Analgésicos opioides - Farmacologia - 6º Semestre

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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
 
 
OPIÓIDES 
● Morfina, codeína, papaverina, tebaína: São os 
opioides que são extraídos da papola. 
● ¨Os efeitos analgésicos dos opioides são tão 
poderosos porque eles mimetizam um sistema 
endógeno de modulação da dor→ Encefalinas. 
● Os opioides possuem efeito analgésico muito 
potentes, pois eles mimetizam um sistema 
endógeno de modulação da dor. Acredita-se que 
seu efeito tão grande se deve justamente ao fato 
dos opioides utilizarem uma maquinaria do próprio 
corpo para controlar a dor. 
● Os analgésicos não opioides, como dipirona e os 
AINES também são analgésicos, mas não tem uma 
função tão potente quanto os opioides. 
● Na década de 70, o mecanismo de ação dos 
opioides já foi desvendado. A comprovação do 
seu efeito foi feita de forma farmacológica, onde 
foi administrada um antagonista para bloquear o 
efeito opioide e confirmar o seu mecanismo. 
Depois disso, foram descobertos os sítios dos 
receptores (MU, delta e Kappa), os quais passaram 
a ser estudados. Depois, foi visto que o nosso corpo 
produz moléculas do receptor opioide, que são as 
encefalinas. 
 
Esses são os subtipos do receptor opioide e suas 
funções fisiológicas, os 3 são relacionados a 
analgesia, porém alguns subtipos estão restritos a 
determinadas regiões. 
➢ Kappa: relacionado à redução do TGI 
 
 
 
 
➢ Receptor M(mu) é responsável pelo principal 
efeito adverso e o maior risco do uso dos opioides: a 
depressão respiratória. Ao longo dos anos o que se 
vem buscando é por opioides potentes que não se 
liguem ao receptor Mu. 
 
A tabela acima apresenta vários tipos de opioides, e 
seus efeitos relativos aos receptores, tendo opióides 
muito seletivos para M, como a sufentanilha que 
apesar de se liga ao M, mas também ativa os outros. 
Nela tem também a dose, e a razão do potencial oral 
com parenteral, duração da analgesia (em horas) e 
eficácia máxima 
● Os opioides são agonistas dos mesmos receptores 
da endorfina, logo eles aproveitam de toda 
maquinaria que já temos de controle da dor (por 
isso seus efeitos analgésicos são tão fortes). 
● Os analgésicos mais potentes do mundo são as 
encefalinas endorfinas. Não existe nada mais 
potente para controle da dor do que elas. O que 
os opioides fazem é uma fração da potência das 
encefalinas endorfinas. 
OPIÓIDES ENDÓGENOS 
Após um evento traumático, o nosso corpo produz 
endorfina e encefalinas que irão modular via 
descendente a condução do estímulo doloroso e o 
indivíduo tem uma analgesia endógena. O que os 
opioides fazem é uma fração do que o nosso corpo já 
é capaz de fazer. 
● Participam da manutenção da homeostasia 
corporal; são neuromoduladores da resposta a 
estímulos externos. 
● As encefalinas, endorfinas são chamadas de 
opioides endógenos. 
O papel dos opioides endógenos são: 
● Modulação sensorial: analgesia; 
● Modulação hormonal: inibem hipotálamo - 
adenohipófise - córtex suprarrenal: diminuição do 
nível de corticoides; 
Analgésicos Opioides 
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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
● Modulação do trato gastrointestinal, plexos 
entéricos; 
● Recompensa e motivação: vias dopaminérgicas; 
● Humor (euforia, tranquilidade), ansiedade, 
emoção; 
● Cognição: aprendizagem e memória; 
● Regulação da temperatura corporal 
A partir dessas funções das encefalinas endorfinas, é 
possível correlacionar com alguns efeitos adversos e 
farmacológicos dos opioides exógenos. 
 Ex: Os opioides endógenos participam do nosso 
processo de recompensa e motivação através das vias 
dopaminérgicas, estando intimamente relacionados 
com a dependência provocada por esses opioides. O 
indivíduo usa tanto opioide que ele tem 
permanentemente esses estímulos de recompensa e 
motivação. É através desse estímulo que as drogas de 
abuso funcionam. 
MECANISMO DOS OPIOIDES 
Impede a liberação de neurotransmissores. 
● Os opioides exógenos (fármacos) atuam por vias 
idênticas aos endógenos, no nível de transmissão 
neurônio aferente primário e neurônio secundário 
no corpo dorsário da medula espinhal. 
● O primeiro mecanismo de analgesia de um opioide 
é impedir a liberação de neurotransmissores 
(glutamato, substância P, e CGRP). O opioide, a 
encefalina e endorfina agem no mesmo alvo 
(receptor opioide). O fármaco exógeno 
(ex:morfina) funciona como agonista de opioide. 
Se é um agonista, quando o opioide interage com 
o receptor, acontece uma mudança 
conformacional no receptor. Essa mudança leva a 
uma sinalização intracelular. A proteína G que está 
acoplada ao receptor estimula o bloqueio de 
canais de cálcio, o que reduz o influxo de cálcio na 
terminação central do neurônio sensorial primário. 
A consequência da redução do influxo de cálcio é 
a redução da liberação da vesícula na fenda 
sináptica contendo os neurotransmissores. Com 
isso, a sinalização está prejudicada e a transmissão 
do estímulo está menor do que no receptor. 
● Também há receptores opioides nos neurônios 
secundários, nos quais o mecanismo de ação de 
diminuição do potencial é diferente no neurônio 
primário. Nesse caso, no pós sináptico, não há 
interferência do cálcio e não há modulação do 
cálcio pós ativação do receptor opioide. O que 
modula são os canais de potássio. Então, os 
receptores mi opioides, quando ativados, já que o 
opioide é um agonista, provoca uma mudança 
conformacional nesse receptor e estimula o 
mecanismo da proteína G. A proteína G facilita a 
abertura dos canais de potássio e, junto com isso, 
há um aumento da condutância do potássio, uma 
hiperpolarização pós-sináptica, uma redução da 
abertura dos canais de sódio regulados por 
voltagem alcançando o limiar e, 
consequentemente uma diminuição da geração 
do potencial de ação. Então, através de dois 
mecanismos é possível reduzir o potencial de ação 
no neurônio pós-sináptico. 
● Se há o aumento do efluxo de potássio, há uma 
atividade inibitória, e consequentemente um efeito 
global total. 
● No neurônio pré-sináptico há uma diminuição do 
influxo de cálcio, que também leva a uma 
atividade inibitória, e consequentemente um efeito 
global de inibição. 
Então, tanto impede a liberação de neurotransmissores 
quanto reduz a resposta neuronal pós-sináptica 
EFEITO PRÉ-SINÁPTICO E PÓS-SINAPTICO 
● PRÉ-SINÁPTICO: Redução de neurotransmissores 
● PÓS-SINÁPTICO: Hiperpolarização da fibra 
MECANISMO DO EFEITO PERIFÉRICO DOS 
OPIOIDES 
INIBIÇÃO DO ADENILATO CICLASE 
Além do efeito dos opioides na medula, eles também 
têm efeito a nível periférico nos receptores. Existem 
algumas vias pelas quais os efeitos periféricos dos 
opioides se apresentam. A prostaglandina é uma 
molécula que sensibiliza o nó receptor, então, ela se 
liga ao receptor do nó receptor transmembrana. Esse 
receptor é acoplado a uma proteína G, a qual se solta 
do receptor pós ligação e ativa adenilil ciclase. A 
adenilil ciclase é uma enzima que intracelularmente 
converte ATP em AMP cíclico. O AMP cíclico estimula 
PKA e PKC a fosforilam canais de potássio e canais de 
sódio. Quando essas enzimas fosforilam canais de 
potássio e canais de sódio, em um nível periférico, 
acontecem coisas diferentes. Com a fosforilação do 
canal de potássio há uma inibição do efluxo de 
potássio e, com a fosforilação do canal de sódio há 
uma abertura do canal de sódio (entrada de sódio). A 
consequência disso é o aumento do potencial de 
despolarização e condução do estímulo elétrico. O 
estímulo químico da prostaglandina gera um influxo de 
íons positivos e aumenta o potencial, promovendo a 
propagação ao longo de todo neurônio aferente 
primário. 
3Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
Como que a morfina atua dessensibilizando essa via de 
condução do estímulo doloroso? O opioide se liga ao 
receptor mi opioide nos receptores, que também é um 
receptor acoplado a proteína G. Quando a mudança 
conformacional acontece pós ligação, uma fração 
dessa proteína G é liberada e inativa a ação da 
adenilciclase (AC), consequentemente não há 
ativação da AMP cíclico e nem de PKA e PKC. Ou seja, 
é dificultada a propagação do estímulo elétrico. 
HIPERPOLARIZAÇÃO DO NEURÔNIO 
AFERENTE PRIMÁRIO 
 Descobriu-se que além da via da adenilato ciclase, os 
opioides eram capazes de reduzir a condução do 
estímulo doloroso do aferente primário a partir da 
guanilato ciclase (outro sistema similar a adenilato 
ciclase) 
Tudo acontece a partir do momento em que o opioide 
interage com o receptor e por ser agonista provoca 
mudanças conformacionais e sinalização intracelular. 
Essa sinalização é a partir do receptor acoplado a 
proteína G que estimula a ativação da enzima 
fosfatidilinositol 3 quinase. Essa enzima ativa uma outra 
enzima chamada de óxido nítrico sintetase, a qual 
sintetiza óxido nítrico (NO). Uma vez ativada, essa via 
vai estimular a produção de NO nos neurônios 
aferentes primários. 
A medida em que ele vai aumentando no aferente 
primário tem-se a ativação de uma enzima chamada 
de guanilato ciclase, essa converte GTP em GMP 
cíclico. Esse GMP cíclico produzido por essa cascata, 
ativa uma outra enzima chamada de fosfoquinase G, 
que adiciona ou retira um grupamento fosfato. 
Essa fosfoquinase G em um aferente primário retira 
grupamento fosfato do canal potássio ATP. Quando o 
fosfato é retirado do canal potássio ATP tem-se o 
fechamento desse canal de potássio e com o seu 
fechamento ocorre hiperpolarização e assim, mais 
dificuldade para conduzir o estímulo elétrico ao longo 
do aferente primário. 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS 
OPIÓIDES 
● Analgesia: É o principal efeito. É utilizado quando 
há dor associada à lesão, inflamação e câncer; 
mais efetivos na dor contínua (crônica) do que na 
aguda e intermitente. 
● Euforia: bem-estar e contentamento → 
Importante componente da analgesia em pacientes 
com dor crônica (geralmente tem mais medo e são 
mais ansiosos): diminuição do medo, ansiedade, 
sofrimento. O mecanismo de recompensa e de bem-
estar dopaminérgico pode ser aproveitado nesses 
pacientes. 
TGI: Diminuição da motilidade gástrica 
(esvaziamento): Diminuição do HCL, das secreções 
biliares, pancreáticas e intestinais; redução da 
propulsão; aumento da reabsorção de água: 
constipação (efeito adverso mais comum). 
● Liberação de histamina por mastócitos: prurido, 
vasodilatação, hipotensão, broncoconstrição; 
● Hipotensão e bradicardia; 
● Depressão respiratória: redução da 
quimiossensibilidade do bulbo ao Co2 e redução da 
frequência respiratória. Os opiodes desregulam a 
sensibilidade química, tendo excesso de Co2 no 
sangue sem que o corpo reaja a isso. 
● Tolerância: dependência física e psicológica. 
Morfina, codeína e seus derivados são os mais 
utilizados para o controle da dor. A morfina é um 
derivado da codeína. Quando a morfina é 
administrada ela sofre uma acetilação virando 
codeína. 
TOLERÂNCIA 
É a diminuição do efeito da droga com administrações 
repetidas. 
★ Diminuição da sensibilidade dos receptores 
opioides através do mecanismo de beta arrestina. 
Ao longo das utilizações, o receptor opioide é 
fosforilado (antes tinha 1 fosfato e depois passou a 
ter 3). A medida em que o uso vai ocorrendo, alguns 
mecanismos intrínsecos fosforilam esses receptores 
até que esse receptor tem uma quantidade de 
fosfato ideal para ser alvo de uma proteína 
chamada de beta arrestina. Essa se encaixa no 
receptor opioide e quando esse encaixe ocorre, o 
receptor é retirado da superfície que ele se 
encontrava e vai deixando de ser apto para 
ligação do agonista. Assim, tem-se uma diminuição 
dos números disponíveis de receptores opioides e 
por isso a tolerância se instala. 
DEPENDÊNCIA 
Os opioides em vias endógenas exercem inúmeros 
tipos de regulações, porém conforme se administra 
opioides exógenos, o corpo entende que aquele nível 
de regulação em diferentes sistemas é o basal do 
corpo. Quando se retira esse fármaco, ocorre um 
distúrbio na homeostasia do novo ¨normal¨ e o 
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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
indivíduo começa a ter sinais de dependência física e 
psicológica. 
● Física: relacionada à tolerância - síndrome de 
abstinência; Ex. tremores, dores de cabeça, 
diarreia, febre. 
● Psicológica: Desejo mórbido/desejo da 
recompensa pela droga. Lembrar que os opioides 
participam do sistema de recompensa 
dopaminérgico. Então, como qualquer outro vício 
que causa dependência psicológica, a morfina 
age da mesma forma. os níveis de dopamina, 
ânimo, recompensa e bem-estar do paciente 
passam a ser aquele. Se você retira, o paciente 
anseia pela mesma sensação novamente. 
DEPENDÊNICA FÍSICA 
A síndrome de abstinência por opioides pode ser 
dividida em 3 estágios: 
1. Paciente apresenta ansiedade, suplica pelo 
fármaco, tem lacrimejamento e rinorreia 
2. Paciente apresenta midríase, irritabilidade, 
tremor, sudorese, calafrios 
3. Paciente apresenta náuseas, vômitos, dores 
abdominais e insônia severa. 
Obs; Caso o indivíduo tenha a síndrome de abstinência 
e faça o uso do fármaco, apresenta melhora imediata 
desses sinais e sintomas de dependência. 
OPIÓIDES SINTÉTICOS 
Anteriormente, foi comentado sobre alguns opioides 
derivados do OPIO → morfina, cadeína. Mas, ao longo 
do tempo, pesquisadores desenvolveram moléculas 
sintéticas baseadas na relação das moléculas naturais, 
mas sintetizadas em laboratório. Nessa, foi procurado 
melhorar os aspectos da morfina e cadeína. 
METADONA 
● Tratamento de dependência química e tratamento 
da dor; é utilizada para pacientes em recuperação 
por uso de cocaína. Nesse caso, supre a 
necessidade de cocaína por doses controladas de 
metadona. A nível de tratamento analgésico, ela 
gera alívio da dor, tendo o efeito de duração de 
até 8 h. 
● Proporciona o alívio prolongado da dor: ½ vida de 
24h e efeito analgésico de até 8 horas. 
FENTANIL 
● Altamente lipossolúvel; 
● 100X mais potente do que a morfina; 
● Biodisponível a partir de diversas vias de 
administração. 
É possível encontrar o fentanil via oral, intravenosa e 
em forma de dispositivo de liberação de opioide via 
subcutânea. 
AGENTES ESPASMÓLICOS 
➔ Bloqueio do cAMP, 
➔ Bloqueio do canal de cálcio, 
➔ Abertura do canal de potássio 
E isso depende se vai ser num nociceptor, neurônio pré-
sináptico ou pós-sináptico, cada efeito vai acontecer 
em um local diferente. 
Conforme o indivíduo faz o uso da morfina, vai 
havendo fosforilação na porção intracelular do 
receptor. Essas fosforilações são tudo que a beta 
arestina precisa. Quando ela se encontra com esse 
receptor, ele é englobado e retirado da superfície 
celular. Depois ele pode ser reciclado, recolocado, 
mas há uma diminuição da quantidade de receptores 
na membrana da célula que esse opioide precisa agir. 
● Possuem uma estrutura química muito parecida. 
● A morfina, quando administrada, é metilada e 
convertida em codeína que também tem ação no 
receptor Miopioide. 
● A codeína é um opioide menos efetivo do que a 
morfina. A afinidade da codeína aos receptores 
miopioides é baixa. 
● A codeína é metabolizada tanto pela CYP2D6, 
quanto pela CYP3A4, para depois ser conjugada e 
eliminada. 
INDICAÇÕES CLÍNICAS 
● Dor aguda e crônica associada com lesão 
tecidual, inflamação, infecção e câncer. 
● Pré-operatório: reduz dose de anestésico, 
ansiolítico; 
● Infarto do miocárdio: analgesia, vasodilatação, 
bradicardia; 
● Câncer: via oral facilitaadministração prolongada, 
componente afetivo; 
● Cirurgia abdominal e torácica: via epidural, 
preserva função motora; 
● Dependência: agonistas M fracos de longa 
duração. Ex. Metadona. 
TRATAMENTO DA DOR LOMBAR 
● Estudos demonstraram que o tramadol supera o 
placebo no controle da dor e restauração da 
função desses indivíduos. Se era um indivíduo que 
não conseguia praticar atividade, ou não 
conseguia ficar sentado por muito tempo, por 
exemplo, o tramadol foi superior no controle da dor 
e sua função. 
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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
● Assim, demonstra-se que de fato os opioides 
funcionam como estratégia terapêutica na dor 
lombar 
● O tramadol é um opioide 
★ Nos neurônios pós sinápticos: Funciona como 
agonista nos receptores miopioides, 
aumentando a abertura de potássio. 
★ Nos pré-sinápticos: se liga no receptor mi, 
desestimulando a abertura de canais de cálcio 
– vai ter menor liberação de neuroreceptores 
envolvidos no estímulo doloroso (substância P, 
glutamato e CGPR). 
O tramadol, além dos efeitos pré e pós sinápticos 
(inerentes à classe opioide), possuem uma 
característica adicional: 
★ Interferem na recaptação de noradrenalina e 
serotonina. Não o suficiente para ser 
considerado um antidepressivo, mas é um 
efeito adicional, para sensação de bem estar, 
capaz de restaurar o ânimo da pessoa com dor 
crônica... é importante! 
Assim, o Tramadol é capaz de reduzir a dor e estimular 
à sinapse de noradrenalina e serotonina. 
OUTRAS CLASSES 
● AINES; 
● Paracetamol; 
● Antidepressivos tricíclicos. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 
 
EFEITOS ADVERSOS 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL : 
● Sedação: afeta funções corticais → dificuldade de 
concentração - sonolência; 
● Náuseas e vômitos: estimulação direta da zona 
deflagradora quimiorreceptora para êmese 
(bulbo, área prostrema); 
● Miose: receptores M e K: ação excitatória nervo 
parassimpático; sinal de intoxicação importante; 
● *Euforia: Elevação do humor, diminui ansiedade → 
sentimento de tranquilidade; 
● Disforia: ansiedade desagradável e desânimo. 
● Pele: rubor e alergia (liberação de histamina por 
degranulação de mastócitos -morfina) 
● Efeitos cardíacos: hipotensão ortostática e 
desmaio (vasodilatação periférica → histamina). 
Com relação ao sinal de intoxicação importante, vale 
tanto para opioide quanto para cocaína. Atuam de 
forma parecida. Se o paciente chega com 
intoxicação por opioide ou overdose por cocaína, a 
miose é um bom indicativo!