Câncer de Pulmão

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Câncer de Pulmão
Robbins, 15.
*De maiores incidências:
1- Carcinoma de células escamosas (CEC)
2-Adenocarcinomas
- Estadiamento dos tumores (TNM)
· Epidemiologia no mundo:
· Ocupou 1º lugar (novos casos e óbitos) – Homens
· Câncer de mama em 1º lugar – Mulheres
· Mas o câncer de pulmão é o que mais leva a óbito tanto em homens quanto em mulheres.
· Epidemiologia no Brasil:
· 1º lugar: Traqueia, brônquios e pulmões – Óbitos – Homens; 2º lugar em mulheres
· 3º lugar: Traqueia, brônquios e pulmões – Novos casos – homens; 4º lugar em mulheres.
· Etiologia:
· Principal agente etiológico é o tabaco
· Fumantes (60x > risco) fumante passivo (2x > risco)
· Genético x Ambiental
· Essa é a principal causa de mortalidade por câncer no mundo
· Estudos retrospectivos: associação da frequência do câncer de pulmão com quantidade diária de cigarros, tendência em tragar (inalar), duração do hábito
· O risco aumenta com a quantidade e duração do tabagismo
· 2º agente etiológico: Gás radônio (radioativo natural liberado pelo solo; poluição)
· Outros fatores de risco: Arsênio: couro, madeira; Níquel: relacionado com aço inoxidável; Asbestos; Poluição do ar; Gás mostarda e urânio: relação com bombas químicas.
· Apenas 16% diagnosticados em estádio inicial
· Sobrevida média 5 anos
· Mudança de comportamento:
· O aumento de campanhas e fumodromos fizeram com que diminuísse o percentual de tabagismo na população acima de 18 anos no Brasil. (1989 a 2019)
· Quadro clínico:
· Idade: 65 anos ou +
· Idade média: +/- 70 anos 
· < 45 anos 
· Pode estar assintomático até que esteja avançado
· Sintomas mais comuns e vários meses de duração: Tosse persistente (75%) (SEMPRE investigar: > 3 semanas, fumante, idosos, tumores centrais –grandes brônquios)
· Dispneia (20%)
· Hemoptise (escarro com sangue)
· Perda de peso inexplicável (40%) – caquexia tumoral
· Dor torácica (acometimento de pleura) – (40%)
· Classificação histopatológica:
Mesotelioma – asbesto
CARCINOMAS (90-95%)
Carcinoma de pulmão não pequenas células:
1-Carcinoma de células escamosas: Forte associação ao tabagismo, acomete preferencialmente homens, localização central (grandes brônquios), crescimento lento, metástases em linfonodos regionais, metástase hematogênica tardia (a hematogênica ocorre após, porque já tem um tumor com estágio mais avançado)
Lesão precursora: Metaplasia escamosa
2-Carcinomas de células não escamosas: 
2.1) Adenocarcinomas: Neoplasia pulmonar de maior prevalência, menor associação ao tabagismo, acomete preferencialmente mulheres, localização periférica (pleura visceral), origina-se de células da Clara e pneumócitos do tipo II, padrão mucinoso, disseminação linfática e hematogenica precoces. 
- Lesões precursora: Displasia reveste paredes alveolares (ou hiperplasia adenomatosa atípica). Adenocarcinoma in situ: células displásicas que crescem ao longo do septo alveolar preexistente. 
- Imuno histo-química: negativo para p63; positivo para TTF-1. Genes codificadores de receptores tirosina-quinase: EGFR (não fumantes: apresentam mutações e na maioria das vezes não apresenta mutação no KRAS); ALK, ROS, MET, RET. 
As mutações TP53 não são incomuns, mas ocorrem com menos frequência do que em tumores relacionados ao tabagismo. 
- Os não-fumantes também podem ser acometidos, mas tem maior relação com os fumantes.
2.1) Carcinoma de células grandes (diagnóstico diferencial)
- Localizados perifericamente nos lobos pulmonares
- Diagnosticado quando não há diferenciação para adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas.
- IHQ negativa para TTF-1 (adenocarcinoma); p40/p63 (CEC)
- Podem conter componente neuroendócrinos: IH1 positiva para Sinaptofisina e CgA
- Alto poder de malignidade
- Indiferenciado 
TUMOR (ou Síndrome) de Pancoast
- Sinais e sintomas decorrem do acometimento do ÁPICE PULMONAR e estruturas adjacentes do tumor: plexo braquial, pleura, osso costal, nervos torácicos, gânglio cervico-torácico, cadeia simpática paravertebral. O tumor comprime os vasos.
- Ocorre em carcinomas e adenocarcinomas
Síndrome da Veia Cava Superior
- Reflexo da compressão nos vasos, comprime a VCS: estase sanguínea
- Veias cervicais e torácicas dilatadas
 
- Edema facial, edema de membros superiores, dispneia, edema cerebral, dores de cabeça, confusão mental. 
Síndrome de Horner
- Reflexo do acometimento do gânglio cervicotorácico e envolvimento da cadeia simpática paravertebral, que resulta em: ptose ipisilateral, miose (reduz pupila – compressão do m. dilatador da íris), enoftalmia (afunda globo ocular para dentro da órbita – comprometimento da inervação, o que impede que o olho esteja em sua localização adequada), anidrose (incapacidade de transpirar – perda de inervação das glândulas sudoríparas).
Carcinoma de pulmão pequenas células: (15%)
- Síndrome de Cushing: Aumento da P.A., obesidade, pode desenvolver diabetes. ACTH atua na zona fasciculada da adrenal. Aumento de cortisol, face em lua, fraqueza muscular, pode produzir ADH que tb aumenta pressão arterial levando ao edema. 
Tumor neuroendócrino de alto grau
- 60-70 anos
- Células neuroendócrinas pequenas e imaturas
- Fortemente relacionado ao tabagismo (98%)
- Mais comuns em homens
- Altamente proliferativo e metastático – pior prognóstico
- Precoce (linfonodos e medula óssea)
- Produção ectópica de hormônios
- Associação com mutações genéticas: TP53 e RB
· MYC amplificado: aumenta a proliferação celular 
Câncer de pequenas células que comprime nervo. 
Pode estar desenvolvendo a Síndrome de Pancoast.
- Qual o fator de risco determinante na patogênese desse câncer? Tabagismo pesado, por ser um carcinoma de pequenas células de pulmão. 
- Quais as lesões encontradas que evidenciam o câncer em questão? Oat cells, núcleo denso, formação de pseudorosetas, nucléolo menos evidente, anaplasia e pleomorfismo.
· Morfologia das células pequenas:
- Anaplásico: muito indiferenciado. Hipercromatismo. 
· Imuno-histoquímica:
- Cromogranina A (CgA)
- Sinaptofisina
- Enolase específica de neurônios (NSE)
- CD56 (90/100%)
- Efeitos paraneoplásicos: ACTH, ADH, PTH, peptídeo liberador de gastrina, gonadotrofina.
- Taxa de sobrevida relativa de 5 anos para câncer de pulmão de células pequenas dependendo de alguns fatores: localização (câncer se espalha p/ fora do pulmão), região (câncer se espalhou para fora do pulmão), distância (atingiu outros órgãos). 
- Disseminação metastática: mediastino, linfonodos regionais do hilo e da pleura (>50%), adrenais (>50%), fígado (30-50), cérebro (20%), ossos (20%).
Outros tumores carcinoides (1-5%):
- Origem: células neuroendócrinas do pulmão
- <5% das neoplasias malignas pulmonares
- 75% ocorrem brônquios de maior calibre
- Comum até 40 anos de idade, sem preferência por gênero
- Crescimento lento e baixa taxa de metástases
- Possibilidade de produzir aminas vasoativas (serotonina) e hormônios 
- Não apresenta relação com o tabagismo
- Taxa de sobrevida 5 anos
- Clínica: tosse, dor torácica, hemoptise, infecções respiratórias por repetição
- Diagnóstico: broncoscopia, raio-x, TC, ressonância
- Imunohistoquímica: Cromogramina (CgA)/ Ki-67, sinaptofisina, enolase, serotonina).
Tumor maligno. 
- Há fator de risco determinante associado a esse câncer? Não. 
- Quais lesões encontrada evidenciam o câncer em questão? Resposta da biopsia: células pequenas, arredondadas e uniformes separadas pelo estroma vascular e lesão esférica de coloração violácea.
 
· Morfologia do tumor carcinoide:
- Central ou periférico 
- Central: lesão submucosa, massa polipoides esféricas ou digitiformes que se projetam para a luz do brônquio, em geral cobertos por mucosa intacta. Em geral até 4cm de diâmetro. Bem circunscritos. Alguns infiltram parede brônquica – lesão em botão de colarinho. 
- Periférico: são sólidos e nodulares. Infiltram-se parede brônquica e se estendem para o parênquima pulmonar circundante. Superfície de corte é cinza-amarelada e pode mostrar septos fibrosos.
Tumor carcinoide típico. Grupo de células pequenas, redondase uniformes, separadas por estroma vascular. Ausência de necrose e mitoses.
- Esse tumor é maligno, mas tem crescimento lento. 
a) Carcinoide típico (70%): melhor prognóstico. Curado com ressecção cirúrgica
b) Carcinoide atípico (30%): focos de necrose e mais de 2 mitoses em 10 campos de grande aumento, pleomorfismo aumentado, nucléolos mais proeminentes. 
- Carcinoides brônquicos (5%)
– Tumores mesenquimais e outros (2-5%)
- Síndromes paraneoplásicas: a neoplasia desenvolve uma substância que resulta em um efeito que não está relacionado, diretamente, ao crescimento, invasão ou metástase do próprio tumor. 
Pode preceder o diagnóstico da neoplasia e pode dar uma pista para sua presença.
-Ex: célula cancerígena que produz PTH.
- Hipercalcemia: PTHrt – peptídeo relacionado ao paratormônio que aumenta os níveis de cálcio no sangue. 
CASO CLÍNICO
Homem, 68 anos, queixa-se de cuspir catarro com sangue há aproximadamente 15 dias. Refere que há 3 anos vem apresentando tosse produtiva acompanhada de dispneia, e que há 10 dias quando começou a cuspir sangue também piorou da falta de ar. Relata que emagreceu involuntariamente 25 kg nos últimos 3 meses. Sedentário, fumante há 53 anos (50 maços/ano), faz uso de bebidas alcoólicas socialmente. O exame físico revelou murmúrio vesicular abolido em campo pulmonar superior a D. RX do tórax: Observado no ápice pulmonar D, massa de contornos mal delimitados de aproximadamente 6cm x 7cm, sugestiva de processo expansivo neoplasico. Linfonodos de hilo pulmonar ipsilateral aumentados.
Biopsia da massa pulmonar: Nichos de células escamosas atípicas com núcleos hipercromáticos, figuras mitóticas e pérolas de queratina - DIAGNÓSTICO: CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DO PULMÃO
Presença de pérolas córneas.
1. Qual o principal agente etiológico que provavelmente esta diretamente relacionado com essa lesão? Tabaco.
2. Quais os sintomas apresentados pelo paciente que representam os achados clínicos desta doença? hemoptise, caquexia, dispneia, tosse produtiva
3. Qual o processo fisiopatológico específico presente no pulmão deste paciente? Neoplasia maligna com histogênese de células escamosas primária do pulmão e invasiva.
4. Patogênese: Substâncias químicas do tabaco causam lesão no epitélio respiratório, o qual sofre uma diferenciação metaplásica em epitélio escamoso, que dará origem a displasia e resulta em uma neoplasia maligna. Epitélio normal -> Hiperplasia -> Metaplasia escamosa -> Displasia -> Carcinoma in situ -> carcinoma invasivo.
5. Quais os achados histopatológicas observados na biópsia da massa tumoral característicos deste tipo de tumor? Pérolas córneas (queratina condensada que se forma no centro dos agrupamentos celulares, comum no carcinoma de células escamosas), mitoses atípicas, perda da forma tubular, pontes intercelulares: formadas somente no caso de carcinoma de células escamosas. São prolongamentos que unem (adesão) as células.
6. Qual a importância de se conhecer os marcadores imunohistoquímicos para o diagnóstico das neoplasias? Saber o tipo de neoplasia interfere no tratamento.
7. Qual o provável diagnóstico da doença presente nos linfonodos? Descreva o mecanismo pelo qual a doença brônquica se relaciona à do linfonodo. Metástase linfática. Ocorre o desprendimento das células neoplásicas que atingem os linfonodos regionais.
8. Diante das informações acima mencionadas, qual o processo fisiopatológico específico da doença presente nos linfonodos? Neoplasia maligna com diferenciação de células escamosas primária do pulmão e secundária em linfonodo hilar ipsilateral
9. Qual o descritor do sistema TNM determina a doença dos linfonodos? Justifique sua resposta. N que se refere à metástase linfática. 
- Antracose: comum em pulmão de fumantes. 
- Hemorragia: comum em neoplasia maligna
Cavitação central: decorre da necrose
- Biomarcadores: 
 Imuno-histoquimica: 
- positivo para p63
- negativo para TTF-1 (fator 1 de transcrição de tireóide)
- As proteínas são expressas pq os genes estão mutados
Deleções cromossômicas: 3p, 9p e 17p (eventos iniciais da evolução do tumor)
Caso clínico 2 
Mulher, 70 anos, não-fumante, apresentando queixa de tosse produtiva há 4 meses e aparecimento de laivos de sangue vivo na última semana. Relata dispneia em atividades rotineiras, fadiga, além de dor pleurítica ao inspirar profundamente. Nos últimos 3 meses a paciente relata diminuição do apetite e perda de peso significativa de 8 kg, sem motivo aparente. Nega sudorese noturna, febre ou calafrios. Realizou uma tomografia computadorizada de tórax de alta resolução, na qual foi evidenciada uma massa localizada na base do lobo superior do pulmão esquerdo, medindo 7 cm no maior diâmetro e linfadenomegalias hilares e mediastinais. Uma biópsia transtorácica foi realizada e o laudo anátomo-patológico evidenciou células hipercromáticas formando arranjos glandulares. A imunohistoquímica foi positiva para TTF-1 e negativa para p63. A análise genética da amostra tumoral revelou mutação no gene EGFR. De acordo com os resultados dos exames realizados os médicos concluíram que a paciente apresenta um adenocarcinoma de pulmão.
1. Qual o processo fisiopatológico específico presente no pulmão deste paciente? Neoplasia maligna com histogênese em pneumócitos do tipo II e células de claras, invasivo e primário.
2. Quais os sintomas apresentados pelo paciente que representam os achados clínicos desta doença? Dor pleurítica ao inspirar profundamente, tosse produtiva há 4 meses, aparecimento de laivos de sangue vivo.
3. Se a detecção precoce deste tumor tivesse ocorrido, qual seria a lesão precursora? Hiperplasia adenomatosa atípica
4. O que revela a imunohistoquímica e os achados moleculares do tumor desta paciente?  Negativo para p63 e positivo para TTF-1. EGFR e KRAS são os principais marcadores para definir o tratamento, pois são característicos de pacientes não-fumantes. 
Hamartomas (defeituosa) Pulmonares
- Neoplasias benignas, cartilagem, tecido conjuntivo, músculo, gordura e osso.
- É comum entre os tumores benignos do pulmão. Representa ~8% de todas as neoplasias pulmonares e 6% dos nódulos pulmonares solitários.
- Essas lesões estão localizadas no parênquima periféricos 
- Geralmente assintomáticos, encontrados incidentalmente ao visualizar o tórax por outros motivos. Pode apresentar, ocasionalmente, hemoptise, obstrução brônquica e tosse. 
- Crescimento lento
- Não tem causa definida
· Morfologia dos Hamartomas Pulmonares:
- Mistura de tecido mesenquimal maduro, como tecido adiposo, cartilagem, osso ou feixes de mm. lisos e tecido fibromixóide (aspecto de tecido conjuntivo embrionário), com proporções variadas de cada componente.
- São lesões nodulares não invasivas e de crescimento lento, algumas vezes exibindo fendas que são revestidos por epitélio respiratório. 
- A lesão tem uma aparência cerebriforme com fendas proeminentes representando estruturas semelhantes a vias aéreas com ep. Respiratório. 
- Lesão em moeda com diagnóstico diferencial de granuloma e neoplasia maligna localizada. São firmes e discretos e podem apresentar calcificações que aparecem na radiografia.
Mesotelioma
- Tumor raro, origem nas células mesoteliais
- Proveniente de pleura visceral ou parietal, embora também ocorra no peritônio e pericárdio.
- 50% das pessoas com esse tumor têm histórico de exposição ao asbesto. 
- O período latente para o desenvolvimento do mesotelioma maligno é longo. Frequentemente 25-40 anos.
- Liberação de EROs
- Gênero masculino, entre 50 e 70 anos
- Associado com exposição ao amianto, presente em 90% dos casos
- Risco de pessoas com exposição intensa a asbestos desenvolver MESOTELIOMA é cerca de 10 vezes maior do que em indivíduos não expostos.
- Clinicamente: dor torácica, dispneia e derrame pleural. Pode invadir o pulmão e fazer metástases em linfonodos do hilo pulmonar e fígado
- Evolução é rápida: óbito em 2 anos
- Pode estar presente mutações do p53
· Morfologia do Mesotelioma:
- Mesotelioma maligno é uma lesão espessa de consistênciaamolecida 
- As células mesoteliais normais são BIFÁSICAS, dando origem a células de revestimento pleural, assim como o tecido subjacente fibroso
- Os mesoteliomas podem estar em conformidade com um dos três padrões: a) Epitelial (células cuboides formam espaços tubulares e microcísticos, em que as pequenas projeções formam papilas tornando-o suscetível de ser confundido com o adernocarcinoma pulmonar. b) Sarcomatoso, no qual as células são fusiformes e algumas vezes têm aparência de fibroblastos. c) Bifásico, que apresenta ambas as áreas, sarcomatosa e epitelial.
- Fibras de asbesto se depositam preferencialmente perto da camada de células mesoteliais, onde geram espécimes reativos de oxigênio que causam danos ao DNA com mutações potencialmente oncogênicas.
- A pneumectomia extrapleural, a quimioterapia e a radioterapia combinadas parecem melhorar o prognóstico do paciente, todavia cerca de 50% deles morrem em 12 meses.
- Com tratamento, a taxa de sobrevida em 5 anos para todos os tipos de mesotelioma é de apenas 14% contra 46% para o tipo epitelial.
METÁSTASES PARA O PULMÃO
- Os pulmões são sedes frequentes de metástases 
- O carcinoma do estômago, mama e próstata, tumores ósseos, sarcomas, melanoma e coriocarcinoma. Em geral: nódulos arredondados múltiplos.
Tamanhos variados, desde minúsculos até lesões com vários centímetros de diâmetro.
Estadiamento TNM
T – Tamanho
N – Comprometimento linfonodal 
M – Metástase