Farmacologia - Opioides

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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 9 - Opioides 
Analgésicos opioides 
Dor lombar: como tratar? 
● Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES); 
● Paracetamol; 
● Opioides; 
● Relaxantes musculares; 
● Antidepressivos tricíclicos; 
● Anticonvulsivantes. 
Artigo pra quem quiser se aprofundar no tratamento 
de dor lombar: Uso Racional de Medicamentos: 
fundamentação em condutas terapêuticas e nos 
macroprocessos da Assistência Farmacêutica. 
O que é dor? 
O termo dor é referido não 
apenas para uma sensação 
desagradável e nociva 
fisicamente; nos referimos 
a dor por experiências “não boas”, como término de um 
relacionamento, perda de um familiar. Isso é importante 
porque será diferenciado os termos “dor” e 
“nocicepção”. 
● É uma experiência sensorial e emocional 
desagradável, associada a dano tecidual potencial 
ou real, ou descrita em termos que sugerem tal dano. 
Dor x nocicepção 
● Dor: percepção no 
córtex somatossensorial 
da sensação nociceptiva. 
● Nocicepção: detecção 
fisiológica do estímulo 
nociceptivo. 
● A percepção da dor pode ser modulada por 
eventos/outros fatores que diferem do estímulo que 
levou aquela percepção dolorosa. Ex: hoje eu acordei 
bem e não tive nenhuma notícia ruim. Dei uma 
topada no sofá da sala, tive um estímulo nociceptivo 
e a dor percebida por mim foi na intensidade x. 
● Imagine que em outra semana eu recebo uma 
notícia triste, acordo meio desanimada, e bato o 
mesmo dedinho, na mesma quina no sofá com a 
mesma intensidade, ou seja, ativei os mesmos 
nociceptores nos mesmos níveis, e a minha 
percepção de dor foi maior, porque a minha 
percepção de dor envolve todo o meu Córtex 
somatossensorial. 
Componentes da via da dor 
● A nocicepção, ou a condução 
fisiológica do estímulo doloroso até 
chegar ao córtex (local onde 
acontece a percepção de fato), 
segue um caminho, uma via de 
neurônios que são estimulados até ao tálamo. 
● Do tálamo até o córtex, entram esses aspectos 
emocionais, anímicos, que vão modular a percepção. 
Os componentes: 
Na imagem: do local lesionado até o tálamo 
Neurônio aferente primário nociceptivo (nociceptor – 
terminações nervosas), que vai encontrar com o 
neurônio aferente secundário em uma região da medula 
conhecida como corno dorsal da medula espinhal 
(bolinha na medula), que vai ser o local da primeira 
sinapse. O neurônio de segunda ordem então segue via 
ascendente até o tálamo e ativa algumas regiões 
específicas. 
Nociceptores X Neurônio aferente primário: o neurônio 
aferente primário normalmente é um neurônio longo, 
que vai desde a o local da lesão até o corno dorsal da 
medula, e os corpos celulares desse neurônio se 
encontram reunidos nos gânglios (os gânglios da raiz 
dorsal). Então, diferentes neurônios primários que 
inervam todo o nosso sistema periférico, tem os seus 
corpos celulares reunidos em um gânglio. Assim, vários 
corpos celulares formam o gânglio da raiz dorsal. Eles 
seguem depois para a primeira sinapse localizada no 
corno dorsal da medula espinal. Então os nociceptores 
são apenas as terminações nervosas do neurônio 
primário, não é uma célula! É a região especializada 
dos neurônios primários nociceptivos. 
É justamente na região dos nociceptores que os 
estímulos dolorosos vão ser percebidos, sejam 
estímulos térmicos, químicos, mecânicos. Vai ocorrer 
uma transdução do estímulo químico, por exemplo, para 
elétrico, e com isso vai ocorrer despolarização dos 
nociceptores e o estímulo vai ser conduzido ao longo 
do componente da via da dor. 
A percepção da dor ocorre após a passagem do 
estímulo pelo tálamo. Então, do tálamo para o córtex 
sensorial é quando o indivíduo vai ter a percepção da 
 
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intensidade e da gravidade, que vai disparar reflexos de 
fuga. Tudo isso acontece a partir do 
estímulo do córtex sensorial. 
Neurônio sensorial primário → Medula 
espinhal → Tálamo → Córtex sensorial. 
Vias descendentes – Controle da dor 
São os mecanismos 
endógenos de controle 
da dor; 
As vias ascendentes 
vão levar o estímulo 
nociceptivo até o 
tálamo, depois esse estímulo vai chegar até o córtex. 
Então, vai ser possível perceber o que aconteceu e 
reagir fisicamente e fisiologicamente, onde o nosso 
corpo vai produzir e enviar substâncias para as 
sinapses nervosas da via da dor a fim de desestimular 
essa contínua estimulação nociceptiva. 
• Se está falando de transmissão nervosa, a regulação 
ocorre basicamente através de diminuição de 
neurotransmissores. Então, o objetivo é cancelar ou 
diminuir as etapas sinápticas entre os neurônios 
que constituem as vias ascendentes. 
• Moléculas neurotransmissoras envolvidas no 
controle descendente da dor: serotonina, 
endorfinas, noradrenalina, aceticolina, gaba. São 
essas moléculas que serão liberadas por neurônio 
descendente que em contato com neurônios pré-
sinápticos vão desestimular a liberação de 
neurotransmissores e desestimular a continuidade 
do estímulo doloroso. 
Controle da dor 
Para o controle da dor tem diferentes tipos de 
intervenções, desde as não farmacológicas até as 
farmacológicas. 
❖ Intervenções não farmacológicas (cirúrgicas, 
acupuntura, musicoterapia, eletroterapia). 
❖ Intervenções farmacológicas (anestésicos locais, 
opióides, antidepressivos, anticonvulsivantes, 
corticóide, AINES). 
Depende: 
• Do tipo de dor envolvida (inflamatória, 
neuropática, etc); 
• Da intensidade da dor: ou seja, queixa do paciente. 
• Da duração do estímulo doloroso: Aguda ou crônica. 
Analgésicos: 
▪ Não opióides: dor mais branda (aspirina), crônicas 
(pregabalina); 
▪ Opióides: dor moderada a intensa (morfina, 
cadeína). 
Circuito nociceptivo 
Nociceptores; estímulos nocivos; alto limiar. 
• Nociceptores são 
terminações nervosas do 
aferente primário dos 
nociceptivos. 
• São terminações livres 
que são ativados mediante 
um alto estímulo. Existem 
também as outras 
terminações especializadas 
(barroreceptores, mecanorreceptores, 
termoreceptores), que são ativadas por outros 
estímulos sem ser os dolorosos. 
❖ A percepção do toque é por conta que os 
barorreceptores e mecanorreceptores foram 
ativados. Dessa forma, o estímulo do toque é 
convertido em estímulo elétrico e conduzido 
através das vias ascendentes até o córtex. 
❖ Sensação de uma água com a temperatura 
aumentando: inicialmente verificamos que a água 
está quente sem o estímulo doloroso. Se 
permanecemos com a mão nesse líquido que está 
esquentando, existe uma temperatura (55°c) que 
existe os estímulos dos nociceptores 
❖ Lembrar: os nociceptores, diferente dos outros, 
não se adaptam. Imagine uma situação em que você 
está tomando um banho gelado, mas ao final parece 
que a água esquentou um pouco. Na verdade, o que 
ocorreu foi adaptação dos termorreceptores 
àquela temperatura. Esse mecanismo também 
ocorre com barrroreceptores e mecanorreceptores 
Observação: Nociceptores nunca se adaptam. Então, 
em situações como um caco de vidro no tênis, durante 
todo dia, o indivíduo irá sentir dor. Lembrar que a dor 
apresenta característica protetiva para nossa 
sobrevivência! 
 
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Importante: existem vários tipos de receptores que são 
responsáveis em transformar estímulo químico em 
elétrico. Há uma relação com algumas substâncias 
químicas e alguns tipos de receptores que desencadeia 
sinalização intracelular e que irão despolarizar o 
neurônio e iniciar a condução do estímulo elétrico. 
Tipos de fibras aferentes 
Existem diferentes tipos de fibras de condução 
nociceptivas. 
❖ Beta: Consiste em fibras de condução rápida, que 
respondem com baixo limiar à estímulos mecânicos 
e que são ativadas por toque leve, vibração ou 
movimento de pelos; 
❖ Delta: Inclui fibras que conduzem o impulso com 
velocidade intermediária e respondemà estímulos 
de frio, calor e mecânicos de alta intensidade. 
❖ Fibras C: Conduzem o impulso lentamente; fazem 
sinapses na medula espinal e respondem, 
tipicamente, de modo multimodal; são capazes de 
produzir potenciais de ação em resposta ao calor, 
temperatura morna, estímulos mecânicos intensos 
ou irritantes químicos (nociceptores polimodais). 
Lembrete: As fibras do tipo A(beta) não conduzem 
estímulos dolorosos. Já as fibras A(delta) e C são 
capazes de terem nociceptores em suas terminações. 
Quando uma pessoa chuta a mesa e bate no dedo, 
normalmente a primeira resposta é aguda, local e de 
alta intensidade. Após alguns minutos, a sensação de 
dor diminui, porém se mantém por um tempo maior (dor 
latejante, difusa com intensidade menor). 
As percepções são diferentes, já que o primeiro 
estímulo é proveniente das fibras delta (condução de 
velocidade rápida), diferentes das fibras do tipo C. 
Então, esse “bi fase” do estímulo doloroso é percebido 
em 2 tempos diferentes devido a diferentes fibras que 
conduzem tal estímulo doloroso. 
GRÁFICO: TEMPO X INTENSIDADE 
 
Excitatório X Inibitório 
 
❖ Excitatório: relacionado a porção ASCENDENTE da 
dor. 
❖ Inibitório: Relacionado a porção DESCENDENTE. 
Bioquímica excitatória da dor 
• Imagem: existe um neurônio aferente primário, 
porém em sua primeira sinapse com o neurônio 
dorsal. Ou seja, o estímulo doloroso aconteceu na 
porção superior ... canais voltagem dependente se 
abrem, o potencial de ação percorre todo neurônio 
até chegar no neurônio dorsal da coluna espinhal, 
para que assim ocorra a primeira sinapse. 
• Na porção terminal, existem diversos canais de 
cálcio voltagem dependente. Então, o potencial de 
ação estimula a abertura desses canais de cálcio 
O cálcio liberado estimula a liberação de vesículas 
na fenda sináptica. As vesículas são responsáveis 
por manter a condução do estímulo para chegar 
ao tálamo e córtex. 
• Existem alguns neurotransmissores responsáveis 
por alguns estímulos doloroso, como exemplo a 
GLUTAMINA, a SUBSTÂNCIA P e o 
NEUROPEPTÍDEO CGRP. Cada neurotransmissor é 
capaz de estimular um receptor diferente no 
neurônio pós sináptico. 
• Com isso, os neurotransmissores vão estimular a 
despolarização, até que o limiar dos canais de 
sódio aumente. Aumento do sódio desencadeia 
uma cascata e, essa abertura dos canais, faz com 
que o potencial de ação se propague. 
Bioquímica inibitória da dor 
• A atuação das moléculas inibitórias vai acontecer 
no neurônio primário, já que iremos impedir que o 
estímulo dos neurotransmissores aconteça. Dessa 
 
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forma, é uma tentativa a diminuição do potencial 
de ação. Com isso, o estímulo que chega no tálamo 
é o menor possível (menor percepção de dor 
possível) 
• Existem os receptores representados pré sináptico 
(receptor de noraepinefrina, receptores GABA e os 
receptores opioides (mi)) 
• No exemplo, a modulação dos receptores mi ou a 
ativação deles que diminui o efluxo de cálcio está 
acontecendo por endorfinas que são nossos opioides 
endógenos. 
• No momento que a via inibitória (descendente) está 
ocorrendo, existe noraepinefrina, gaba e 
endorfinas agindo nos nociceptores primários, para 
DIMINUIR a liberação desses neurotransmissores 
(GLUTAMINA, SUBSTÂNCIA P e 
NEUROPEPTÍDEO CGRP) na fenda sináptica. 
• Quando os receptores de noraepinefrina, gaba e 
endorfinas são ativados eles fecham os canais de 
cálcio dos neurônios pré sinápticos. Dessa forma, 
existe uma menor liberação de vesículas na fenda 
sináptica e, com isso, menos neurotransmissores. 
• Além disso, essas substâncias apresentam 
receptores no neurônio transmissor secundário, 
mas nessa região não é necessário o cálcio para 
mobilizar vesículas; são realizados estímulo ao 
CANAL de POTÁSSIO (efluxo de potássio). 
• Se estimula a saída do potássio em um neurônio 
transmissor secundário pós sináptico ocorre 
hiperpolarização do neurônio. Com isso ocorre 
diminuição do canal de sódio regulado por voltagem 
e, consequentemente, diminuição na geração do 
potencial de ação. 
Assim, é possível modular a sensação dolorosa por duas 
formas: 
1. Fechando canal de cálcio em neurônios pré 
sinápticos, reduzindo neurotransmissores na fenda 
sináptica. 
2. Abrindo o canal de potássio para hiperpolarização 
da célula e reduzindo a abertura do canal de sódio, 
o que reduz a geração do potencial de ação. 
Fisiopatologia da dor 
Imagem a seguir: resumo da ativação do canal de Na. 
Na região de transdução desse estímulo químico, 
térmico ou até mecânico para estímulo elétrico vai ter 
uma grande concentração do canal de sódio voltagem 
dependente, sendo eles que fazem o aumento enorme do 
limiar. Com isso, o potencial de ação será conduzido 
pelo neurônio. 
 
• Sensibilização periférica: é um estímulo químico, 
mecânico ou térmico, que causam a dor. Um 
estímulo mecânico lesiona a célula da região e 
libera substâncias intracelulares, as quais vão 
ativar os nociceptores. 
• Quando se fala de estímulo térmico, alguns tipos de 
canais confortantes são modulados pela 
temperatura, ou seja, esses canais podem se abrir 
ou se fechar a depender se a temperatura está 
alta ou baixa, a depender do receptor. 
• Estímulos químicos: ex. estímulos de ácidos; terão 
receptores específicos que vão detectar a 
quantidade de H+. Quanto mais H+ na região, 
maior será o estímulo do nociceptor. 
• Moléculas que são produzidas no organismo vão 
provocar, ou até mesmo sensibilizar a ativação do 
nociceptor, precipitando a ativação. EX: 
bradicininas, prótons, histamina, prostaglandina e 
fator de crescimento do nervo (NGF). Quando os 
receptores forem ativados, vai gerar ativação de 
fosfoquinase C, fosfoquinase A, que vão fosforilar 
os canais de Na, fazendo com que se abram. 
TIPOS DE ABERTURA DE CANAIS 
❖ Canais que são abertos por ativação de fosfato; 
❖ Canais aberto por temperatura; 
❖ Canais abertos por potencial de voltagem e etc. 
Termos associados a dor que vale a pena diferenciar: 
(Obs. Ambos estão associados a sensibilização 
periférica e ao estímulo no nociceptor) 
❖ Alodinia: indivíduos têm a sensação dolorosa, a 
partir de uma estimulo que não era pra ser 
doloroso. Ex: tato; são estímulos que teoricamente 
não era pra sentir dor. 
 
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❖ Hiperalgesia: O paciente tem uma exacerbação de 
um estímulo doloroso, ou seja, ao provocar uma dor, 
o paciente vai sentir essa dor em uma escala muito 
maior; nesse caso, se tem um tecido hiperalgésico. 
Obs: Na fibromialgia e herpes zoster ou até mesmo 
numa palpação do abdômen doente o paciente tem uma 
alodinia. 
Opioides 
• Opio = deriva do grego que significa suco. No caso, 
seria um suco da papola. 
• Morfina, codeína, papaverina, tebaína: São os 
opioides que são extraídos da papola. 
• ¨Os efeitos analgésicos dos opioides são tão 
poderosos porque eles mimetizam um sistema 
endógeno de modulação da dor¨→ Encefalinas. 
• Acredita-se que seu efeito tão grande se deve 
justamente ao fato dos opióides utilizarem uma 
maquinaria do próprio corpo para controlar a dor. 
• Os analgésicos não opióides, como dipirona e 
AINES não tem uma função tão potente quanto os 
opióides. 
• Na década de 70, o mecanismo de ação dos opioides 
já foi desvendado. A comprovação do seu efeito foi 
feita de forma farmacológica, onde foi administrada 
um antagonista para bloquear o efeito opioide e 
confirmar o seu mecanismo. Depois disso, foram 
descobertos os sítios dos receptores (MU, delta e 
Kappa), os quais passaram a ser estudados. Depois, 
foi visto que o nosso corpo produz moléculas do 
receptor opiode, que são as encefalinas. 
 
Tabela: Subtipos de 
receptores de 
opioides, suas 
funções e afinidades 
com peptídeos 
endógenos. 
 
Esses são os subtipos do receptor opióide e suasfunções fisiológicas; os 3 são relacionados a analgesia, 
porém alguns subtipos estão restritos a determinadas 
regiões. 
❖ Kapa: relacionado à redução do TGI; 
❖ Receptor M(mu) é responsável pelo principal efeito 
adverso e o maior risco do uso dos opióides: a 
depressão respiratória. Ao longo dos anos, o que se 
vem buscando é por opioides potentes que não se 
liguem ao receptor M. 
 
Tabela: vários tipos de opióides, e seus efeitos 
relativos aos receptores. Mostra opióides muito 
seletivos para M, como a sufentanilha que apesar de se 
liga ao M, também ativa os outros; Dose, razão do 
potencial oral com parenteral, duração da analgesia 
(em horas) e eficácia máxima. 
• OBS. Endorfirnas x Encefalinas: ambas são 
moléculas produzidas pelo corpo para a modulação 
da dor, contudo, as endorfinas (produzidas na 
hipófise) tendem a ser mais potente do que as 
encefalinas. Além da potência, a diferença está na 
sequência da cadeia de aminoácidos e no local em 
que foram produzidas. Ambas são moléculas 
endógenas, diferentemente dos fármacos opióides, 
tal como a morfina. 
• Os opióides são agonistas dos mesmos receptores 
da endorfina, logo eles aproveitam de toda 
maquinaria que já temos de controle da dor (por 
isso seus efeitos analgésicos são tão fortes). 
• Os analgésicos mais potentes do mundo são as 
encefalinas endorfinas. Não existe nada mais 
potente para controle da dor do que elas. O que os 
opióides fazem é uma fração da potência das 
encefalinas endorfinas. 
Opióides endógenos 
Após um evento traumático, o nosso corpo produz 
endorfina e encefalinas, que irão modular via 
descendente a condução do estímulo doloroso para que 
o indivíduo tenha uma analgesia endógena. O que os 
opioides fazem é uma fração do que o nosso corpo já 
é capaz de fazer. 
 
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▪ Participam da manutenção da homeostasia corporal; 
são neuromoduladores da resposta a estímulos 
externos. 
▪ As encefalinas, endorfinas são chamadas de 
opióides endógenos. 
O papel dos opióides endógenos são: 
❖ Modulação sensorial: analgesia; 
❖ Modulação hormonal: inibem hipotálamo - 
adenohipófise - córtex suprarrenal: diminuição do 
nível de corticóides; 
❖ Modulação do trato gastrointestinal, plexos 
entéricos; 
❖ Recompensa e motivação: vias dopaminérgicas; 
❖ Humor (euforia, tranquilidade), ansiedade, 
emoção; 
❖ Cognição: aprendizagem e memória; 
❖ Regulação da temperatura corporal. 
A partir dessas funções das encefalinas endorfinas, é 
possível correlacionar com alguns efeitos adversos e 
farmacológicos dos opióides exógenos. Ex: os opióides 
endógenos participam do nosso processo de recompensa 
e motivação através das vias dopaminérgicas, estando 
intimamente relacionados com a dependência 
provocada por esses opióides. O indivíduo usa tanto 
opióide que ele tem permanentemente esses estímulos 
de recompensa e motivação. É através desse estímulo 
que as drogas de abuso funcionam. 
Opioides - mecanismo 
 
Impede a liberação de neurotransmissores. 
• Os opióide exógenos (fármacos) atuam por vias 
idênticas aos endógenos, no nível de transmissão 
neurônio aferente primário e neurônio secundário 
no corpo dorsal da medula espinhal. 
• O primeiro mecanismo de analgesia de um opióide 
é impedir a liberação de neurotransmissores 
(glutamato, substância P, e CGRP). O opióide, a 
encefalina e endorfina agem no mesmo alvo 
(receptor opióide). O fármaco exógeno (ex: 
morfina) funciona como agonista de opióide. Se é um 
agonista ... quando o opióide interage com o 
receptor, acontece uma mudança conformacional 
no receptor. Essa mudança conformacional leva a 
uma sinalização intracelular. A proteína G que está 
acoplada ao receptor estimula o bloqueio de canais 
de cálcio, o que reduz o influxo de cálcio na 
terminação central do neurônio sensorial primário. 
A consequência da redução do influxo de cálcio é a 
redução da liberação da vesícula na fenda 
sináptica contendo os neurotransmissores. Com 
isso, a sinalização está prejudicada e a transmissão 
do estímulo está menor do que no receptor. 
• Também há 
receptores 
opióides nos 
neurônios 
secundários, nos 
quais o 
mecanismo de 
ação de 
diminuição do 
potencial é 
diferente no neurônio primário. Nesse caso, no pós 
sináptico, não há interferência do cálcio e não há 
modulação do cálcio pós ativação do receptor 
opióide. O que modula são os canais de potássio. 
Então, os receptores miopioides, quando ativados, 
já que o opióide é um agonista, provoca uma 
mudança conformacional nesse receptor e estimula 
o mecanismo da proteína G. A proteína G facilita 
a abertura dos canais de potássio e, junto com isso, 
há um aumento da condutância do potássio, uma 
hiperpolarização pós-sináptica, uma redução da 
abertura dos canais de sódio regulados por 
voltagem alcançando o limiar e, consequentemente 
uma diminuição da geração do potencial de ação. 
Aumento do efluxo de potássio; diminuição do influxo 
de cálcio → Atividade inibitória → Inibição. 
 
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Então, através de dois mecanismos é possível reduzir 
o potencial de ação no neurônio pós-sináptico. 
• Se há o aumento do efluxo de potássio, há uma 
atividade inibitória, e consequentemente um efeito 
global total. 
• No neurônio pré-sináptico há uma diminuição do 
influxo de cálcio, que também leva a uma atividade 
inibitória, e consequentemente um efeito global de 
inibição. 
Então, tanto impede a liberação de 
neurotransmissores quanto reduz a resposta neuronal 
pós-sináptica. 
Efeito pré-sináptico e pós-sináptico 
 
❖ PRÉ-SINÁPTICO: Redução de neurotransmissores; 
❖ PÓS-SINÁPTICO: Hiperpolarização da fibra. 
Mecanismo do efeito periférico dos opioides 
Inibição do adenilato ciclase 
Além do efeito dos 
opióides na medula, 
eles também têm 
efeito a nível 
periférico nos 
receptores. Existem 
algumas vias pelas 
quais os efeitos periféricos dos opióides se 
apresentam. A prostaglandina é uma molécula que 
sensibiliza o nó receptor, então, ela se liga ao receptor 
do nó receptor transmembrana. Esse receptor é 
acoplado a uma proteína G, a qual se solta do receptor 
pós ligação e ativa adenilil ciclase. A adenilil ciclase é 
uma enzima que intracelularmente converte ATP em 
AMP cíclico. O AMP cíclico estimula PKA e PKC a 
fosforilarem canais de potássio e canais de sódio. 
Quando essas enzimas fosforilam canais de potássio 
e canais de sódio, em um nível periférico, acontecem 
coisas diferentes. Com a fosforilação do canal de 
potássio há uma inibição do efluxo de potássio e, com a 
fosforilação do canal de sódio há uma abertura do 
canal de sódio (entrada de sódio). A consequência disso 
é o aumento do potencial de despolarização e condução 
do estímulo elétrico. O estímulo químico da 
prostaglandina gera um influxo de íons positivos e 
aumenta o potencial, promovendo a propagação ao longo 
de todo neurônio aferente primário. 
Como que a morfina atua dessensibilizando essa via 
de condução do estímulo doloroso? O opioide se liga ao 
receptor mio opioide nos receptores, que também é um 
receptor acoplado a proteína G. Quando a mudança 
conformacional acontece pós ligação, uma fração dessa 
proteína G é liberada e inativa a ação da adenilciclase 
(AC), consequentemente não há ativação da AMP 
cíclico e nem de PKA e PKC. Ou seja, é dificultada a 
propagação do estímulo elétrico. 
Mecanismo: hiperpolarização do 
neurônio aferente primário 
Um outro mecanismo 
discutido acerca da 
hiperpolarizacão do 
neurônio aferente primário 
sobre a condução desse 
estímulo por uma via que não 
a da adenilato ciclase foi 
descoberto em 2008. 
Descobriu-se que além da 
via da adenilato ciclase, os opióides eram capazes de 
reduzir a condução do estímulo doloroso do aferente 
primário a partir da guanilato ciclase (outro sistema 
similar aadenilato ciclase) 
Tudo acontece a partir do momento em que o opióide 
interage com o receptor e, por ser agonista, provoca 
mudanças conformacionais e sinalização intracelular. 
Essa sinalização é a partir do receptor acoplado a 
proteína G que estimula a ativação da enzima 
fosfatidilinositol 3 quinase. Essa enzima ativa uma 
outra enzima chamada de óxido nítrico sintetase, a qual 
sintetiza óxido nítrico (NO). Uma vez ativada, essa via 
vai estimular a produção de NO nos neurônios 
aferentes primários. 
 
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A medida em que ele vai aumentando no aferente 
primário tem-se a ativação de uma enzima chamada de 
guanilato ciclase, que converte GTP em GMP cíclico. 
Esse GMP cíclico produzido por essa cascata, ativa uma 
outra enzima chamada de fosfoquinase G, que adiciona 
ou retira um grupamento fosfato. 
Essa fosfoquinase G em um aferente primário retira 
grupamento fosfato do canal potássio ATP. Quando o 
fosfato é retirado do canal potássio ATP, tem-se o 
fechamento desse canal de potássio e com o seu 
fechamento ocorre hiperpolarização e assim, mais 
dificuldade para conduzir o estímulo elétrico ao longo 
do aferente primário. 
Efeitos farmacológicos dos opioides 
• Analgesia: É o principal efeito. É utilizado quando há 
dor associada à lesão, inflamação e câncer; mais 
efetivos na dor contínua (crônica) do que na aguda 
e intermitente, 
• Euforia: bem-estar e contentamento → importante 
componente da analgesia em pacientes com dor 
crônica (geralmente tem mais medo e são mais 
ansiosos): diminuição do medo, ansiedade, 
sofrimento. O mecanismo de recompensa e de 
bem-estar dopaminérgico pode ser aproveitado 
nesses pacientes. 
TGI: Diminuição da motilidade gástrica (esvaziamento): 
Diminuição do HCL, das secreções biliares, 
pancreáticas e intestinais; redução da propulsão; 
aumento da reabsorção de água: constipação (efeito 
adverso mais comum). 
❖ Liberação de histamina por mastócitos: prurido, 
vasodilatação, hipotensão, broncoconstrição; 
❖ Hipotensão e bradicardia; 
❖ Depressão respiratória: redução da 
quimiossensibilidade do bulbo ao Co2 e redução da 
frequência respiratória. Os opiodes desregulam a 
sensibilidade química, tendo excesso de Co2 no 
sangue sem que o corpo reaja a isso. 
❖ Tolerância: dependência física e psicológica. 
Morfina, codeína e seus derivados são os mais 
utilizados para o controle da dor. A morfina é um 
derivado da codeína. Quando a morfina é 
administrada, ela sofre uma acetilação e vira codeína. 
 
Tolerância 
É a diminuição do efeito da droga com administrações 
repetidas. 
 
Existem diversos mecanismo de tolerância; os mais 
aceitos para os opioides se diz respeito a: 
❖ Diminuição da sensibilidade dos receptores 
opióides através do mecanismo de beta arrestina. 
Ao longo das utilizações, o receptor opioide é 
fosforilado (antes tinha 1 fosfato e depois passou a 
ter 3). A medida em que o uso vai ocorrendo, alguns 
mecanismos intrínsecos fosforilam esses 
receptores até que esse receptor tenha uma 
quantidade de fosfato ideal para ser alvo de uma 
proteína chamada de beta arrestina. Essa se 
encaixa no receptor opioide e quando isso ocorre, o 
receptor é retirado da superfície que ele se 
encontrava e vai deixando de ser apto para ligação 
do agonista. Assim, tem-se uma diminuição dos 
números disponíveis de receptores opióides e por 
isso a tolerância se instala. 
Dependência 
A dependência é um fator importante quando se fala de 
opioide. Complexas mudanças no ajuste homeostático 
do organismo - retirada brusca do medicamento causa 
um distúrbio na homeostasia. O indivíduo passa a se 
acostumar com as sinalizações provocadas pelo 
fármaco. 
Os opioides em vias endógenas exercem inúmeros tipos 
de regulações, porém conforme se administra opioides 
exógenos, o corpo entende que aquele nível de 
regulação em diferentes sistemas é o basal do corpo. 
Quando se retira esse fármaco, ocorre um distúrbio 
na homeostasia do novo ¨normal¨ e o indivíduo começa 
a ter sinais de dependência física e psicológica. 
❖ Física: relacionada à tolerância - síndrome de 
abstinência; Ex. tremores, dores de cabeça, 
diarreia, febre. 
 
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Farmacologia – Aula 9 - Opioides 
❖ Psicológica: Desejo mórbido/desejo da recompensa 
pela droga. Lembrar que os opioides participam do 
sistema de recompensa dopaminérgico. Então, a 
morfina age da mesma forma que qualquer outro 
vício que causa dependência psicológica, pois os 
níveis de dopamina, ânimo, recompensa e bem-
estar do paciente passam a ser aquele. Se você 
retira, o paciente anseia pela mesma sensação 
novamente. 
DEPENDÊNCIA FÍSICA 
 
Síndrome de abstinência: interrupção abrupta após 
administração crônica do opioide. 
A síndrome de abstinência por opiódes pode ser 
dividida em 3 estágios: 
1. Paciente apresenta ansiedade, suplica pelo 
fármaco, tem lacrimejamento e rinorréia; 
2. Paciente apresenta midríase, irritabilidade, 
tremor, sudorese, calafrios; 
3. Paciente apresenta náuseas, vômitos, dores 
abdominais e insônia severa. 
Obs. Caso o indivíduo tenha a síndrome de abstinência 
e faça o uso do fármaco, ele apresenta melhora 
imediata desses sinais e sintomas de dependência. 
Opióides sintéticos 
Anteriormente, foi comentado sobre alguns opioides 
derivados do OPIO → morfina, cadeína. Mas, ao longo 
do tempo, pesquisadores desenvolveram moléculas 
sintéticas baseadas na relação das moléculas naturais, 
mas sintetizadas em laboratório. Nessa, foi procurado 
melhorar os aspectos da morfina e cadeína. 
Metadona 
❖ Tratamento de dependência química e tratamento 
da dor; É utilizada para pacientes em recuperação 
por uso de cocaína. Nesse caso, supre a 
necessidade de cocaína por doses controladas de 
metadona. A nível de tratamento analgésico, ela 
gera alívio da dor, tendo o efeito de duração de 
até 8 h. 
❖ Proporciona o alívio prolongado da dor: ½ vida de 
24h e efeito analgésico de até 8 horas. 
Fentanil 
❖ Altamente lipossolúvel; 
❖ 100X mais potente do que a morfina; 
❖ Biodisponível a partir de diversas vias de 
administração; 
❖ É possível encontrar o fentanil via oral, IV e em 
forma de dispositivo de liberação de opioide via 
subcutânea. 
Agentes espamólicos 
 
Imagem: mostra o mecanismo ação (no lado esquerdo da 
img) e de tolerância (lado direito da img). Mostra todos 
os efeitos já discutidos: 
➢ Bloqueio do cAMP; 
➢ Bloqueio do canal de cálcio; 
➢ Abertura do canal de potássio . 
E isso depende se vai ser num nociceptor, neurônio pré-
sináptico ou pós-sináptico; cada efeito vai acontecer 
em um local diferente. 
Conforme o indivíduo faz o uso da morfina, vai havendo 
fosforilação na porção intracelular do receptor. Essas 
fosforilações são tudo que a beta arestina precisa. 
Quando ela se encontra com esse receptor, ele é 
englobado e retirado da superfície celular. Depois ele 
pode ser reciclado, recolocado, mas há uma diminuição 
da quantidade de receptores na membrana da célula 
que esse opióide precisa agir. 
 
 
 
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Farmacologia – Aula 9 - Opioides 
• Possuem uma estrutura química muito parecida. 
• A morfina, quando administrada, é metilada e 
convertida em codeína que também tem ação no 
receptor Miopioide. 
• A codeína é um opióide menos efetivo do que a 
morfina no tratamento da dor. A afinidade da 
codeína aos receptores miopioides é baixa. 
• A codeína é metabolizada tanto pela CYP2D6, 
quanto pela CYP3A4, para depois ser conjugada e 
eliminada. 
Indicações clínicas 
• Dor aguda e crônica associada com lesão tecidual, 
inflamação, infecção e câncer. 
• Pré-operatório: reduz dose de anestésico, 
ansiolítico; 
• Infarto do miocárdio: analgesia, vasodilatação, 
bradicardia; 
• Câncer: via oral facilita administração prolongada, 
componente afetivo; 
• Cirurgia abdominal e torácica: viaepidural, 
preserva função motora; 
• Dependência: agonistas M fracos de longa duração. 
Ex. Metadona. 
Na dependência: Por ser um agonista fraco, a chance de 
ter os principais efeitos adversos dos opioides é muito 
pequena. Então, funciona como um pseudo antagonista. 
Se liga no agonista, provoca um efeito pequeno, mas, 
por se ligar por longos períodos, dá uma sensação de 
¨saciedade¨ ao sistema opióide. 
Tratamento da dor lombar 
• Estudos 
demonstraram que 
o tramadol supera 
o placebo no 
controle da dor e 
restauração da 
função desses 
indivíduos. Se era um indivíduo que não conseguia 
praticar atividade, ou não conseguia ficar sentado 
por muito tempo, por exemplo, o tramadol foi 
superior no controle da dor e sua função. 
• Assim, demonstra-se que de fato os opióides 
funcionam como estratégia terapêutica na dor 
lombar. 
 
O tramadol é um opioide 
❖ Neurônios pós sinápticos: Funciona como agonista 
nos receptores miopioides, aumentando a abertura 
de potássio. 
❖ Pré-sinápticos: se liga no receptor mi, 
desestimulando a abertura de canais de cálcio – 
vai ter menor liberação de neuroreceptores 
envolvidos no estímulo doloroso (substância P, 
glutamato e CGPR). 
O tramadol, além dos efeitos pré e pós sinápticos 
(inerentes à classe opióide), possuem uma característica 
adicional. 
❖ Interferem na recaptação de noradrenalina e 
serotonina. Não o suficiente para ser considerado 
um antidepressivo, mas é um efeito adicional, para 
sensação de bem estar, sendo capaz de restaurar 
o ânimo da pessoa com dor crônica... é importante! 
Assim, o Tramadol é capaz de reduzir a dor e estimular 
à sinapse de noradrenalina e serotonina. 
Outras classes 
● AINES; 
● Paracetamol; 
● Antidepressivos tricíclicos. 
Interações medicamentosas 
 
Efeitos adversos 
Sistema nervoso central 
❖ Sedação: afeta funções corticais → dificuldade de 
concentração - sonolência; 
❖ Náuseas e vômitos: estimulação direta da zona 
deflagradora quimiorreceptora para êmese (bulbo, 
área prostrema); 
❖ Miose: receptores M e K: ação excitatória nervo 
parassimpático; sinal de intoxicação importante; 
 
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❖ *Euforia: Elevação do humor e diminuição da 
ansiedade → sentimento de tranquilidade; 
❖ Disforia: ansiedade desagradável e desânimo. 
❖ Pele: rubor e alergia (liberação de histamina por 
degranulação de mastócitos -morfina) 
❖ Efeitos cardíacos: hipotensão ortostática e 
desmaio (vasodilatação periférica → histamina). 
Com relação ao sinal de intoxicação importante, vale 
tanto para opióide quanto para cocaína. Atuam de 
forma parecida. Se o paciente chega com intoxicação 
por opióide ou overdose por cocaína, a miose 
(diminuição do tamanho das pupilas) é um bom indicativo.