Ativação de Linfócitos T

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Tutoria 4 – Ativação dos Linfócitos T
Objetivos:
· Compreender as etapas de ativação e maturação das células T;
· Elucidar as funções das células T ativadas (efetoras e de memória);
Ativação dos linfócitos T: 
· A resposta das células T é altamente específica para o antígeno que estimulou;
· A ativação inicial ocorre em órgãos linfoides secundários (baço e linfonodos), onde essas células normalmente circulam e encontram antígenos nas APCs ativadas;
· Linfócitos T imaturos se movimentam pelos órgãos linfoides, interagindo momentaneamente com muitas células dendríticas e parando quando eles encontram o antígeno pelo qual expressam receptores específicos;
· Citocinas conduzem a proliferação e diferenciação de células T ativadas por antígeno;
· As APCs não apenas expõem os antígenos, mas também providenciam o estímulo que guia a magnitude e natureza da resposta das células T;
· Células T efetoras reconhecem antígenos em órgãos linfoides ou em tecidos não linfoides periféricos, já que apresentam a habilidade de migrar para qualquer local de infecção ou inflamação;
· A resposta das células T diminui depois que o antígeno é eliminado pelas células efetoras (contração);
Sinais para ativação dos Linfócitos T:
· A proliferação de linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requerem reconhecimento de antígeno, coestimulação e citocinas;
· O antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para ativação dos linfócitos, garantindo que a resposta seja específica para o antígeno;
· A ativação requer o reconhecimento do antígeno apresentado pelas células dendríticas;
· As células T efetoras diferenciadas podem responder à antígenos apresentados por células que não as dendríticas, como o linfócito T CD4+ auxiliar responde aos macrófagos e o T CD8+ citotóxico responde a células nucleadas;
· Os coestimuladores são moléculas que agem juntamente ao antígeno para estimular as células T. Na ausência da coestimulação, células T que encontram antígenos falham ao responder e morrem por apoptose ou entram em um estado de não responsividade; 
· Coestimuladores B7:CD28 (via de ativação mais conhecida): o CD28 é um receptor de superfície de célula T enquanto B7 são moléculas coestimulatórias expressas nas APCs ativadas;
· A expressão de coestimuladores B7 é regulada e garante que a resposta por parte das células T seja iniciada apenas quando necessário, já que B7 está ausente ou em baixo nível nas APCs em repouso e podem ser induzidos por ligação de produtos a receptores do tipo Toll e o IFN-gama (proveniente da imunidade inata);
· Células dendríticas maduras expressam os maiores níveis de coestimuladores;
· APCs que apresentam autoantígenos expressam baixo nível de coestimuladores, não ativando células T;
· A sinalização coestimulatória via CD28 soma-se com os sinais induzidos por TCR (receptores de células T) e gera: expressões aumentada de proteínas antiapoptóticas (BCL-2 e BCL-X), promovendo sobrevivência de célula T; aumento da atividade metabólica celular, amplificação da proliferação das células T; produção de citocinas como IL-2 e diferenciação de células T imaturas em efetoras e de memória;
· Células T efetoras e de memória ativadas são pouco dependentes da coestimulação pela via do B7:CD28;
· Há outros receptores e ligantes que regulam as respostas das células T tanto positiva quanto negativamente;
· CTLA-4 é um receptor coinibidor da família CD28 que apresenta alta afinidade para B7, sendo acoplado quando os níveis de B7 nas APCs é baixo podendo encerrar a resposta;
· CTLA-4 pode inibir competitivamente o acesso da CD28 à B7, além de remover B7 nas APCs, sendo que a interação CTLA4:B7 inibem a ativação inicial dos linfócitos T em órgãos linfoides secundários;
· PD1 (morte programada 1): ligante de PD1 inibe a ativação de células efetoras, especialmente em tecidos periféricos;
· Células T auxiliares ativadas expressam o CD40L, que se liga ao CD40 nas APCs e as ativa para torna-las mais potente por meio da amplificação da sua expressão de moléculas B7 e da secreção de citocinas, como o IL-12, que promovem a diferenciação das células T. Dessa forma, célula T ativada licencia APCs para se tornarem estimuladora de resposta imune mais potente;
Respostas funcionais dos linfócitos T: melhor definidas em linfócitos T auxiliares;
· As principais respostas das células T consistem na expressão de várias moléculas da superfície bem como a secreção de citocinas;
· CD69: mantém as células tempo suficiente no órgão linfoide para sua proliferação e diferenciação;
· CD25: permite a resposta à citocina promotora de crescimento IL-2;
· CD40L: possibilita as células T ativadas a cumprir suas funções efetoras (auxiliando macrófagos e células B);
· A maior parte das citocinas envolvidas nas respostas imunes adaptativas são produzidas por células T CD4+ auxiliares;
· A maioria das citocinas tem ação autócrina ou parácrina, com destaque para a IL-2 que é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação de linfócitos T;
· Células T helper secretam IL-2 na sinapse imunológica (região de contato físico entre a célula T e a APC);
· IL-2 induz a proteína antiapoptótica BCL-2 (garantindo sobrevivência), estimula a progressão do ciclo celular (proliferação) e aumenta a produção de citocinas efetoras (IFN-gama e IL-4);
· IL-2 é necessária para a sobrevivência e o funcionamento das células T reguladoras, pois suprime respostas contra autoantígenos, logo sua ausência pode gerar uma resposta autoimune;
Expansão Clonal de Células T: mediada por uma combinação de sinais a partir do receptor do antígeno, coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, como IL-2;
· A produção de IL-2 pelas células que reconhecem o antígeno garante que células T antígenos-específicas são as que mais proliferam;
· Células T CD8+ específicas para um antígeno podem aumentar em até 50000x comparada com T CD8+ imaturas para esse antígeno;
Diferenciação em Células Efetoras: 
· Células T auxiliares secretam citocinas que ativam macrófagos, ajudam células B a se diferenciarem em plasmócitos, secretam citocinas que recrutam leucócitos, estimulando inflamação, outras amplificam a barreira da mucosa. Assim secretam citocinas que possuem diversas atividades biológicas;
· Células T citotóxicas destroem células infectadas e tumorais que apresentam antígenos associado ao MHC classe I e secretam citocinas que ativam macrófagos e causam inflamação;
Desenvolvimento das Células T de memória: podem se desenvolver a partir de células efetoras ao longo de uma via linear;
· Populações efetoras e de memória podem divergir na diferenciação, sendo possível essa determinação por fatores de transcrição induzidos durante a ativação de células T;
· Células T de memória possuem capacidade para sobreviver em um estado quiescente após a eliminação do antígeno e preparam respostas maiores e melhores para antígenos que células imaturas;
· As células T de memória expressam níveis aumentados de proteínas antiapoptóticas (BCL-2 e BCL-X), que podem ser responsáveis por sua sobrevivência prolongada (meses ou anos);
· Células de memória respondem mais rápido a estímulo de antígenos, porque o loci de genes para citocinas e outras moléculas efetoras ficam fixos em um estado acessível, devido ao processo de metilação e acetilação de histonas;
· O número de células T de memória específica para qualquer antígeno é maior do que o número de células imaturas para o mesmo antígeno (por conta da expansão clonal);
· Célula de memória são capazes de migrar para os tecidos periféricos e responder a antígenos nestes locais, já que dependem menos de coestimualação, o que permite respostas às APCs em tecidos periféricos;
· A manutenção das células de memória é dependente de citocinas (IL-7 e IL-15), que induzem a expressão de proteínas antiapoptóticas e estimulam proliferação de baixo nível. Contudo, essa manutenção não requer o reconhecimento do antígeno;
· Células T de memória central: expressam receptores CCR-7 e L-selectina e residem nos gânglios linfáticos, possuindo baixa capacidade de funçãoefetora, mas grande capacidade proliferativa;
· Células T efetoras de memória (periférica): não expressam CCR-7 ou L-selectina e residem em locais periféricos (mucosas). Quando estimuladas por antígenos produzem citocinas como IFN-gama ou tornam-se citotóxicas rapidamente, mas não proliferam muito;
· A erradicação completa da infecção pode exigir células efetoras geradas a partir das células T de memória central;
Declínio das respostas da célula T: a eliminação do antígeno leva a contração da resposta da célula T, sendo responsável pela homeostasia do sistema imune;
· Conforme o nível de coestimulação e a quantidade de IL-2 disponível diminuem, os níveis de proteínas antiapoptóticas nas células tendem a cair;
· Com essa diminuição ocorre a ativação da via mitocondrial da apoptose que não é oposta pelas proteínas antiapoptóticas;
Referências Bibliográficas:
Abul Abbas, Andrew Lichtman e Shiv Pillai – Imunologia Celular e Molecular – 8ª edição – 2015 – Elsevier – Capítulos 9;
Rafael Aliosha – Avanços em oncologia para o não oncologista – Hospital Israelita Albert Einstein – Artigo de Revisão – 2015;