativação do fator II pelo fator Xa e do fator Xa por meio do IXa. Isto é mantido pela ação do complexo de protrombinase. O complexo de protrombinase se acumula na superfície plaquetária. Ocorre grande formação de trombina e as plaquetas são ativadas. A fibrina gerada a partir do fibrinogênio é suficiente para formar um grande coágulo. O passo final é estabilizar o coagulo formado. A trombina ativa o fator XIII que liga polímeros de fibrina para fornecer força e estabilidade ao plug hemostático secundário. A trombina também ativa o inibidor da fibrinólise que impede a fibrinólise do coágulo recém formado.
Modelo Clássico da Cascata da Coagulação Sanguínea: A via intrínseca é desencadeada pelo contato com plaquetas ativadas ou componentes do tecido endotelial. Essa interação entre os fatores XII, calicreína e o cininogênio de alto peso molecular resulta na ativação do fator XII que converte o fator XI de sua forma zimogênica para sua forma enzimática (FXIa). A seguir, o fator XIa ativa o fator IX e o FIXa juntamente com Ca2+, FP3 e o FVIIIa formam um complexo que ativa o fator X. Na via extrínseca, o fator tecidual inicia a cadeia de eventos ao formar um complexo com o FVIIa. Este complexo ativa o fator X que se encontra na intersecção das duas vias levando a formação do complexo FXa/FVa. Com isso ocorre a ativação de protrombina que age convertendo o fibrinogênio em fibrina.
3 - Explicar o papel da estase e de outros fatores envolvidos na ativação da cascata de coagulação. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; FAUSTO, Nelson; ASTER, Jon C. Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças. Editora Elsevier – Rio de Janeiro, 2010.
As três alterações que levam à formação de um trombo (tríade de Virchow) são lesão endotelial, estase ou turbulência do fluxo sanguíneo e hipercoagulabilidade sanguínea.
A lesão endotelial é particularmente importante para a formação de trombos no coração e na circulação arterial, onde normalmente as taxas do fluxo podem, de outro modo, impedir a coagulação por prevenir a adesão plaquetária e diluir os fatores de coagulação ativados – O endotélio, porém, não precisa estar desnudo ou fisicamente rompido para contribuir para o desenvolvimento de trombose: alteração no equilíbrio dinâmico das atividades pró-trombóticas e antitrombóticas, que podem ser ocasionadas por uma ampla variedade de injúrias, incluindo HAS, fluxo sanguíneo turbulento, endotoxinas, homocistinemia, hipercolesterolemia e toxinas absorvidas da fumaça do cigarro.
A turbulência contribui para a trombose arterial e cardíaca por causar lesão ou disfunção endotelial, assim como pela formação de bolsões contracorrentes e locais de estase; a estase é o principal fator no desenvolvimento de um trombo venoso. O fluxo sanguíneo normal é laminar, com as plaquetas e outros elementos fluindo centralmente no lúmen do vaso, separada do endotélio por uma camada de plasma de movimento mais lento. Logo, tanto a estase quanto a turbulência permitem que as plaquetas entrem em contato com o endotélio e previnem a diluição dos fatores de coagulação ativados – Placas ateroscleróticas ulceradas (exposição da MEC e turbulência); Aneurismas aórticos e arteriais (estase); Estenose da válvula mitral (estase); Policitemia vera (estase – hiperviscosidade); Anemia falciforme (estase – oclusão vascular).
A hipercoagulabilidade (trombofilia) contribui com menor frequência para o estado trombótico, mas é um importante componente no processo, e, em algumas situações, pode predominar. Caracterizada como qualquer alteração nas vias de coagulação que predispõe à trombose, podendo ser dividida em primária (genética) e secundária (adquirida) – As causas principais primárias são as mutações pontuais no gene do fator V (mutação de Leiden), que torna o fator V resistente à clivagem da proteína C, com perda de uma importante via antitrombótica, e no gene da protrombina, com aumento nos níveis séricos dessa proteína. Ademais, níveis elevados de homocisteína contribuem para trombose arterial e venosa. As causas hereditárias raras da hipercoagulabilidade primária incluem as deficiências dos anticoagulantes, como a antitrombina III, a proteína C e a S (trombose venosa e tromboembolismo recorrente na adolescência e no início da vida adulta) – A trombofilia adquirida, por outro lado, tende a ser multifatorial: utilização de CO ou gravidez (aumento da síntese hepática dos fatores de coagulação e pela síntese diminuída dos anticoagulantes); obesidade e tabagismo.
Os trombos podem se desenvolver em qualquer parte do sistema cardiovascular – Os trombos arteriais ou cardíacos, ditos trombos brancos, são ricos em fibrina contendo um grande contingente plaquetário e geralmente estão associados à formação de placas ateroscleróticas, tendo em vista que ocorrem predominantemente em artérias de grande fluxo e força de cisalhamento. A formação de um trombo a partir da ruptura da placa, por exemplo, pode causar isquemias ou mesmo infartos em membros distantes ou em órgão vitais, como o cérebro, levando à amputação ou à falência - Suas localizações mais comuns, em ordem decrescente de frequência, são as artérias coronárias, cerebrais e femorais; Já os trombos venosos (flebotrombose), ditos vermelhos, contêm uma grande quantidade de eritrócitos retidos na rede de fibrina e ocorrem caracteristicamente em locais de estase (circulação venosa lenta). A formação de um coágulo sanguíneo pode proporcionar dor intensa à palpação do local acometido bem como produzir um edema pronunciado. Ele pode desprender-se de sua região de origem e embolizar, causando alterações hemodinâmicas em locais distantes, como os pulmões, pela oclusão súbita e considerável de uma artéria pulmonar, causando insuficiência cardíaca congestiva aguda, dispneia grave e, inclusive, a morte em pouco tempo. As veias dos membros inferiores são mais comumente envolvidas (90% dos casos). Os trombos que ocorrem nas câmaras cardíacas ou no lúmen da aorta são designados trombos murais.
4 - Caracterizar clínica e fisiopatologicamente a Trombose Venosa Profunda (TVP), incluindo seus fatores predisponentes e o papel dos exames laboratoriais e dos algoritmos que estudam o problema. respondida na questão 1.
5 - Caracterizar, do ponto da fisiopatologia e do diagnóstico diferencial, o Trombo Embolismo Pulmonar (TEP). respondida na questão 1.
6 - Compreender a correlação entre a TVP e o TEP, como componentes da Síndrome do Tromboembolismo Venoso (TEV), incluindo seus fatores causais em comum, bem como identificar seus principais fatores de risco e medidas preventivas; respondida na questão 1.
PREVENÇÃO DE TEV: A prevenção de TVP e EP é de suma importância, visto que a TEV é difícil de ser detectadae representa um enorme ônus médico e econômico. Doses baixas de HNF ou de HBPM são a forma mais comum de profilaxia em pacientes hospitalizados. 
Prevenção de TEV em pacientes hospitalizados:
Os pacientes submetidos à artroplastia total de quadril ou de joelho ou à cirurgia para câncer beneficiam-se com a profilaxia farmacológica prolongada para TEV após a alta hospitalar. Para artroplastia do quadril ou cirurgia extensa para câncer, a duração da profilaxia geralmente é de pelo menos um mês.
7 - Identificar o tratamento do TEP, citando suas indicações e contraindicações mais importantes;
Qual a melhor abordagem terapêutica para o TEP? Atualizado em 19.10.2018
https://pebmed.com.br/qual-a-melhor-abordagem-terapeutica-para-o-tep/
Abordagem Terapêutica – TEP: O primeiro passo no tratamento do tromboembolismo pulmonar é a estabilização clínica dos quadros graves e internação segundo estratificação do risco.
Estratificação de risco: Além da confirmação diagnóstica, uma etapa essencial na abordagem dos pacientes com EP aguda é o reconhecimento daqueles com maior risco de evolução clínica desfavorável e morte precoce, sendo a presença de sinais de disfunção aguda do VD o principal determinante dessa situação. A avaliação clínica, em conjunto com exames laboratoriais e de imagem, auxilia nessa estratificação de risco e contribui na decisão entre uma conduta terapêutica mais agressiva e a alta precoce com acompanhamento ambulatorial.
Os principais parâmetros clínicos preditores do prognóstico dos pacientes com EP aguda podem ser sumarizados em escores clínicos, sendo um dos mais utilizados o PESI (Pulmonary Embolism Severity Index), na sua forma original ou simplificada, demonstrado na Tabela 2.
Marcadores laboratoriais de disfunção do ventrículo direito, como o BNP (peptídeo natriurético cerebral) e N-terminal (NT)-proBNP, ou de lesão miocárdica (por isquemia do ventrículo direito), como a troponina T e I ou a H-FABP (proteína ligada a ácidos graxos), quando alterados, podem refletir maior repercussão hemodinâmica da EP e estão relacionados a maior risco de morte precoce e evolução desfavorável.
No estudo realizado pela ICOPER (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry), demonstrou-se que a presença de hipocinesia do ventrículo direito na ecocardiografia é um preditor independente de morte precoce por EP e também auxilia na estratificação de risco.
A angio TC, por sua vez, além de método diagnóstico de escolha, também auxilia na avaliação da gravidade da EP, por meio da identificação de sinais indiretos de disfunção do ventrículo direito. 
A oligoemia, classicamente descrita relacionada à EP aguda, consiste na redução do fluxo sanguíneo pulmonar secundário à EP, sendo mais bem caracterizada na angiografia pulmonar. Ocasionalmente na angio TC, ela pode ser identificada sob a forma de redução do calibre de vasos pulmonares periféricos na presença de volumosos trombos centrais ou pela atenuação em mosaico do parênquima pulmonar.
Pacientes de baixo risco: Pacientes de baixo risco pelo escore prognóstico PESI são candidatos a tratamento domiciliar com anticoagulação oral e acompanhamento ambulatorial. Opções de anticoagulação oral:
Rivaroxabana 15 mg VO de 12/12 horas por 3 semanas, seguido de 20 mg 1x/dia por pelo menos 3 a 6 meses;
Apixabana 10 mg VO de 12/12 horas por 7 dias, seguido de 5 mg VO de 12/12 horas por pelo menos 3 a 6 meses.
Pacientes de médio e alto risco: Nestes casos, o tratamento tem como base duas estratégias terapêuticas complementares: a anticoagulação e a trombólise, sendo esta última indicada nos casos graves com instabilidade hemodinâmica e/ou disfunção do VD grave.
Anticoagulação Parenteral: A preferência é pela heparina de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina) nos casos de não alto risco, e pela heparina não-fracionada nos casos de alto risco (instabilidade hemodinâmica e candidatoa í  trombólise). O início da anticoagulação está indicado em todos com diagnóstico firmado e ainda em casos de alta probabilidade, mesmo que aguardando confirmação diagnóstica.
Contraindicações: Sangramento ativo; trombocitopenia; trauma importante; cirurgia recente; hipertensão grave;
· Enoxaparina 1,0 mg/kg SC de 12/12 horas;
· Dalteparina 200 U/kg SC 1x/dia;
· Heparina não-fracionada: 80 U/kg IV (dose de ataque) + 18 U/kg/hora (Monitorar PTTa 6/6 h, mantendo entre 1,5-2,3x valor de referência);
· Fondaparinux 7,5 mg SC 1x/dia (Peso 50-100 kg); 10 mg SC 1x/dia (Peso > 100 kg).
Anticoagulação pós-alta: Manter heparina por no mínimo 5 dias (considerar 10 dias para quadros graves), mantendo anticoagulação oral por no mínimo 3 meses (se causa reversível corrigida), ou por no mínimo 6 meses (se causa desconhecida), ou anticoagulação permanente (se casos recorrentes ou fator de risco permanente). Vale destacar que, naqueles que farão anticoagulação oral com varfarina, o início da anticoagulação oral deve ser feito durante a internação, com alta hospitalar apenas após monitorização do INR em duas dosagens consecutivas dentro do alvo (2,0-3,0):
· Varfarina 2,5-10 mg VO 1x/dia (avaliar dose conforme INR);
· Rivaroxabana 20 mg 1x/dia por pelo menos 3 a 6 meses;
· Apixabana 5 mg VO de 12/12 horas por pelo menos 3 a 6 meses.
Filtro de veia cava inferior: Tratamento alternativo, anticoagulação, indicado em:
· Pacientes com contraindicação ao uso de anticoagulantes e risco permanente de doença tromboembólica;
· Pacientes com embolia pulmonar recorrente a despeito de anticoagulação adequada;
· Deve-se considerar também (dados conflitantes na literatura): embolia séptica; pacientes com alto risco de recorrência de TEP; pacientes com trombo ileofemoral flutuante livre; pacientes terminais com histórico de tromboembolismo venoso.
Trombólise: A janela terapêutica do trombolítico é de até 14 dias, no entanto, sua eficácia é maior quando aplicado nas primeiras 72h. A terapia trombolítica está indicada nos seguintes casos:
· Instabilidade hemodinâmica;
· Déficit de perfusão em mais da metade da árvore arterial pulmonar (embolia pulmonar maciça);
· Falência de VD (indicação relativa – individualizar conduta).
Doses de trombolíticos recomendados:
· Alteplase (tPA) 100 mg IV em 2 horas; Mais usado.
· Estreptoquinase 250.000 U IV em 30 min + 100.000 U/hora durante 24 horas;
· Uroquinase 4400 U/Kg IV em 10 minutos, seguido de 4400 U/Kg/hora por 12 horas.
Contra-indicações absolutas aos trombolíticos:
· AVE isquêmico recente (últimos 3 meses);
· Qualquer sangramento intracraniano prévio;
· Dano ou neoplasia do sistema nervoso central;
· Traumatismo craniano importante nos últimos 3 meses;
· Sangramento ativo ou diátese hemorrágica;
· Malformação vascular intracraniana conhecida;
· Dissecção aórtica aguda;
· Discrasia sanguínea presente.
Contra-indicações relativas aos trombolíticos:
· AVE isquêmico há mais de 3 meses ou qualquer outra doença intracraniana;
· Gestação;
· Uso corrente de varfarina ou outros anticoagulantes;
· Sangramento recente < 2-4 semanas;
· Ressuscitação cardiopulmonar ou cirurgia de grande porte < 3 semanas;
· Hipertensão grave (> 180 x 110 mmHg);
· Punções não compressíveis;
· História de hipertensão crônica grave e descontrolada;
· Doença ulcerosa péptica em atividade;
· Uso prévio de estreptoquinase (apenas para estreptoquinase).
8 - Reconhecer o mecanismo de ação dos anticoagulantes injetáveis e orais, a importância do seu uso correto e os efeitos adversos.
Os anticoagulantes utilizados na prática clínica são representados pela heparina e pelos anticoagulantes orais. O presente capítulo busca resumir as principais orientações na prescrição e manejo clínico dos anticoagulantes.
Heparina Não-fracionada (HNF):
Mecanismo de Ação: Inibe indiretamente a trombina por atuar como co-fator da antitrombina (AT), aumentando sua atividade e, consequentemente, seu efeito anticoagulante sob a trombina, o fator Xa, e, em menor grau, os fatores XII, XI e IXa.
Limitações:
- Curta janela terapêutica;
- Relação dose-respostaaltamente variável, devido a sua variável biodisponibilidade decorrente da ligação a proteínas plasmáticas, o que requer monitorização laboratorial;
- Menor eficácia em pacientes com doenças agudas, pois muitos dos reagentes inflamatórios de fase aguda são proteínas de ligação à heparina, diminuindo sua biodisponibilidade;
- Incapacidade de inativar a trombina ligada à fibrina, bem como o fator Xa dentro de um trombo, ou seja, um trombo pode continuar a crescer apesar do uso da heparina.
Monitorização: A resposta anticoagulante de uma dose padrão de HNF varia amplamente entre os pacientes, e não há informações suficientes na literatura que determinem a modificação da dose inicial de acordo com o perfil hemodinâmico do paciente (peso “seco” X peso “molhado”), sendo necessário monitorar a resposta de cada paciente, utilizando-se o tempo de tromboplastina parcial ativada (PTTa) ou os níveis plasmáticos de heparina. As medições devem ser feitas antes da terapia com heparina, quatro a seis horas após seu início, e quatro a seis horas após qualquer alteração de dose. O valor geralmente aceito como alvo de manutenção da terapia com heparina é de 1,5 a 2,5 vezes a média do valor de controlo ou do limite superior do intervalo normal de PTTa.
PTTa basal alargado: A presença de um PTTa basal alargado torna este teste pouco confiável na monitorização da terapia com heparina não fracionada (HNF), sendo necessária a utilização de testes alternativos de monitorização:
- Dosagem de anti-fator Xa ou dosagem de heparina séricos (não são afetados pela presença do anticoagulante lúpico ou por deficiência de fator de coagulação);
- Se a razão do PTTa é de fato o anticoagulante lúpico, podem ser usados testes de PTTa não sensíveis ao anticoagulante lúpico;
- Alternativamente, podemos utilizar um heparina de baixo peso molecular (HBPM), que não exige monitorização pelo PTTa.
Monitorizar contagem de plaquetas: Pelo risco de trombocitopenia induzida por heparina, deve-se monitorizar a contagem de plaquetas diariamente a partir do 4º dia de tratamento com HNF, ou a cada dois a três, também a partir do 4º dia, em pacientes em uso de dose profilática, até o 14º dia ou até que a heparina seja interrompida
Resistência à heparina: Corresponde a pacientes que necessitam de altas doses  de heparina para atingir um PTTa no intervalo terapêutico (1,5-2,5) (> 35.000 U/24h, com exclusão do bolus inicial). Causas desse fenômeno incluem o aumento da liberação de heparina, aumento dos níveis de heparina ligada a proteínas plasmáticas, as elevações de fibrinogênio e dos níveis de fator VIII, certos medicamentos (por exemplo, a aprotinina) e a deficiência de antitrombina. Preconiza-se que o ajuste da dosagem de heparina em pacientes com resistência deve ser baseada nos níveis de anti-Xa, em vez do PTTa. Nos casos de deficiência de antitrombina, para a ação da heparina, deve ser administrado concentrado de antitrombina, e monitorado seu nível sérico.
Administração e Eficácia: A administração de heparina intravenosa é repleta de dificuldades e a prática clínica do uso de uma abordagem de titulação da dose de heparina freqüentemente resulta em terapia inadequada (60% dos pacientes tratados falham em alcançar um PTTa adequado em 24 horas). Mesmo com a criação de protocolos de administração, subdosagem, juntamente com a impossibilidade de obtenção de um PTTa adequado durante as 24 horas iniciais, é ainda um problema, especialmente nos pacientes obesos.
Complicações
- Sangramento: O manejo da hemorragia em um paciente submetido a heparina depende da localização, gravidade da hemorragia, risco de tromboembolismo venoso recorrente (TEV), e nível do PTTa. Em pacientes com TEV recente e sangramento importante induzido por heparina, deve-se considerar interrupção da anticoagulação e inserção de um filtro de veia cava inferior. Em sangramentos vultuosos, a pronta reversão do efeito da heparina pode ser necessária pelo sulfato de protamina;
- Trombocitopenia induzida por heparina: Complicação bem reconhecida e potencialmente fatal da terapia com heparina, normalmente ocorrendo dentro de 5 a 10 dias após o início da terapia com heparina;
- Necrose cutânea: Pacientes afetados desenvolvem anticorpos heparina-dependentes, mas a maioria não experimenta trombocitopenia;
- Osteoporose: Tem sido relatada em pacientes que receberam heparina não fracionada por mais de seis meses.
Heparina de baixo peso molecular (HBPM):
Mecanismo de Ação: Assim como a heparina não fracionada, as heparinas de baixo peso (HBPM) inativam o fator Xa. No entanto, diferente daquelas, apresentam menor efeito sobre a trombina, por serem moléculas pequenas e incapazes de formar os complexos inativadores da trombina. Portanto, as HBPM (e fondaparinux) não causam alargamento do PTTa. São, no mínimo, tão eficazes quanto a heparina não fracionada na prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso.
Vantagens
- Maior biodisponibilidade por via subcutânea;
- Duração de efeito anticoagulante prolongado, permitindo 1 a 2 administrações diárias;
- Efeito dose-resposta (atividade anti-Xa) mais previsível e com boa relação ao peso corporal. Sendo necessário seu ajuste apenas em obesos e portadores de insuficiência renal;
- Monitorização laboratorial não é necessária;
- Menor risco de complicações hemorrágicas e imunomediadas (trombocitopenia e necrose cutânea), podem ser administrada com segurança em ambiente ambulatorial (o risco não é nulo!).
Equivalência: As três HBPM de uso clínico (enoxaparina, dalteparina e tinzaparina) não apresentam equivalência de doses entre si, no entanto, todas são consideradas igualmente potentes, não havendo diferença estabelecida entre estas.
Sangramento e reversão com protamina: Ao contrário de sua eficácia com heparina não fracionada, a protamina não neutraliza completamente a atividade anti-Xa das HBPM. Ainda assim, pacientes que sofrem de hemorragia por superdosagem de HBPM devem receber sulfato de protamina (1 mg/100 unidades de atividade anti-Xa), o que pode reduzir parcialmente o sangramento clínico. Doses menores podem ser suficientes caso a última dose de HBPM tenha sido administrada há 8 horas ou mais.
Cumarínicos – Antagonistas da Vitamina K: A Varfarina é o anticoagulante oral mais usado na prática clínica ambulatorial. Embora amplamente utilizado, seu manejo clínico não é dos mais simples, apresentando estreita janela terapêutica, grande variabilidade na relação dose-resposta e grande interação com outras drogas e alimentação. O conhecimento de suas propriedades farmacológicas, portanto, é fundamental para a correta prescrição médica.
Mecanismo de Ação: O efeito anticoagulante da varfarina é mediado através da inibição dos fatores de coagulação vitamina K-dependentes (II, VII, IX e X). Este efeito da varfarina resulta na síntese de formas imunologicamente detectáveis porém biologicamente inativas destas proteínas de coagulação. Também inibe as proteínas C e S, que possuem propriedades anticoagulantes. Devido a estes efeitos concorrentes, antagonistas da vitamina K criam um paradoxo bioquímico através da produção de um efeito anticoagulante devido à inibição de pró-coagulantes (fatores II, VII, IX e X) e um efeito potencialmente trombogênico, ao alterar a síntese de inibidores naturais da coagulação (proteínas C e S). C
- Durante os primeiros dias de tratamento com varfarina, o prolongamento do tempo de protrombina reflete principalmente a sua ação sobre a via extrínseca da coagulação, através da depressão do fator VII. Os outros fatores (II, IX e X) mantêm-se relativamente inalterados durante os primeiros dias. Deste modo, o paciente não está completamente anticoagulado com varfarina até que estes outros componentes também sejam reduzidos. Níveis de equilíbrio dos fatores são atingidos cerca de uma semana após o início da terapia. Por esta razão, os anticoagulantes parenterais devem ser utilizados por 4-5 dias enquanto é iniciado o tratamento com varfarina em pacientes com doença trombótica aguda, sendo descontinuados após este período, quando garantidoum nível terapêutico de INR (2-3).
Manejo Terapêutico
- Em idosos, desnutridos, hepatopatas, doentes crônicos: Iniciar tratamento com doses menores (2,5 mg/dia);
- Monitorização: Inicialmente 2 vezes por semana até estabilização do INR dentro da faixa alvo e, a seguir, semanalmente ou quinzenalmente. Após INR mantido e dose estabilizada, monitorizar mensalmente o valor do INR;
- INR alvo: Para a maioria das situações estabelece-se INR alvo como entre 2,0 e 3,0. Em pacientes com síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF) e múltiplos episódios de tromboembolismo prévio, deve-se considerar manter o INR entre 2,5 e 3,5;
- Ajuste de dose: A dose da varfarina deve ser ajustada (aumentada ou diminuída) em 5-20% da dose semanal na dependência do valor do INR.
Interações
- Interações genéticas: Vários polimorfismos genéticos, principalmente relacionados ao citocromo P450 alteram a biodisponibilidade da varfarina;
- Interações medicamentosas:
-- Aumentam o efeito da Varfarina: AINE; álcool; amiodarona; ciprofloxacina; eritromicina; fenitoína; fluconazol; isoniazida; lovastatina; metronidazol; norfloxacino; omeprazol; paracetamol; propafenona; propranolol; tiroxina; sulfametoxazol+trimetoprim;
-- Diminuem o efeito da Varfarina: Barbituratos; carbamazepina; colestiramina; rifampicina; sucralfate.
- Interações alimentícias:
-- Aumentam o efeito da Varfarina: Vitamina E; ginkgo biloba; alho;
-- Diminuem o efeito da Varfarina: Abacate; alface; brócolis; chá verde; espinafre; ginseng.
- Interações com tabagismo: Fumantes exigem doses 12% maior do que não fumantes, revelando o aumento da depuração da varfarina em pacientes fumantes.
Contraindicações
- Alergia à varfarina;
- Aneurisma cerebral;
- Cirurgia ocular ou neurocirurgia recente;
- Diátese hemorrágica ou sangramento ativo;
- Incapacidade de monitorização do INR;
- Gestação;
- Punção venosa em local não compressível.
Conduta na Superdosagem
- INR 4 – 6: Suspender Varfarina + Dosar INR 24/24h + Retornar Varfarina em doses pequenas quando INR  estiver normal;
- INR 6 – 10: Vitamina K 0,5-1mg SC + Dosar INR 8/8h + Repetir Vitamina K 24h após, se necessário ® Se INR normal – recomeçar Varfarina;
- INR 10 – 20: Vitamina K 3-5mg EV + Dosar INR 6/6h + Considerar plasma + Repetir Vitamina K  em 12h, se necessário;
- INR < 20 com sinais de sangramento ou > 20: Vitamina K 10 mg IV + Plasma fresco 15 mL/Kg + Dosar INR 6/6h + Repetir Vitamina K  em 12h, se necessário.
Interrupção da anticoagulação antes de procedimentos invasivos
- Pacientes de baixo risco de evento tromboembólico: Suspender varfarina 5 dias antes do procedimento cirúrgico;
- Pacientes de risco moderado a alto de evento tromboembólico: Suspender varfarina 5 dias antes do procedimento cirúrgico e iniciar heparina, de modo a garantir a cobertura de anticoagulação pelo maior período possível. A heparina não-fracionada deve ser suspensa 6 horas antes da cirurgia e a heparina de baixo peso molecular deve ser suspensa 24 horas antes;
- Checagem de INR: Checar INR antes da cirurgia, que deve estar abaixo de 1,5 (1,2 para procedimentos neurocirúrgicos);
- Reinicio da anticoagulação pós-procedimento: A anticoagulação deve ser reiniciada 24 horas após o término do procedimento, salvo quando o risco de sangramento seja alto, sendo preconizado nesta situação apenas iniciar dose profilática;
- Necessidade de cirurgia de urgência: Utilizar plasma fresco congelado 8 mL/kg no pré-operatório para reverter anticoagulação e garantir maior segurança do procedimento.
Novos anticoagulantes orais:
Dabigatrana (Pradaxa®): É um inibidor de direto de trombina de uso oral.
Interações Medicamentosas: Não interage com o citocromo P450, no entanto não está imune a interações medicamentosas. Algumas drogas como rifampicina, quinidina, cetoconazol, verapamil e amiodarona alteram a biodisponibilidade da droga, e, devido a sua interação pouco previsível, deve-se evitar o uso concomitante com essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso; fibrilação atrial permanente não valvar;
· Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave);
· Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
· Reversão da atividade anticoagulante: Sua principal limitação é a ausência de um antídoto capaz de reverter o estado de anticoagulação diante de um quadro de sangramento agudo. A descontinuação da droga, no entanto, parece ser suficiente para controlar hemorragias na maioria dos ambientes clínicos;
· Eventos hemorrágicos e trombóticos: Preocupações têm sido levantadas sobre a segurança do dabigatran em termos de sangramento e eventos trombóticos. Foram relatados eventos hemorrágicos em pacientes com mais de 80 anos e portadores de doença renal, assim como aumento do risco de eventos trombóticos em pacientes com múltiplos fatores de risco para síndrome coronariana aguda e infarto agudo do miocárdio. Seu uso, portanto, deve ser cauteloso nesses pacientes.
Rivaroxabana (Xarelto®): É um inibidor direto do fator Xa de uso oral.
Interações Medicamentosas: Algumas drogas como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, rifamicinas e carbamazepina alteram a biodisponibilidade da droga, e, devido a sua interação pouco previsível, deve-se evitar o uso concomitante com essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso; fibrilação atrial permanente não valvar;
· Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave); insuficiência hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de estudos); gestação e amamentação;
· Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
· Reversão da atividade anticoagulante: Sua principal limitação é a ausência de um antídoto capaz de reverter o estado de anticoagulação diante de um quadro de sangramento agudo. A descontinuação da droga, no entanto, parece ser suficiente para controlar hemorragias na maioria dos ambientes clínicos;
· Eventos hemorrágicos: Em casos de eventos hemorrágicos, a descontinuação da droga deve ser imediata e podem ser utilizados complexos de protrombina ativada para reverter os quadros graves com risco de vida.
Apixabana (Eliquis®): É um inibidor direto do fator Xa de uso oral.
Indicações: Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso; fibrilação atrial permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave); insuficiência hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de estudos); gestação e amamentação;
· Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
· Reversão da atividade anticoagulante: Sua principal limitação é a ausência de um antídoto capaz de reverter o estado de anticoagulação diante de um quadro de sangramento agudo. A descontinuação da droga, no entanto, parece ser suficiente para controlar hemorragias na maioria dos ambientes clínicos;
· Eventos hemorrágicos: Em casos de eventos hemorrágicos, a descontinuação da droga deve ser imediata e podem ser utilizados complexos de protrombina ativada para reverter os quadros graves com risco de vida.