Mecanismos Neurais de Dor e Analgésicos

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Analgésicos opioides
MECANISMOS NEURAIS DE DOR
· Componentes necessários para sentir a dor: 
· Neurônio aferente nociceptivo periférico;
· Mecanismos centrais (interneurônios que participam da despolarização para levar a informação pro córtex somato-sensitivo);
· Excitação: estímulo (mecânico, térmico ou químico) que ativa a fibra aferente primária (nociceptivas), que leva a informação até o corno posterior; 
· As fibras nociceptivas são tanto do tipo C (não mielinizadas – baixa velocidade), quando mielinizadas, e possuem o corpo celular localizado nos gânglios da raiz dorsal → medula (raiz dorsal) → substância cinzenta do corpo posterior → sinapse com corpo celular de neurônios presentes na lâmina I, II e V → tálamo → córtex sensitivo;
· Quando ocorre lesão, liberar mediadores químicos (prostaglandinas, bradicinina), que atuam na fibra nociceptiva que é despolarizada e prossegue com a informação;
· Fibra nociceptiva também libera mediador químico (substancia P), que auxilia na despolarização e na transmissão da informação até o corno posterior/cérebro e atua a nível periférico (vasos sanguíneos), causando vasodilatação e contribuindo pro processo inflamatório – além disso, a substância P também atua em mastócitos que liberam histamina, auxiliando no processo de propagação do estimulo;
· Fibras nociceptivas liberam substância P e CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), que são neuropeptídios que auxiliam na propagação da dor e atuam em nível periférico auxiliando no processo inflamatório;
· Também liberam glutamato e liberam ATP, que causam despolarização dos neurônios do corno posterior;
· Fator de crescimento neural: liberado no processo inflamatório e atua ativando a fibra nociceptiva;
· Fator neurotrófico derivado do cérebro: liberado por fibra nociceptiva e ativa vias que levam a ativação de receptor de glutamato (NMDA – rápida; AMPA – mais rápida) dos neurônios do corno posterior, auxiliando na propagação do estimulo (despolarização);
BLOQUEIO TRANSMISSÃO (corno posterior)
· Impede propagação da dor pro neurônio do corno posterior e consequentemente pro cérebro.
· Encefalinas endógenas e GABA (gera hiperpolarização) são produzidos pelo organismo, envolvidos na interrupção do estímulo;
· Opióides geram hiperpolarização e impedem propagação do estimulo das fibras nociceptivas, impedindo liberação de neuropeptídios, glutamato, ATP e fator de crescimento neurotrófico e estimulando liberação de serotonina, noradrenalina, encefalina e adenosina, que geram hiperpolarização;
Antagonistas de receptores NMDA
· Cetamina e fenciclidina (usada em anestesia);
· Glutamato (neurotransmissor excitatório) atuando em receptor NMDA abre canais de cátions e aumenta a concentração intracelular de cálcio, o qual ativa a óxido nítrico sintase, que forma óxido nítrico, que auxilia na propagação do estimulo da dor;
· Óxido nítrico atua, também, em neurônio glutamatérgico, estimulando mais liberação de glutamato;
· Glutamato auxilia na propagação da dor, por ser neurotransmissor excitatório, gerando despolarização de neurônio no corno posterior, favorecendo a propagação da dor;
· O antagonista inibe a atuação do glutamato nos receptores do NMDA;
Antagonistas da substância P 
· Substância P gera despolarização em neurônios do corno posterior, o que acaba ativando receptor NMDA, favorecendo, assim, o processo de formação de óxido nítrico e toda a cascata já explicada;
Inibidores síntese de óxido nítrico 
· Inibem diretamente a óxido nítrico sintase;
Aines 
· Diminui a dor ao diminuir a produção de prostaglandinas, pois elas sensibilizam as fibras nociceptivas e impede a propagação da dor também;
· 
TERMINAÇÕES NERVOSAS (PELE)
RECEPTOR VANILÓIDE
· Presente em neurônios aferentes nociceptivos;
· É um canal de cátions dependente de ligante – uma vez ativado, permite entrada de íons com carga positiva, o que favorece a despolarização, estimulando a liberação dos neurotransmissores excitatórios, liberando substância P e favorecendo a propagação do estimulo;
· Pode ser ativado por temperatura elevada (≥ 42ºC), possibilitando a despolarização pela entrada de cátions;
· Acidose metabólica intensa também gera ativação desse receptor vanilóide;
· Modulação/ativação: ativado por reações de fosforilação e através de substâncias que atuam á nível da proteína G (bradicinina);
· Alvo para ação de analgésicos;
CININAS
· Bradicinina e calidina
· Liberadas por processo de lesão tecidual – contribui para processo inflamatório e para despolarização;
Bradicinina
· Atua nas fibras nociceptivas pra gerar despolarização e estimula produção de prostaglandinas, as quais sensibilizam fibras nociceptivas a outros mediadores químicos para dor;
· Atua também a nível periférico: em receptores B1 e B2, acoplados à proteína G;
· Fibras nociceptivas: receptores B2;
· Nível periférico (vasos sanguíneos): receptores B1;
· No estimulo nervoso, o importante é B2, porque a bradicinina atuando nele leva à ativação da proteína cinase C que fosforilar o receptor vanilóide, o qual se abre e possibilita a entrada de cátions pra dentro da fibra nociceptiva pra gerar despolarização;
· A nível periférico, para que a bradicinina atue, ela perde uma arginina, passando a se chamar des-Arg, podendo então atuar em receptores B1, favorecendo o processo inflamatório;
PROSTAGLANDINAS
· Não causam dor, mas intensificam o efeito produtor de dor porque sensibilizam as terminações nervosas nociceptivas;
· Sensibilizam terminações nervosas a outros agentes
· Excesso de potássio no sentido do bloqueio do canal de potássio. Daí ele não consegue sair da fibra nociceptiva. Prostaglandinas conseguem por que bloqueio de canais de potássio, então os íons potássio continuam dentro e não conseguem sair. 
· Facilitação (fosforilação do segundo mensageiro) abrindo canais de cátions que favorece a entrada de cátions Ca + e Na+ gerando despolarização.
OUTROS MEDIADORES
· Outros mensageiros que também favorecem a despolarização de fibra nociceptiva: prostaciclinas, leucotrienos, ácido hidroxieicosatetraenóico, ATP (P2x), prótons, serotonina, histamina e excesso de potássio.
· Ao favorecem a despolarização de fibra nociceptiva, liberam mediadores que ativam os neurônios do corno posterior para continuar a despolarização e levar essa informação até o tálamo e córtex somatossensitivo;
· Essas substâncias provocam a entrada de cátions com o objetivo de sempre gerar despolarização. 
· As fibras estimuladas favorecem a liberação de glutamato e de mais ATP, que vão gerar despolarização pra que o estimulo ative neurônios do corno posterior;
· Bradicinina estimula a produção de prostaglandina, prostaglandina sensibiliza a fibra nociceptiva, favorecendo a atuação da bradicinina na fibra, gerando processo de vasodilatação e favorecendo a entrada de cálcio na célula, ativando a fosfolipase A2, liberando ácido araquidônico, produzindo mais prostaglandinas e leucotrieno;
· Prostaglandina atua em receptores prostanóide, ativando a proteína Gs, que ativa adenilato ciclase, formando AMPc, que ativa proteína cinase A. Essa proteína cinase A fosforila os canais de cátions, que se abrem, permitindo entrada de cátions, gerando despolarização e bloqueando os canais de potássio por fosforilação. Assim, o potássio continua no terminal da fibra favorecendo a despolarização que sensibiliza o receptor B2 a ação da bradicinina;
· ATP (receptor P2x na fibra nociceptiva): quando o ATP se liga a esse canal iônico (P2x), ele se abre e permite a entrada de íons específicos/cátions pra dentro da fibra nociceptiva;
· Prótons (acidose): atuam em canal de cátion especifico para hidrogênio, atuando diretamente no receptor vanilóide – favorecem a entrada de íons de carga positiva pra ter a despolarização;
· Fator de crescimento neural, que é liberado em processo inflamatório, também ativa o receptor vanilóide – ele se liga a receptor específico que ativa a tirosina cinase A, que fosforila o receptor vanilóide e ele se abre para entrada de cátions;
· Analgésicos opiáceos: impedem que as substâncias que atuam na fibranociceptiva consigam levar a despolarização pros neurônios do corno posterior – isso ocorre por atuarem gerando hiperpolarização; 
· Atuam em receptores específicos ativando a proteína Gi, diminuindo a formação de adenilato ciclase, de AMPc e de proteína cinase A, abrindo, assim, canal de potássio, fazendo com que o potássio saia, gerando hiperpolarização;
ANALGÉSICOS OPIOIDES
· Todo opióide é comparado ao efeito da morfina;
· Usado principalmente pra analgesia (dor severa), euforia, sonolência e constipação;
· A maioria tem sonolência como efeito colateral;
PRINCIPAIS GRUPOS
Análogos da morfina
· Medicamentos produzidos a partir da molécula da morfina – por alterações nas posições das hidroxilas ou dos átomos de nitrogênio presentes na morfina;
· Agonistas: morfina, diamorfina (heroína) e codeína;
· Agonistas parciais: nalorfina e levalorfano;
· Antagonistas: naloxona;
Derivados sintéticos com estruturas não relacionadas à da morfina 
· Série da fenilpiperidina: petidina ou meperidina e fentanila;
· Série da metadona: metadona e dextropropoxifeno;
· Série do benzomorfono: pentazocina e ciclazocina – além de atuar em receptor especifico do opioide, atuam também em receptor sigma, que favorece geração de alucinações e pesadelos;
· Derivados semi-sintéticos da tebaína: etorfina e buprenorfina;
RECEPTORES DOS OPIOIDES
· Micra (U – analgesia supra espinhal, depressão respiratória, miose, euforia, sedação), delta (& - depressão respiratória), kapa (k – analgesia supra espinhal, miose, disforia e alucinações, sedação) e ORL1 (catatonia);
· Pra gerar redução da motilidade gastrointestinal é decorrente da atuação nos três receptores.
MECANISMO DE AÇÃO
AÇÕES CELULARES
· Atuam em todos os receptores acoplados a proteína Gi e Go, gerando hiperpolarização;
· Morfina atua nesses receptores ativando a proteína Gi, diminuindo adenilato ciclase, AMPc e proteína cinase A, abrindo canais de potássio – potássio sai e gera hiperpolarização neuronal;
· A nível pós-sináptico gera hiperpolarização neuronal e a nível pré-sináptico, essa saída de potássio impede abertura de canal de cálcio, assim não entra cálcio na célula nervosa e consequentemente não tem o processo de exocitose das vesículas, ou seja, leva a diminuição do transporte/liberação de neurotransmissor como o glutamato;
· Canais iônicos (membrana neuronal): subunidade βγ atua diretamente em canal iônico de potássio, abrindo-o, gerando hiperpolarização e impedindo a abertura de cálcio (impedindo liberação de neurotransmissor e consequente despolarização);
· Através da proteína Go, a subunidade βγ é liberada, atuando diretamente em canal iônico, levando a abertura de canal de potássio pra causar hiperpolarização e consequentemente impedir a abertura do canal de cálcio;
EFEITOS SOBRE A VIA NOCICEPTIVA
· Receptores distribuídos amplamente no cérebro e medula;
· Nível espinhal inibe transmissão de impulsos nociceptivos por gerar hiperpolarização, por atuar nos receptores ativa proteína Gi e Go, impedindo liberação de neuropeptídios, favorecendo hiperpolarização e impedindo a propagação da dor.
· Também atuam em vias inibitórias descendentes provenientes do mesencéfalo e tronco cerebral, que geram hiperpolarização – causam liberação de serotonina, noradrenalina, encefalinas (opioides endógenos) e adenosinas, substâncias as quais atuam no neurônio do corno posterior gerando hiperpolarização impedindo a propagação da dor.
· Serotonina hiperpolariza e estimula liberação de encefalina (que hiperpolariza) – na via ascendente, participa da propagação da dor, e na via inibitória descendente, impede a propagação – o que muda é o receptor envolvido;
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
Efeitos sobre o SNC
· Geram analgesia – usados pra tratar dor que não consegue ser tratada com AINEs;
· Causam euforia (bem-estar – por atuarem em receptor micra) – atuação no sistema límbico que estimula a liberação de dopamina;
· Codeína: analgesia com pouca ou nenhuma euforia;
· Nalorfina: analgesia com disforia (não gera euforia – atua em receptor kapa);
· Euforia é contrabalanceada pela disforia – depende dos potencias de atuação do medicamento em receptor kapa;
· Depressão respiratória (receptor u, &): atuam diminuindo a sensibilidade do centro respiratório ao CO2, gerando retenção desse gás e favorecendo acidose respiratória;
· Depressão do reflexo da tosse: evitam a tosse (ação analgésica e depressora);
· Codeína e folcodina: ação antitussígena associada à substituição na hidroxila fenólica (anel aromático da morfina) – usada dose menor do que a usada pra ação analgésica;
· Náuseas e vômitos: comum no início do uso por via intravenosa, mas com o tempo gera tolerância (ocorre por que atuam na zona quimiorreceptora do gatilho – bulbo – local associado à produção de náuseas e vômitos);
· Constrição pupilar (miose): estimulação do núcleo do nervo oculomotor (receptores u e k);
Efeitos sobre o trato gastrintestinal
· Reduz motilidade TGI, por isso tem ação constipante, por atuar em todos os tipos de receptores e então inibindo neurônios do SNE (plexo mioentérico), diminuindo liberação de acetilcolina;
· Retardam o esvaziamento gástrico e acabam retardando absorção de outros medicamentos;
Outras ações dos opióides – não dependem de receptores de opioides
· Opioides atuam nos mastócitos estimulando a liberação de histamina – geram prurido e podem causar como efeito sistêmico broncoconstrição e hipotensão, além de favorecer a vasodilatação (morfina e seus análogos);
· Pela liberação de histamina, não devem ser usados por pacientes asmáticos – devem usar petidina e fentanila, que não causam broncoconstrição;
· Hipotensão e bradicardia (devido ação direta na medula): diminuem/impedem a resposta ao reflexo barorreceptor (chega o estimulo para aumentar pressão, mas não se efetiva – gera vasodilatação);
· Depressão do sistema imune: aumenta a susceptibilidade a infecções;
TOLERÂNCIA
· Com o uso desses medicamentos tem aumento da expressão da adenilato ciclase, o que favorece despolarização;
· Com o aumento da adenilato ciclase, é necessário dose maior de opioide pra ativar a proteína Gi; 
DEPENDÊNCIA FÍSICA
· Estado em que a retirada do fármaco causa efeitos fisiológicos adversos – sintomas de abstinência (agitação, tremores, coriza, diarreia, piloereção e sudorese) que é possível evitar fazendo redução gradual da dose;
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
· Absorção: via oral (variável – pelo metabolismo de primeira passagem);
· Morfina: via oral para tratar dor crônica e via intravenosa ou intramuscular para tratar dor aguda;
· Codeína: via oral e sofre menos metabolismo de primeira passagem;
· A meia-vida plasmática não é específica para a morfina e é de 3 a 6 horas para os análogos da morfina;
· Metabolismo hepático: conjugação/adição com ácido glicurônico (pela presença da hidroxila nos carbonos 3 e 6 da molécula);
ELIMINAÇÃO
· Urina (insuficiência renal): necessário atenção, porque pode acumular morfina e os análogos dela;
· Intestino (circulação enterohepático): metabolizados no fígado onde tem adição de ácido glicurônico e são excretados na bile - no TGI baixo são hidrolisados (tira o ácido glicurônico da morfina que torna ele livre de novo, permitindo reabsorção e prolongamento de ação);
· Recém-nascidos tem baixa capacidade de conjugação; 
· Não usar morfina nem os análogos durante o parto porque as ações de glicuronização são mais deficientes e podem causar depressão respiratória no bebê – no lugar, usar petidina (pode causar depressão respiratória leve no bebê);
Agonistas ANÁLOGOS DA MORFINA
· A morfina forma metabólito ativo que prolonga a duração da ação;
· Diferentemente da morfina, não tem grupo hidroxila na posição 3;
· Uma porção é convertido/metabolizado a morfina, que vai ser um metabólito ativo que vai prolongar a ação deles;
· Agonistas totais: uma porção é metabolizado a morfina e a morfina vai continuando a ação;
· Efeitos adversos:
· Super dosagem aguda (morfina) induz ao coma: depressão respiratória grave e constrição pupilar (miose);
· Naloxona (via intravenosa): antagonista de opioides – usadapara reverter a superdosagem;
DIAMORFINA (heroína)
· Derivado diacetilado da morfina – quando usada via oral após a absorção grande parte dela vai ser desacetilada dando origem a morfina;
· Altamente lipossolúvel – por isso atravessa a barreira hematoencefálica mais rápido que a morfina;
· Única indicação de uso é pelo efeito analgésico rápido;
· Menos emética que a morfina;
· Única vantagem: maior solubilidade e favorece efeito analgésico de forma mais rápida.
· É altamente viciante, gera rapidamente tolerância e é cara por isso não é usada em todos os países;
· Gera depressão respiratória
CODEÍNA (3-metilmorfina)
· Tem metila no lugar de hidroxila no carbono 3;
· Considerada pró-fármaco, sendo metabolizado a morfina e a outros metabólitos ativos;
· Indicada pra tratar dor moderada, pra dor intensa não é eficaz;
· Via oral;
· Vantagem: gera pouca ou nenhuma euforia e não causa dependência psicológica;
· Está presente junto com outras substâncias ativas:
· TYLEX (codeína + paracetamol): vantagem de associar os dois mecanismos de ação (paracetamol diminui a necessidade de aumento de dose de codeína);
· Pode gerar depressão respiratória, mas não é comum, pela baixa potência analgésica;
· 10% população não tem a enzima que tira a metila da codeína e transforma ela em morfina – nesse caso, usa diidrocodeína;
DERIVADOS SINTÉTICOS COM ESTRUTURAS NÃO RELACIONADAS À DA MORFINA
PETIDINA = meperidina
· Não gera sedação, tende a causar agitação (diferente da morfina);
· Efeito colateral principal é a ação antimuscarínica (retenção urinária);
· Duração da ação um pouco inferior à da morfina;
· Via de degradação metabólica diferenciada: petidina sofre reação de (N-desmetilação hepática – fígado), dando origem à norpetidina;
· Se usar dose muito alta, forma muita norpetidina, podendo gerar convulsão, hipertermia e tremor;
· Pode ser usada na analgesia durante o trabalho de parto;
· Eliminação lenta em RN;
· Petidina x MAO: não pode ser usada em pacientes que fazem uso de inibidor da MAO, pois a inibição dela causa inibição das vias alternativas de metabolização da petidina, tendo mais formação de norpetidina, aumentando risco de convulsão;
FENTANILA, ALFENTANILA, SUFENTANILA e REMIFENTANILA
· Derivados altamente potentes (fenilpiperidina);
· Início de ação: mais rápido que a morfina 
· Duração da ação: mais curta que a morfina (remifentanila – meia vida de 5 min, por isso usada por infusão intravenosa continua);
· Usos: intravenosa, adesivos aplicados à pele (fentanila), complemento (anestesia pra produzir analgesia) e sistema de infusão controlado pelo paciente;
METADONA
· Difere da morfina por que tem duração da ação maior (meia-vida plasmática superior a 24 horas);
· Causa menos sedação e menos euforia;
· Sintomas de abstinência são menos agudos do que os sintomas da morfina – por isso é indicada para dependentes de morfina e heroína;
· Atua em receptores de opióide e, como tem duração de ação mais longa, quando o indivíduo usar morfina e heroína, não vai gerar euforia porque o receptor está ocupado – isso faz com que o indivíduo fique longe de morfina e heroína; 
· Dextropoproxifeno não é mais usado porque forma o metabolito ativo norpropoxifeno, que gera risco cardiotóxico e causa convulsões.
PENTAZOCINA
· Agonista-antagonista misto: antagonista em receptor micra e agonista em demais receptores;
· Tem efeito analgésico igual a morfina, mas gera disforia profunda e não euforia (por ser antagonista de micra);
BUPREmORFINA
· Agonista parcial de receptor micra – se liga a receptor micra com ligação forte e é irreversível (também atua em kapa);
· Efeito parcial causa menos disforia que pentazocina – gera por atuar em kapa;
· Causa depressão respiratória de forma menos intensa porque é agonista parcial;
· Duração de ação mais longa que a morfina – além de efeito analgésico, também pode ser usada por dependentes pra impedir o efeito da morfina e da heroína (por atuar de forma parcial em receptor micra impede que a morfina se ligue e não gera euforia no paciente)
· Não pode ser usado por via oral por que tem metabolismo de primeira passagem intenso – então é usado via sublingual pra absorção rápida;
MEPTAZINOL
· Administração: via oral ou parenteral;
· Duração de ação: mais curta do que a morfina;
· Não causa disforia, euforia, depressão respiratória grave;
· Efeito colateral: náusea, sedação, tontura;
· Pode ser usado na analgesia obstétrica por não gerar depressão respiratória grave;
TRAMADOL
· Muito usado.
· Metabólito do antidepressivo trazodona
· Analgésico (dor pós-operatória aguda ou crônica).
· Agonista fraco de receptor micra (u) – efeito analgésico por isso.
· Inibidor fraco de recaptura de noradrenalina e serotonina, o que auxilia no efeito analgésico por que elas atuam nas vias mictórias descendentes gerando hiperpolarização, impedindo a propagação do estimulo dos neurônios do corno posterior.
· Administração: via oral, intramuscular, intravenosa – indicado para dor moderada a intensa. Ex: Dor muito forte de coluna que não passa.
LOPERAMIDA
· Não possui atividade analgésica porque não penetra no cérebro – não atravessa a barreira hematoencefálica;
· Utilizado por reduzir a motilidade intestinal – inibe peristaltismo (efeito constipante);
· Quem usa opióide tem náuseas e vômitos, então toma antieméticos junto;
ANTAGONISTAS DOS OPIÓIDES
NALOXONA
· Afinidade com todos os receptores de opioides – atua impedindo a ação do opioide;
· Usado para amenizar efeitos de superdosagem com opioides ou evitar a depressão respiratória do bebê e o coma;
· Administração: intravenosa (efeito imediato);
· Duração ação: 2 a 4 horas;
NALTREXONA
· Muito semelhante à noloxona;
· Vantagem: duração de ação mais longa (10h);
· Usado por dependentes que tenham sido desintoxicados, pois se liga aos receptores e desloca o opióide, impedindo euforia;
· Embora tenha duração de ação maior, é usado naloxona em caso de intoxicação; · Hidromorfina: dor aguda e crônica – única diferença com a morfina é que não forma metabolito ativo;
· Oxicodona: dor aguda e cronica, tem meia vida pareceida;