sinalização celular - resumo

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RESUMO BMC – SINALIZAÇÃO CELULAR 
A sinalização é a forma como as células se comunicam. Ela é importante para uma série de fatores, como por exemplo: sobrevivência, diferenciação, crescimento/divisão, morte, etc.
As sinalizações podem ser classificadas em alguns tipos. Primeiramente, quanto à DISTÂNCIA ENTRE LIGANTE E RECEPTOR, NATUREZA DO LIGANTE e NATUREZA DO RECEPTOR (intracelulares ou de superfície/de MP).
Primeiramente, quanto à distância, classificam-se em:
- Contato direto: o que acontece nas junções GAP, por exemplo. (continuidade iônica)
-Sináptica: utilizada pelo sistema nervoso. Possui ALTA precisão e especificidade, atingindo somente a célula alvo na sinapse neuronal. O sinal elétrico é RÁPIDO e atravessa GRANDE DISTÂNCIAS.
- Parácrina: o ligante irá atuar sobre células vizinhas, de tecido diferente daquela que o produziu. Os sinais são HORMÔNIOS LOCAIS, como citocinas.
- Autócrina: o ligante irá atuar sobre a célula QUE O PRODUZIU, bem como sobre as células do tecido adjacente, portanto que sejam do mesmo tecido. Os sinais são HORMÔNIOS LOCAIS, como citocinas. 
- Endócrina: o ligante irá atuar sobre uma célula-alvo distante, precisando da CORRENTE SANGUÍNEA para realizar o seu transporte. É um sistema de longo alcance, e os sinais são HORMÔNIOS, os quais possuem ação relativamente lenta e afetam um grande número de células e tecido ao mesmo tempo.
(tanto parácrino quanto autócrino atuam sobre células vizinhas, e os sinais são rapidamente degradados.)
ENDÓCRINA X SINÁPITCA:
A sinalização sináptica terá maior VELOCIDADE, PRECISÃO e CONCENTRAÇÃO. Já a sinalização endócrina mostra mais AFINIDADE AO RECEPTOR e maior DURAÇÃO.
*quanto à velocidade da resposta: ela pode ser rápida, caso esteja associada a uma PROTEÍNA JÁ EXISTENTE NO CITOSOL (ex: CDK), ou mais lenta, quanto o sinal desencadeia TRANSCRIÇÃO GÊNICA (ex: ciclina).
Quanto aos tipos de receptores:
Os receptores são divididos em receptores NUCLEARES e receptores de SUPERFÍCIE/DE MEMBRANA. Como o nome já diz, os receptores nucleares estão no núcleo, por isso, seus ligantes são LIPOSSOLÚVEIS, já que precisam atravessar a membrana plasmática de modo a alcança-los. 
Ex de ligantes lipossolúveis: Hormônios (esteroides e tireoidiano), NO, vitamina D3...
Já os receptores de SUPERFÍCIE/MEMBRANA, são subdivididos em 3 categorias, e possuem como exemplo os neurotransmissores, fatores de crescimento, agentes bacterianos, citocinas.
a) Associados à enzimas
b) Associados a canais iônicos
c) Associados à proteína G
a) Ao ligante se acoplar no receptor, irá haver ATIVAÇÃO DE UMA ENZIMA. Ex: GLUT4.
b) Ao se ligar ao receptor, o ligante irá estimular a ABERTURA DE CANAIS IÔNICOS. Ex: o que acontece na fenda sináptica (neurotransmissores).
c) A subunidade alfa da proteína G é uma proteína ATPásica monomérica, que a partir do acoplamento de um ligante que TROCA o GDP por GTP, se dissocia e fosforila outras proteínas/enzimas.
Via da proteína G: FOSFOLIPASE C ou ADENIL-CICLASE.
Enquanto através da FOSFOLIPASE C, haverá a formação do IP3 e DAG, através da ADENIL-CICLASE, haverá a formação de AMPc.
FOSFOLIPASE C
Os mecanismos da fosfolipase c ocorrem no receptor ALFA1 e são responsáveis por realizar CONTRAÇÃO/VASCONSTRICÇÃO no CORAÇÃO.
A partir da ligação de adrenalina ao receptor de membrana, haverá a troca de GDP por GTP, o que irá ativar a proteína G, causando a dissociação da sua subunidade ALFA. A subunidade ALFA, então, irá ativar a fosfolipase C, a qual irá clivar da membrana, o FOSFATIDILNOSITOL, transformando-o em IP3 e em DAG. O IP3 será responsável, dessa forma, por se ligar ao canal de cálcio do RER, estimulando a sua saída para o citoplasma. Quando há cálcio em abundância no citoplasma, esse irá se ligar à PKC. Essa quinase, então, fosforila canal de cálcio e o ativa, permitindo a entrada de cálcio na célula, promovendo contração do músculo liso e consequentemente VASOCONSTRICÇÃO.
AMPc
1) NO RECEPTOR ALFA2: INIBIÇÃO DA ADENIL
Nesse receptor, tais mecanismos ocorrem nos VASOS e são responsáveis pela VASODILATAÇÃO.
Quando a adrenalina se liga ao receptor alfa2, haverá a troca de GDP por GTP, e consequentemente, a ativação da proteína G. Assim, a subunidade alfa é dissociada, INATIVANDO A ADENIL CICLASE. Com a inibição dessa proteína, haverá uma menor conversão de ATP em AMPc. Devido a menor quantidade de AMPc, haverá também uma menor ativação da PKA, diminuindo sua concentração. Com menos PKA, o canal de cálcio deixa de ser fosforilado e ativo, cessando o fluxo de cálcio para dentro da célula, o que causa RELAXAMENTO do músculo liso e consequente VASODILATAÇÃO.
Além disso, a subunidade BETA e GAMA também irão trabalhar, abrindo canal de K, estimulando sua saída da célula. Como o potássio é positivo, sua saída HIPERPOLARIZA a célula, tornando-a ainda mais distante do limiar de excitação.
2) RECEPTOR BETA1: 
Esse mecanismo ocorre no CORAÇÃO e também causa a CONTRAÇÃO.
Quando a adrenalina se liga ao receptor, há a troca de GDP por GTP. A partir dessa troca, a proteína G é ativada e consequentemente a subunidade alfa é dissociada. Assim, essa subunidade vai até a Adenil Ciclase, ativando-a. A partir disso, há a conversão de ATP em AMPc, o que faz com que a PKA seja ativada (já que essa é uma proteína quinase dependente de AMPc). Com uma maior quantidade de PKA, mais canais de SÓDIO são ativos, o que causa a DESPOLARIZAÇÃO DA CÉLULA. Em seguida, tendo em vista que os canais de cálcio são dependentes de voltagem, com essa despolarização proveniente da entrada de sódio na célula, eles irão se abrir, promovendo o influxo desse íon para dentro da célula. Com mais cálcio no citoplasma, haverá contração do músculo.
3) RECEPTOR B2:
Esse mecanismo ocorre nos BRÔNQUIOS e é responsável por causar BRONCODILATAÇÃO. 
A partir do acoplamento da adrenalina no seu receptor, com a consequente troca de GDP por GTP, haverá a ativação da proteína G seguida da dissociação de sua subunidade alfa. Essa subunidade, então, ativa a Adenil Ciclase, fazendo com que ATP seja transformado em AMPC, ativando assim as PKA. Essa proteína quinase, então, ativa a CALMODULINA, responsável por se ligar ao cálcio, formando um complexo chamado cal-modulina. Esse complexo é responsável por tornar o cálcio indisponível, já que esse deixa de ser disponibilizado para uso na contração. Assim, ocorre a broncodilatação. 
RESUMINDO:
*FOSFOLIPASE C: cliva fosfatidilnositol, gerando IP3, ativando canais de cálcio -> CONTRAÇÃO NO CORAÇÃO (ALFA 1)
*AMPC:
ALFA 2: inibição da Adenil Ciclase pela subunidade alfa + subunidade beta e gama abrindo canal de potássio (hiperpolariza) DILATAÇÃO NOS VASOS
BETA1: ativação da Adenil Ciclase -> AMPC -> PKA -> canais de cálcio CONTRAÇÃO DO CORAÇÃO
BETA2: PKA ativa calmodulina -> cálcio indisponível BRONCODILATAÇÃO
O sinal depende do tipo de receptor, do tipo de proteína G ativada, do segundo mensageiro (ex: cálcio, AMPc, GMPc...), das enzimas amplificadoras (fosfolipase, Adenil, guanilil).
Vale lembrar que a ADENIL fica na MEMBRANA. Já o GUANILIL fica no CITOPLASMA.
*amplificação de sinal: uma única molécula se liga ao receptor, formando 200 AMPc. Cada AMPc ativa 100 PKA, e por ai vai.
Receptores intracelulares:
Óxido Nítrico, Hormônio Esteroíde, Hormônio Tireoidiano. Proteínas carreadoras transportam essas substâncias pela corrente sanguínea até que elas cheguem à superfície de sua célula alvo. São substâncias hidrofóbicas, já que precisam atravessar a MP para chegar ao receptor.
>> ÓXIDO NÍTRICO: mecanismo do ISORDIL
Primeiramente, a acetilcolina irá se ligar ao seu receptor. Uma vez que essa substância se acopla, haverá a fosforilação da proteína G. A partir disso, canais de cálcio se abrirão, aumentando sua concentração intracelular. Por meio da JUNÇÃO DO CÁLCIO com a NO SINTETESE, haverá a conversão de arginina em óxido nítrico. O óxido nítrico, dessa forma, originado nas células endoteliais da túnica íntima, por ser hidrofóbico, irá passar por difusão até a túnica média onde irá encontrar as células musculares. Ao entrar nessa célula, então, elase liga à GUANILIL CICLASE, fazendo com que haja a conversão de GTP em GMPc. Essa GMP, quando produzida, se liga aos canais de cálcio, fazendo com que esses íons saiam do citoplasma em direção ao RER (ATPase: contra gradiente de concentração), diminuindo sua concentração para que haja contração, o que causa relaxamento e consequentemente vasodilatação. 
>> SILDENAFIL: viagra ou tratamento de hipertensão arterial pulmonar
Ele age inativando a fosfodiesterase-5, impedindo que GMPc vira GMP. Desse modo, há uma diminuição do cálcio intracelular, causando uma vasodilatação por conta do relaxamento do músculo. (causa também um maior fluxo dos corpos cavernosos, causando ereção).
*Sildenafil + Isordil: como ambos tem função vasodilatadora, caso haja administração dos dois simultaneamente, pode haver hipotensão grave, conduzindo a uma ICC.
>> OUBAÍNA E DIGOXINA
Elas são usadas no tratamento de ICC, para fazer o coração bater mais/se contrair mais, possuindo o efeito contrário aos do beta-bloqueadores. 
Elas agem na ATPase de Na e K, ou seja, na bomba de sódio e potássio, inativando-a. A partir disso, haverá alta concentração de sódio dentro da célula e alta concentração de potássio fora da célula. A partir desse acúmulo de sódio intracelular, haverá uma DIMINUIÇÃO NO ANTIPORTE DE NA+ E CA+, fazendo com que cálcio seja retido no citoplasma, aumentando a contração. 
*célula necrosada: ela não gera potencial de ação, deixando de se despolarizar/polarizar. Consequentemente, essa célula não se contrai, o que faz com que o tecido reaja, liberando mediadores da dor (proteínas celulares são liberadas, como troponinas, mioglobina, etc). Isso altera exames como ECG e eleva as enzimas.