INTERAÇÕES CELULARES NA RESPOSTA IMUNE

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INTERAÇÕES CELULARES NA RESPOSTA IMUNE 
 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
VISÃO GERAL 
 O processo de ativação das células T gera, a partir de um pequeno grupo (pool) de linfócitos imaturos específicos para um antígeno, 
um grande número de células efetoras com a mesma especificidade funcional para eliminar aquele antígeno e a população de células 
de memória com longa vida que podem reagir rapidamente contra o antígeno caso ele seja reintroduzido. 
 A ativação inicial de linfócitos T ocorre principalmente em órgãos linfoides 
secundários (Baço, linfonodos e GALT), pelos quais essas células normalmente 
circulam e onde elas devem encontrar os antígenos apresentados por células 
dendríticas maduras. 
o Clones de linfócitos T, cada um com uma especificidade diferente, são gerados no 
timo antes da exposição ao antígeno. Linfócitos T imaturos, que não reconheceram 
ou responderam aos antígenos, circulam pelo corpo em um estado de repouso e 
adquirem poderosas capacidades funcionais apenas após sua ativação. 
o Os antígenos que são transportados pelas células dendríticas para os gânglios 
linfáticos são reconhecidos pelos linfócitos T imaturos que recirculam através 
destes gânglios linfáticos. As células T são ativadas para se diferenciarem em células efetoras, que podem permanecer nos órgãos 
linfoides para auxiliar os linfócitos B ou migrar para os locais de infecção, onde as células efetoras são novamente ativadas por 
antígenos e executam suas várias funções, como a ativação de macrófagos. 
 Linfócitos T imaturos se movimentam pelos órgãos linfoides, interagindo momentaneamente com muitas células dendríticas e 
parando quando eles encontram o antígeno pelo qual expressam receptores específicos. 
o O reconhecimento do antígeno resulta na geração de sinais bioquímicos que levam a uma rápida captura das células T. Esse processo 
estabiliza o contato entre as células T e as APCs relevantes expressando antígeno, permitindo que o programa de ativação da célula T 
seja iniciado. 
 O reconhecimento de antígeno, juntamente com outros estímulos de ativação, 
induz várias respostas nas células T: 
- Secreção de citocinas; 
- Proliferação, levando a um aumento no número de células nos clones 
antígeno-específicos (chamado de expansão clonal); 
- Diferenciação das células imaturas em células efetoras e linfócitos de 
memória 
o O processo de ativação das células T está associado a mudanças na 
expressão de numerosas moléculas de superfície 
o Citocinas conduzem a proliferação e diferenciação de células T ativadas por 
antígeno. 
o A expansão clonal e diferenciação são reforçadas por uma série de 
mecanismos de ampliação de feedbacks positivos ex: células T ativadas 
devolvem sinais para as APCs, aumentando ainda mais sua habilidade de 
ativar as células T 
o Imagem: O reconhecimento do antígeno pelas células T induz a secreção de citocinas (p. ex., IL-2), particularmente em células T 
CD4+, expansão clonal como resultado da proliferação celular e diferenciação de células T em células efetoras e de memória. Na fase 
efetora da resposta, as células T CD4+ efetoras respondem ao antígeno produzindo citocinas com várias funções, como 
recrutamento e ativação de leucócitos e ativação de linfócitos B, enquanto as CTLs CD8+ respondem destruindo outras células. 
 As APCs não apenas expõem os antígenos, mas também providenciam o estímulo que guia a magnitude e natureza da resposta das 
células T. 
o Esses estímulos incluem moléculas de superfície e citocinas secretadas. 
 Células T efetoras reconhecem antígenos em órgãos linfoides ou em tecidos não linfoides periféricos e são ativadas para executar 
funções que são responsáveis pela eliminação de microrganismos e, em estados de doença, pelo dano tecidual. 
o O processo de diferenciação de células imaturas para efetoras confere às células a capacidade de realizar funções especializadas e a 
habilidade de migrar para qualquer local de infecção ou inflamação. 
o Nesses locais, as células efetoras encontram novamente o antígeno para o qual elas são específicas e respondem com a finalidade 
de eliminar a fonte do antígeno. 
o Células T da linhagem CD4+ secretam citocinas e expressam moléculas de superfície que podem ativar outras células imunes. 
Algumas dessas células T auxiliares diferenciadas ativam macrófagos para destruir microrganismos fagocitados; outras secretam 
citocinas que recrutam leucócitos e, assim, estimulam a inflamação; outras amplificam as funções de barreira da mucosa; outras 
ainda permanecem nos órgãos linfoides e ajudam células B a se diferenciarem em células que secretam anticorpos 
o Linfócitos T citotóxicos CD8+ (CLTs), as células efetoras da linhagem CD8+, destroem células infectadas e células tumorais que 
apresentam antígenos associados ao MHC de classe I e também secretam citocinas que ativam macrófagos e causam inflamação. 
 Células T de memória que são geradas pela ativação de células T são células de vida longa com maior capacidade de reagir contra o 
antígeno. Elas respondem rapidamente ao encontro subsequente com o antígeno e geram novas células efetoras que o eliminam. 
 A resposta das células T diminui depois que o antígeno é eliminado pelas células efetoras. Processo que é importante para o retorno 
do sistema imune ao equilíbrio. 
o Isso ocorre principalmente porque a maioria das células T efetoras ativadas por antígeno morre por apoptose  linfócitos ficam 
privados dos estímulos de sobrevivência que provinham do antígeno e dos coestimuladores e citocinas da inflamação 
SINAIS PARA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
 A proliferação de linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requerem reconhecimento do antígeno, 
coestimulação e citocinas que são produzidas pelas próprias células T, pelas APCs e por outras células no local do reconhecimento do 
antígeno. 
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENO 
 O antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para a ativação dos linfócitos, garantindo que a resposta imune resultante é 
específica para o antígeno. 
 Uma vez que os linfócitos T CD4+ e CD8+ reconhecem os complexos MHC-peptídios exibidos pelas APCs, eles podem responder apenas 
a antígenos proteicos, a fonte natural de peptídios, ou a substâncias químicas que modificam proteínas. 
o Outras proteínas de superfície que participam 
do processo: 
 Moléculas de adesão  estabilizar a 
interação Lyn T-APC 
 Correceptores  transmitir sinais bioquímicos 
 Coestimuladores 
 A ativação das células T imaturas requer o 
reconhecimento do antígeno apresentado pelas 
células dendríticas. Esse papel crucial das células 
dendríticas na iniciação da resposta do linfócito T se dá porque essas APCs estão na 
localização apropriada para interagir com as células T imaturas. Além disso, a ativação de 
células T imaturas depende de sinais como coestimuladores que são altamente expressos 
por células dendríticas. 
PARES DE LIGANTES-RECEPTORES ENVOLVIDOS NA ATIVAÇÃO DA CÉLULA T 
 Co-receptores CD4 e CD8 
o Ligam a regiões não polimórficas do MHC e transferem sinais de 
ativação de células Tαβ 
 CD8: MHC classe I restritas 
 CD4: MHC classe II restritas 
– Aumenta a adesão às células alvo e APCs 
PAPEL DA COESTIMULAÇÃO NA ATIVAÇÃO DA CÉLULA T 
 A proliferação e diferenciação de células T imaturas requerem sinais fornecidos por 
moléculas nas APCs, denominadas coestimuladores, além dos sinais induzidos por 
antígenos 
o O segundo sinal para a ativação da célula T é denominado coestimulação, porque 
funciona juntamente ao antígeno (sinal 1) para estimular as células T. 
o Na ausência da coestimulação, as células T que encontram antígenos falham ao 
responder e morrem por apoptose ou entram em um estado prolongado de não 
responsividade 
 Imagem: A, As APCs em repouso (células dendríticas tipicamente apresentadoras 
de autoantígenos) expressam poucos ou não expressam coestimuladores e não 
ativam células T imaturas. (O reconhecimento do antígeno sem a coestimulação pode tornar as células T não responsivas[tolerantes]; 
discutiremos esse fenômeno no Cap. 15.) B, Microrganismos e citocinas produzidos durante a resposta imune inata ativam as APCs a 
expressarem coestimuladores, tais como as moléculas B7. As APCs (geralmente apresentando antígenos microbianos) tornam-se então 
capazes de ativar as células T imaturas. As APCs ativadas também produzem citocinas, tais como IL-12, que estimula a diferenciação de 
células T imaturas em células efetoras. 
- A Família de Coestimuladores B7:CD28 
 A via de ativação de células T mais bem caracterizada envolve o receptor de superfície de célula T, o CD28, que se liga às moléculas 
coestimulatórias B-71 (CD80) e B7-2 (CD86) (frequentemente chamados coletivamente de B7), expressas nas APCs ativadas. 
CD28 
o Células T naïves (virgens) 
o Constitutivo 
o Co-estimuladores: B7-1(CD80) e B7-2(CD86) sobre APCs 
 Induz a expressão de proteínas anti-apoptóticas; 
 Estimula a produção de fatores de crescimento e outras citocinas; 
 Promovem a proliferação e diferenciação. 
 Principal receptor coestimulador para liberar o segundo sinal para a ativação dos 
linfócitos T. 
 A expressão de coestimuladores B7 é regulada e garante que a resposta por parte dos 
linfócitos T seja iniciada apenas quando necessário e no lugar correto. 
 As moléculas B7 são expressas principalmente nas APCs, incluindo células dendríticas, 
macrófagos e linfócitos B. 
 Sinais de CD28 trabalham em cooperação com o reconhecimento do antígeno para 
promover sobrevivência, proliferação e diferenciação das células T específicas 
o A sinalização coestimulatória via CD28 amplifica as vias de sinalização que também são induzidas posteriormente no receptor da 
célula T e deve desencadear sinais adicionais que cooperam com sinais induzidos por TCR 
o A P13 quinase é recrutada para a cauda citoplasmática do CD28, o que, por sua vez, ativa a quinase pró-sobrevivência Akt, bem 
como Itk e PLCγ, que podem desencadear a sinalização de cálcio. 
o CD28 também pode contribuir para a ativação das vias de JNK MAP quinase 
o O resultado líquido dessas vias de sinalização é: 
 A expressão aumentada de proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2 e Bcl-XL, que promovem sobrevivência das células T; 
 Aumento da atividade metabólica das células T; 
 Amplificação da proliferação das células T; produção de citocinas como IL-2 e diferenciação de células T imaturas em efetoras 
 Células de memória. 
 Imagem: O acoplamento de CD28 induz vias de sinalização que aumentam ou trabalham em conjunto com os sinais de TCR para 
estimular a expressão de proteínas de sobrevivência, as citocinas e receptores de citocinas; para promover a proliferação celular; e 
para induzir a diferenciação em células efetoras e de memória pela ativação de vários fatores de transcrição. Estes eventos de 
diferenciação podem ser secundários à expansão clonal aumentada, bem como envolver o aumento da produção de vários fatores de 
transcrição. 
- Outras Vias Coestimulatórias 
 Muitas outras moléculas da superfície das células T, incluindo CD2 e 
integrinas, demonstraram fornecer sinais coestimulatórios in vitro 
 Vários outros receptores que pertencem à grande superfamília do 
fator de necrose tumoral (TNF), seu receptor (TNFR) e ligantes, que 
são homólogos ao TNF, demonstraram estimular e inibir células T 
sob várias condições experimentais 
 A interação de CD40L nas células T com o CD40 nas APCs amplifica 
as respostas das células T pela ativação das APCs 
o O ligante de CD40 (CD40L) é uma proteína de membrana da 
superfamília do TNF expresso principalmente nas células T ativadas, e CD40 é um membro da superfamília do TNFR expresso em 
células B, macrófagos e células dendríticas. 
o As células T auxiliares ativadas expressam o CD40L, que se liga ao CD40 nas APCs e as ativa para torná-las mais potentes por meio da 
amplificação da sua expressão de moléculas B7 e da secreção de citocinas, tais como IL-12, que promovem a diferenciação das 
células T 
o Assim, a via de CD40 amplifica indiretamente as respostas da célula T por induzir coestimuladores nas APCs, mas o CD40L não 
funciona sozinho como um coestimulador para as células T. 
 Imagem: As células T imaturas são ativadas por complexos MHC-peptídeos em APCs ativadas. O reconhecimento do antígeno pelas 
células T em conjunto com alguma coestimulação (não mostrado) induz a expressão do ligante de CD40 (CD40L) em células T ativadas. 
O CD40L acopla o CD40 nas APCs e pode estimular a expressão de várias moléculas B7 e a secreção de citocinas que ativam as células 
T. Assim, o CD40L nas células T torna as APCs melhores em promover e ampliar a ativação das células T. 
- Bloqueio Terapêutico Coestimulatório 
 O CTLA-4-Ig, uma proteína de fusão que consiste em um domínio extracelular de CTLA-4 e na porção Fc 
da IgG humana, liga-se a B7-1 e B7-2 e bloqueia a interação B7: CD28. 
 A razão para o uso do domínio extracelular de CTLA-4, em vez de CD28, para bloquear as moléculas B7 
é que CTLA-4 possui uma afinidade maior para B7 do que para CD28. 
 Imagem: Uma proteína de fusão da porção extracelular de CTLA-4 e a cauda Fc de uma molécula de 
IgG são utilizadas para se ligar e bloquear as moléculas B7, prevenindo, assim, sua interação com o 
receptor de ativação CD28 e inibindo a ativação de células T. 
MOLÉCULAS DE ADESÃO (INTEGRINAS) NA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T 
 Estabilizar a ligação das células T a outras células 
 Regular a migração das células T para sítios onde elas localizam e respondem aos antígenos. 
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T 
 Alterações na expressão de várias moléculas da superfície, incluindo receptores de citocinas, bem como na secreção de citocinas. 
 Proliferação de células antígeno-específicas, induzidas em parte pelas citocinas secretadas 
 Diferenciação de células ativadas em células efetoras e de memória. 
 Expansão Clonal das células T (proliferação das células específicas ao antígeno). 
ALTERAÇÕES NAS MOLÉCULAS DE SUPERFÍCIE DURANTE A ATIVAÇÃO DA CÉLULA T 
 Após o início da ativação pelo reconhecimento do antígeno e a ligação do coestimulador, ocorrem alterações características na 
expressão de várias moléculas de superfície nas células T, que são mais bem definidas em células CD4+ auxiliares 
 
 
 
 
 
EXPANSÃO CLONAL DAS CÉLULAS T 
 A proliferação de células T em resposta ao reconhecimento do antígeno é mediada 
por uma combinação de sinais a partir do receptor do antígeno, coestimuladores e 
fatores de crescimento autócrinos, principalmente a IL-2. 
 O resultado dessa proliferação é um aumento no tamanho dos clones específicos 
para o antígeno, conhecido como expansão clonal, que gera um grande número de 
células necessárias para eliminar o antígeno a partir de um pequeno conjunto 
(pool) de linfócitos imaturos específicos para o antígeno. 
 Imagem: Os números de células T CD4+ e CD8+ específicas para antígenos 
microbianos e a expansão e declínio das células durante as respostas imunes são 
ilustrados. Os números são aproximações fundamentadas em estudos em camundongos isogênicos para modelo de estimulação 
microbiana e de outros antígenos. 
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T CD4+ EM CÉLULAS TH1, TH2 E TH17 
 Imagem: As células T CD4+ podem diferenciar-se em subconjuntos distintos de 
células efetoras em resposta a antígenos, coestimuladores e citocinas. As colunas 
à direita listam as principais diferenças entre os subgrupos mais bem definidos. 
 As características que definem os subgrupos diferenciados das células efetoras 
são as citocinas que produzem, os fatores de transcrição que elas expressam e 
as alterações epigenéticas nos loci genéticos específicos das citocinas. 
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8+ EM LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS 
 A ativação de células T CD8+ imaturas requer o reconhecimento do antígeno e 
sinais secundários e prossegue em passos muito semelhantes aos de outras 
respostas de células T. No entanto, a ativação de células T CD8+ imaturas é dependente de uma via específica de apresentaçãode 
antígeno em um subconjunto especializado de células dendríticas e pode 
também exigir auxílio das células T CD4+ 
 A diferenciação das células T CD8+ em CTLs efetores envolve a aquisição da 
maquinaria para matar as células-alvo. 
 A ativação completa de células T CD8+ imaturas e sua diferenciação em 
CTLs funcionais e células de memória podem requerer a participação de 
células CD4+ auxiliares. 
o Em outras palavras, as células T auxiliares podem proporcionar sinais 
secundários para as células T CD8+. As células T auxiliares são ativadas 
pelos antígenos apresentados em moléculas MHC de classe II e por 
coestimuladores B7 expressos em células dendríticas. 
 As células T CD4+ auxiliares podem ser necessárias para respostas de células T CD8+ frente a infecções virais latentes, transplantes de 
órgãos e tumores, os quais tendem a provocar reações relativamente fracas da imunidade inata. 
 Imagem: As células T CD4+ auxiliares promovem o desenvolvimento de CTLs CD8+ e células de memória por meio da secreção de 
citocinas, que atuam diretamente sobre a célula CD8+ (A), ou por ativação de APCs para se tornarem mais eficazes na estimulação da 
diferenciação das células T CD8+ (B). 
 As células T auxiliares podem secretar citocinas que estimulam a diferenciação das células T CD8+. 
 Células T auxiliares ativadas expressam o ligante CD40 (CD40L), o qual pode ligar-se a CD40 nas células dendríticas carregadas com 
antígenos. Esta interação ativa as APCs para torná-las mais eficientes para estimular a diferenciação de células T CD8+, em parte, 
induzindo a expressão dos coestimuladores. 
DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T DE MEMÓRIA 
 Respostas imunes a um antígeno mediadas por células T normalmente resultam na geração de células T de memória específicas para 
esse antígeno, que pode persistir por anos, mesmo por toda a vida. 
 O sucesso da vacinação é atribuído em grande parte à capacidade de gerar células de 
memória em uma exposição inicial do antígeno. 
 As células de memória podem se desenvolver a partir de células efetoras ao longo de 
uma via linear, ou populações efetoras e de memória podem divergir na diferenciação, 
de modo que existem dois destinos alternativos de linfócitos ativados por antígeno e 
outros estímulos 
 Os mecanismos que determinam se uma célula T individual estimulada por antígenos se 
tornará uma célula efetora de curta duração ou entrará no conjunto de células de 
memória de longa duração não estão estabelecidos. Uma possibilidade é que os tipos de 
fatores de transcrição induzidos durante a ativação das células T influenciem a escolha 
entre o desenvolvimento das células efetoras ou de memória. 
 Imagem: Em resposta ao antígeno e à coestimulação, as células T imaturas diferenciam-se em efetoras e de memória. A, Com base no 
modelo linear de diferenciação de células T de memória, a maioria das células efetoras morre e algumas sobreviventes evoluem para a 
população de memória. B, Com base no modelo de diferenciação ramificada, células efetoras e de memória são os destinos 
alternativos de células T ativadas. 
- Propriedades das Células T de Memória 
 As propriedades que definem as células de memória são sua capacidade para sobreviver em um estado quiescente após a eliminação 
do antígeno e preparar respostas maiores e melhores para antígenos do que células imaturas. 
 
 As células de memória expressam níveis aumentados de proteínas antiapoptóticas, que podem ser responsáveis por sua sobrevivência 
prolongada. 
 As células de memória respondem mais rapidamente à estimulação dos antígenos do que células imaturas específicas para o mesmo 
antígeno. 
 O número de células T de memória específicas para qualquer antígeno é maior do que o número de células imaturas específicas para o 
mesmo antígeno. 
 As células de memória são capazes de migrar para os tecidos periféricos e responder a antígenos nestes locais. 
 As células de memória passam por uma proliferação lenta, e esta capacidade de autorrenovação pode contribuir para o tempo de 
vida longo do conjunto de células de memória 
 A manutenção das células de memória é dependente de citocinas, mas não requer o reconhecimento do antígeno 
o A citocina mais importante para a manutenção das células T CD4+ e CD8+ de memória é a IL-7 
DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T 
 A eliminação do antígeno leva à contração da resposta da célula T, e este declínio é responsável pela manutenção da homeostasia do 
sistema imune. 
 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B 
PROPRIEDADES DOS RECEPTORES PARA AGS DAS CÉLULAS T E B 
 
 
 
 
 
 
 
VISÃO GERAL DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL 
 A ativação de células B resulta em sua proliferação, o que leva à expansão clonal, seguida por diferenciação, culminando na geração 
de plasmócitos secretores de anticorpos e de células B de memória 
o Os linfócitos B maduros responsivos ao antígeno se desenvolvem a partir de células precursoras da medula óssea antes da 
estimulação antigênica e povoam os órgãos linfoides periféricos, que são os locais onde os linfócitos interagem com antígenos 
estranhos. 
o As respostas imunes humorais são iniciadas pelo reconhecimento de antígenos por linfócitos B específicos. 
o O antígeno liga-se às imunoglobulinas M (IgM) e IgD de membrana nas células B virgens maduras e as ativa. 
o A ativação leva à proliferação de células específicas para o antígeno e à sua 
diferenciação, gerando plasmócitos secretores de anticorpos e células B de 
memória. 
o Algumas células B ativadas começam a produzir outros tipos de anticorpos 
além da IgM e IgD; este processo é chamado de troca de isotipo (classe) de 
cadeia pesada. 
o Conforme uma resposta imune humoral se desenvolve, células B ativadas 
produtoras de anticorpos que se ligam a antígenos com afinidade crescente 
passam a dominar progressivamente a resposta; este processo é chamado de 
maturação da afinidade. 
 Imagem: A ativação das células B é iniciada pelo reconhecimento específico de 
antígenos por meio dos receptores Ig de superfície das células. O antígeno e outros estímulos, incluindo as células T auxiliares, 
estimulam a proliferação e a diferenciação de clones específicos de células B. A progênie do clone pode se diferenciar em plasmócitos 
que produzem IgM ou outros isotipos de Ig (p. ex., IgG), pode sofrer maturação da afinidade ou pode persistir como células de 
memória. 
 O tipo e a quantidade de anticorpos produzidos variam de acordo com o tipo de antígeno que induz a resposta imune, o 
envolvimento de células T, exposição prévia ao antígeno e o local anatômico no qual ocorre a ativação. 
 As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja internalizado por células B específicas, processados e 
seus peptídeos apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4+, que por sua vez ativam as células B  antígenos T dependentes 
 As respostas de anticorpos para antígenos multivalentes não proteicos com determinantes repetitivos, tais como polissacarídeos, 
alguns lipídios e ácidos nucleicos, não requerem a participação de linfócitos T auxiliares antígeno-específicos  antígenos T 
independentes 
 As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos. 
 Algumas linhagens de célula B ativadas de forma T dependente podem se diferenciar em células de memória. 
 A troca de isotipo e a maturação da afinidade são caracteristicamente 
observadas em respostas imunes humorais T dependentes a antígenos 
proteicos. 
 As respostas humorais primárias e secundárias contra antígenos proteicos 
diferem qualitativamente e quantitativamente 
o As respostas primárias resultam da ativação de células B imaturas nunca 
estimuladas previamente, ao passo que as respostas secundárias ocorrem após 
a estimulação dos clones expandidos de células B de memória. 
o Portanto, a resposta secundária se desenvolve mais rapidamente do que a 
resposta primária e as quantidades de anticorpos produzidos são maiores na 
resposta secundária 
 Imagem: Em uma respostaimune primária, as células B imaturas são 
estimuladas pelo antígeno, tornam-se ativadas e se diferenciam em células 
secretoras de anticorpos que produzem anticorpos específicos para o antígeno 
que desencadeou seu desenvolvimento. Uma resposta imune secundária é 
induzida quando o mesmo antígeno estimula as células B de memória, levando à 
produção de maiores quantidades de anticorpo específico em comparação à 
produção observada na resposta primária. Observe que as características da 
resposta secundária de anticorpos resumidas na tabela são típicas das respostas 
de anticorpos T-dependentes a antígenos proteicos. 
 Subpopulações distintas de células B respondem preferencialmente a diferentes tipos de antígenos 
o Células B foliculares em órgãos linfoides periféricos respondem principalmente produzindo anticorpos contra antígenos proteicos 
que requerem a colaboração com as células T auxiliares.  T dependentes 
o Já as células B da zona marginal no baço e em outros tecidos linfoides reconhecem antígenos multivalentes, tais como 
polissacarídeos disseminados pela circulação sanguínea e montam respostas de anticorpos principalmente T-independentes. 
o As células B-1 presentes em tecidos de mucosa e no peritôneo também medeiam respostas em grande parte independentes de T. 
 
 
 
 
 
 
RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO E ATIVAÇÃO DA CÉLULA B INDUZIDA PELO ANTÍGENO 
 A ligação cruzada do receptor de antígeno é o primeiro passo na ativação das células B. Os receptores de 
células B (BCR) nas células B são fisicamente intercruzados pelos epítopos repetitivos dos antígenos (Ag) na 
superfície de uma célula bacteriana. O receptor de célula B, em uma célula B virgem madura, é comporto 
por IgM de superfície, que liga o antígeno, e com as cadeias associadas Igα e Igβ que fornecem a capacidade 
de sinalização. 
 O complexo do receptor de células B (BCR) inclui, além da imunoglobulina de membrana, duas cadeias 
peptídicas, Denominadas Iga (CD79a) e Igb (CD79b) 
 Fosforilação e recrutamento de diversas moléculas sinalizadoras 
 Para iniciar as respostas de anticorpos, os antígenos precisam ser capturados e transportados para as áreas 
onde ficam as células B nos órgãos linfoides. 
CAPTURA DO ANTÍGENO E APRESENTAÇÃO PARA A CÉLULA B 
 A maior parte dos linfócitos B virgens maduros são células B foliculares 
 O antígeno pode ser apresentado para as células B imaturas nos órgãos linfoides de 
diferentes formas e por várias rotas. 
 Imagem: Pequenos antígenos são apresentados às células B nos folículos por meio 
dos vasos linfáticos aferentes e via circuitos, ao passo que antígenos maiores são 
apresentados por macrófagos do seio subcapsular ou por células dendríticas na 
medula. 
 Em todos esses casos, o antígeno que é apresentado às células B está, em geral, em 
sua conformação nativa, intacta, e não é processado por células apresentadoras de 
antígenos. Isto, naturalmente, é uma das diferenças importantes entre as formas de 
reconhecimento de antígenos por linfócitos B e T. 
ATIVAÇÃO DA CÉLULA B POR ANTÍGENOS E OUTROS SINAIS 
 O antígeno e as citocinas desempenham um papel importante na sobrevivência das células B imaturas. 
o A sobrevivência das células B foliculares depende dos sinais do BCR, bem como dos estímulos recebidos de uma citocina da 
superfamília do fator de necrose tumoral (TNF) 
o Estas citocinas são produzidas principalmente por células mieloides em folículos linfoides e na medula óssea. 
 A ativação dos linfócitos B antígeno-específicos é iniciada pela ligação do 
antígeno às moléculas de Ig de membrana, que, em conjunto com as 
proteínas associadas Igα e Igβ, constituem o complexo receptor de antígeno 
de células B maduras. 
o Primeiro, a ligação do antígeno ao receptor libera sinais bioquímicos às 
células B, que iniciam o processo de ativação. 
o Segundo, o receptor internaliza o antígeno ligado em vesículas endossomais 
e, se o antígeno for uma proteína, ele é processado em peptídios que podem 
ser apresentados na superfície da célula B para o reconhecimento por células 
T auxiliares. 
 A ativação da célula B é facilitada pelo correceptor CR2/CD21 em células B, 
que reconhece fragmentos de complemento covalentemente ligados ao 
antígeno ou que fazem parte dos imunocomplexos contendo o antígeno 
o A ativação do complemento é tipicamente observada com microrganismos 
que ativam este sistema pela via alternativa e pela via das lectinas na ausência de anticorpos; e pela via clássica na presença de 
anticorpos 
 Imagem: Nas respostas imunes a microrganismos, a ativação das células B através do BCR pode ser aumentada pelo antígeno 
recoberto por proteínas do complemento, que podem se ligar tanto ao BCR quanto 
ao receptor do complemento 2 (CR2) (A), e também por ativação simultânea dos 
receptores do tipo Toll (TLRs) nas células B por moléculas derivadas dos 
microrganismos (padrões moleculares associados a patógenos [PAMPs]) (B). 
 Os produtos microbianos se acoplam aos receptores do tipo Toll nas células B, o que 
também aumenta a ativação dessa célula 
RESPOSTAS FUNCIONAIS DAS CÉLULAS B A ANTÍGENOS 
 Eventos celulares distintos são induzidos pela ligação cruzada do BCR mediada pelo 
antígeno, diferentes tipos de antígeno: 
o Os antígenos multivalentes iniciam a proliferação e a diferenciação da célula B 
o Os antígenos proteicos preparam as células B para interações subsequentes com as 
células T auxiliares. 
 A ligação cruzada do receptor de antígeno provocada por alguns antígenos pode 
estimular diversas alterações importantes nas células B. 
RESPOSTAS DE ANTICORPOS DEPENDENTES DE CÉLULAS TAUXILIARES A 
ANTÍGENOS PROTEICOS 
 A maioria das células T auxiliares são linfócitos CD4+CD8- que reconhecem peptídios 
antigênicos apresentados por moléculas de MHC de classe II. 
SEQUÊNCIA DE EVENTOS DURANTE A RESPOSTA DE ANTICORPO DEPENDENTE 
DE CÉLULA T 
 Antígenos proteicos são reconhecidos por linfócitos B e T específicos nos órgãos linfoides periféricos e as populações de células 
ativadas se reúnem nesses órgãos para iniciar as respostas imunes humorais 
o As células T CD4+ imaturas são ativadas pelo antígeno (sob a forma de peptídios processados) nas zonas das células T por meio da 
apresentação por células dendríticas e, então, diferenciam-se em células T auxiliares. As células B imaturas são ativadas nos 
folículos pelo mesmo antígeno (em sua conformação nativa) que foi transportado para lá. As células T auxiliares e as células B 
ativadas migram em direção uma à outra e interagem nas bordas dos folículos, onde a resposta inicial de anticorpo se desenvolve. 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO PELAS CÉLULAS B E O EFEITO CARREADOR DE HAPTENOS 
 Antígenos proteicos que são reconhecidos por receptores antigênicos específicos da célula B são endocitados e processados para gerar 
peptídios que se ligam a moléculas de MHC de classe II e são apresentados às células T CD4+ 
 Os peptídios apresentados pela célula B a uma célula T auxiliar são os mesmos peptídios que ativaram inicialmente o precursor virgem 
da células CD4+ quando foram apresentados pelas células dendríticas na zona de célula T. 
 Os anticorpos secretados ao final são, geralmente, específicos para os determinantes conformacionais do antígeno nativo porque a Ig 
de membrana em células B é capaz de se ligar a epítopos conformacionais das proteínas e a mesma Ig é secretada por plasmócitos 
derivados das células B. 
PAPEL DO CD40L: INTERAÇÃO DO CD40 NA ATIVAÇÃO DA CÉLULA B DEPENDENTE DE T 
 Na ativação, as células T auxiliares expressam o ligante de CD40 (CD40L), o qual se acopla ao seu receptor, CD40, em células B 
estimuladas pelo antígeno e induz a proliferação e a diferenciação da célula B, inicialmente em focos extrafoliculares e, depois, nos 
centros germinativos 
 Além da ativação de células B pelo CD40L em células T 
auxiliares, estas células também secretam citocinas que 
contribuem para respostas da célula B. 
 
 
 
 
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS B EXTRAFOLICULARES 
 Aativação da célula B no foco extrafolicular fornece uma resposta precoce de anticorpos a antígenos proteicos e ajusta-se à formação 
da resposta do centro germinativo, que é desenvolvida mais lentamente, mas também é mais eficiente. 
 A estimulação de células B ativadas nos locais extrafoliculares de células T auxiliares leva à formação de focos extrafoliculares onde 
ocorre alguma troca de isotipo e geração de plasmócitos de vida curta 
REAÇÃO DO CENTRO GERMINATIVO 
 Os eventos caraterísticos de respostas humorais dependentes das células T auxiliares, incluindo maturação da afinidade, troca de 
isotipo e geração de plasmócitos e células B de memória de vida longa, ocorrem principalmente em estruturas organizadas 
denominadas centros germinativos, que são criados dentro de folículos linfoides durante as respostas imunes T dependente. 
 A arquitetura dos folículos linfoides e a reação do centro germinativo no interior dos folículos depende da presença de células 
dendríticas foliculares (FDCs). 
TROCA DE ISOTIPO (CLASSE) DA CADEIA PESADA 
 Em respostas T-dependentes algumas células das progênies de células B 
ativadas que expressam IgM e IgD sofrem troca de isotipo (classe) da 
cadeia pesada e produzem anticorpos com cadeias pesadas de diferentes 
classes, tais como γ, α e μ 
 Os sinais derivados das células T auxiliares, incluindo CD40L e citocinas, 
induzem a troca de istipo nas células B por meio do processo de 
recombinação gênica, levando a produção de diversos isotipos de Ig 
 A troca de isotipo em resposta a diferentes tipos de microrganismos é 
regulada por citocinas produzidas pelas células T auxiliares ativadas por 
esses microrganismos. 
 Os sinais do CD40 trabalham em conjunto com as citocinas para induzir a 
troca de isotipo 
 O mecanismo molecular da troca de isotipo é um processo chamado de 
recombinação de troca, no qual o DNA da cadeia pesada de Ig em células 
B é cortado e recombinado de modo que um éxon VDJ previamente 
formado, que codifica o domínio V, é posto em uma posição adjacente a 
uma região C subsequente e o DNA intercalado entre essas regiões é excluído 
 
 
 
 
Imagem: Mecanismos de troca do isotipo da cadeia pesada. 
Quando as células B ativadas pelo antígeno encontram os 
sinais da célula T auxiliar (CD40L e, neste exemplo, IL-4), as 
células B sofrem troca de isotipo de Ig, além da IgM (neste 
exemplo, IgE). Estes estímulos iniciam a transcrição da linha 
germinativa no lócus Iμ-Sμ-Cμ, e os genes CH proximais são 
deletados, levando à recombinação do éxon VDJ o gene Cμ. 
As regiões que sofrem troca são indicadas pelos círculos 
identificados como Sμ, Sγ e Sμ. Iμ, Iγ e Iμ representam os 
locais de início para a transcrição da linha germinativa. (Notar 
que existem múltiplos genes Cγ localizados entre os genes 
Cδ e Cμ e genes Cα adjacentes a Cμ, mas isso não é 
mostrado). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A enzima chave necessária para a troca de isotipo é a deaminase induzida por ativação (AID) 
MATURAÇÃO DE AFINIDADE: MUTAÇÃO SOMÁTICA DOS GENES IG E SELEÇÃO DE CÉLULAS B DE ALTA AFINIDADE 
 Maturação de afinidade é o processo que conduz a um aumento da afinidade de anticorpos a um determinado antígeno, conforme 
progride a resposta humoral T-dependente e é o resultado da mutação somática dos genes Ig seguida pela sobrevivência seletiva das 
células B produtoras de anticorpos com maior afinidade. 
o O processo de maturação de afinidade gera anticorpos com uma capacidade aumentada de ligação aos antígenos e, portanto, mais 
eficientes para neutralizar e eliminar microrganismos 
o As células T auxiliares e as interações CD40:CD40L são necessárias para que se inicie a mutação somática e, como resultado, a 
maturação de afinidade é observada apenas em respostas de anticorpos T-dependentes a antígenos proteicos. 
DIFERENCIAÇÃO DA CÉLULA B EM PLASMÓCITOS SECRETORES DE ANTICORPOS 
 Os plasmócitos são células B terminalmente diferenciadas, morfologicamente distintas, comprometidas com a produção abundante de 
anticorpo 
o Eles são gerados após a ativação de células B por meio de sinais do BCR, CD40, TLRs e outros receptores, incluindo os receptores de 
citocinas. 
 Existem dois tipos de plasmócitos: 
o Os plasmócitos de vida curta são gerados durante as respostas T-independentes e no início das respostas T-dependentes em focos 
extrafoliculares de células B, anteriormente descritos. Estas células são geralmente encontradas em órgãos linfoides secundários e 
em tecidos não linfoides periféricos. 
o Os plasmócitos de vida longa são gerados em respostas T-dependentes a antígenos proteicos nos centros germinativos. 
Tipicamente, a medula óssea se torna o local principal de produção de anticorpos aproximadamente 2 a 3 semanas após a 
imunização com um antígeno T-dependente. Os plasmócitos na medula óssea, podem continuar secretando anticorpos por meses ou 
mesmo anos após o antígeno não estar mais presente. Esses anticorpos podem proporcionar proteção imediata se o antígeno for 
encontrado posteriormente. 
 A diferenciação das células B em plasmócitos secretores de anticorpos envolve grandes alterações estruturais nos componentes do 
retículo endoplasmático e da via secretora, além do aumento da produção de Ig e uma alteração nas cadeias pesadas de Ig da forma 
ligada à membrana para a forma secretada. 
GERAÇÃO DE CÉLULAS B DE MEMÓRIA 
 As células B de memória são geradas durante a reação do centro germinativo e são capazes de fazer respostas rápidas à introdução 
subsequente do antígeno. 
o Como as células de memória são geradas principalmente em centros germinativos, elas são observadas em respostas imunes T-
dependentes e normalmente emergem em paralelo com células T auxiliares de memória. 
o Expressão de altos níveis da proteínas antiapoptóticas Bcl-2, permite que algumas sobrevivam por muito tempo 
o Vacinas eficazes contra microrganismos e toxinas microbianas devem induzir tanto maturação de afinidade quanto formação de 
células B de memória e estes eventos só ocorrerão se as vacinas forem capazes de ativar as células T auxiliares. 
RESPOSTAS DE ANTICORPOS A ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES 
 Muitos antígenos não proteicos, tais como polissacarídeos e lipídios, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T 
auxiliares e esses antígenos e as respostas que eles provocam são denominados timoindependente ou T-independente (TI). 
 Os anticorpos que são produzidos na ausência da célula T auxiliar são, geralmente, de baixa afinidade e consistem principalmente de 
IgM, com troca de isotipo limitada a alguns subtipos de IgG e também a IgA. 
 Não produz célula de memória 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL 
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE HUMORAL 
 Defesa mediada por anticorpos  Anticorpos são produzidos pelos plasmócitos em 
órgãos linfoides secundários e na medula óssea e realizam suas funções em locais 
distantes de onde foram produzidos 
 Transferida de um hospedeiro imunizado para um não imunizado através do soro com 
anticorpos na ausência de células 
 As principais funções dos anticorpos são neutralizar e eliminar microrganismos 
infecciosos e as toxinas microbianas 
 Os anticorpos que medeiam a imunidade protetora podem ser derivados de 
plasmócitos produtores de anticorpos de vida longa ou curta 
o A primeira exposição ao antígeno, seja por infecção ou vacinação, leva à ativação de 
linfócitos B virgens e sua diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e células de memória. A exposição subsequente ao 
mesmo antígeno leva à ativação de células B de memória e a uma resposta de anticorpos mais intensa e rápida. 
 Muitas das funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas regiões constantes da cadeia pesada das moléculas de Ig, e os 
diferentes isotipos de cadeia pesada possuem distintas funções efetoras 
 
 
 
 
 
 
 Apesar de muitas das funções efetoras dos anticorpos serem mediadas pelas regiões constantes da cadeia pesada da Ig, todas elas sãodesencadeadas pela ligação do antígeno às regiões variáveis. 
 Mecanismos: 
1. Neutralização 
2. Opsonização 
3. ADCC 
4. Combate à Helmintos 
5. Ativação do Complemento 
1. NEUTRALIZAÇÃO DE MICRORGANISMOS E TOXINAS MICROBIANAS 
 Os anticorpos contra microrganismos e toxinas microbianas bloqueiam a ligação desses agentes e suas toxinas aos receptores celulares 
 A neutralização de microrganismos e toxinas mediada por anticorpos requer apenas a participação das regiões de ligação ao antígeno. 
 Não requer participação das regiões constantes 
 Mediada por qualquer isotipo , mas principalmente por IgG e IgA 
 Anticorpos de alta afinidade são mais eficientes na neutralização 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE MEDIADAS POR ANTICORPOS 
 Os anticorpos do isotipo IgG cobrem (opsonizam) os microrganismos e promovem sua fagocitose pela ligação de receptores de Fc nos 
fagócitos. 
 O processo de cobertura de partículas para promover a fagocitose é 
denominado opsonização, e substâncias que fazem essa função, incluindo 
anticorpos e proteínas do complemento, são chamadas de opsoninas. 
 Dentre esses receptores de Fc, aqueles que são mais importantes para a 
fagocitose de partículas opsonizadas são os receptores para as cadeias 
pesadas de anticorpos IgG, chamados receptores Fcγ 
 IgG1 e IgG3 são os mais eficientes 
 Ativação requer a ligação cruzada de Fc γ RI por várias moléculas de IgG adjacentes 
 A ligação dos receptores de Fc em fagócitos a partículas multivalentes revestidas de anticorpo leva à internalização dessas partículas e 
à ativação de fagócitos 
3. CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS DEPENDENTE DE ANTICORPO 
(ADCC) 
 As células natural killer (NK) e outros leucócitos ligam-se a células revestidas com 
anticorpo pelos receptores de Fc e as destroem. 
 Fcγ RIII é um receptor ativador e o único receptor de Fc expresso por células NK 
 ADCC também pode ser mediada por macrófagos 
4. ELIMINAÇÃO DE HELMINTOS MEDIADA POR ANTICORPO 
 Alguns parasitas helmínticos são eliminados pela ação conjunta de anticorpos, eosinófilos e mastócitos, que medeiam a morte e a 
expulsão desses parasitas. 
 Os helmintos (vermes) são muito grandes para serem internalizados por fagócitos, e seus tegumentos são relativamente resistentes 
aos produtos microbicidas dos neutrófilos e dos macrófagos. 
 Anticorpos IgE e, em menor extensão, anticorpos IgG e IgA que revestem os helmintos podem se ligar a receptores de Fc em 
eosinófilos e provocar a desgranulação destas células, liberando a proteína básica e outros conteúdos dos grânulos de eosinófilos e, 
assim, matar os parasitas. 
 Eosinófilos  grânulos com proteína catiônica morte dos parasitas 
 Mastócitos  bronco constrição e aumento da motilidade intestinal expulsão dos helmintos 
5. SISTEMA COMPLEMENTO 
 O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras 
moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar os microrganismos. 
o As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas são ativadas apenas em determinadas 
condições para gerar produtos que medeiam várias funções efetoras do complemento. 
 O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos. 
 A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas (zimogênios) para gerar complexos de enzimas com 
atividade proteolítica. 
 Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a superfícies de células microbianas, anticorpos ligados 
aos microrganismos e outros antígenos, e também aos corpos apoptóticos. 
 A ativação do complemento é inibida por proteínas 
reguladoras que estão presentes em células normais 
do hospedeiro e ausentes nos microrganismos. 
 Cascatas proteolíticas permitem enorme amplificação, 
porque cada molécula de enzima ativada em uma 
etapa pode gerar múltiplas moléculas de enzima 
ativada na etapa seguinte 
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
 Existem três vias principais de ativação do 
complemento: 
o A via clássica, que é ativada por determinados 
isotipos de anticorpos ligados a antígenos; 
o A via alternativa, que é ativada na superfície das 
células microbianas na ausência de anticorpo; 
o A via das lectinas, que é ativada por uma lectina 
plasmática que se liga a resíduos de manose em 
microrganismos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3 para gerar produtos biologicamente 
ativos e a subsequente ligação covalente de um produto de C3, denominado C3b, a superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo 
ligado ao antígeno 
 A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos: a C3-convertase, que cliva C3 em dois fragmentos 
proteolíticos denominados C3a e C3b; e a C5-convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. 
Via Alternativa 
 A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na 
fixação estável do produto de degradação de C3b nas superfícies microbianas, sem 
a necessidade de anticorpo 
 A proteína C3 contém uma ligação de tioéster reativa que fica escondida em uma 
região da proteína conhecida como domínio de tioéster. Quando C3 é clivado, a 
molécula de C3b sofre uma mudança conformacional dramática e o domínio 
tioéster é exteriorizado, expondo a ligação tioéster reativa anteriormente oculta. 
Uma pequena quantidade de C3b pode se tornar covalentemente ligada às 
superfícies de células, incluindo de microrganismos, através do domínio tioéster, o 
qual reage com os grupos amino ou hidroxila das proteínas de superfície celular ou 
dos polissacarídios para formar ligações amida ou éster 
 IMAGEM: A hidrólise espôntanea do C3 plasmático leva à formação da C3-
convertase da fase fluida (não mostrado) e à geração de C3b. Se o C3b for 
depositado sobre uma superfície microbiana, ele se liga ao Fator B e forma a C3-
convertase da via alternativa. Essa convertase cliva C3 para produzir mais C3b, que 
se liga a superfícies microbianas e participa da formação da C5-convertase. A C5-
convertase cliva C5 para gerar C5b, o evento iniciador das etapas de ativação da via 
terminal do complemento. 
 Quando o C3b sofre sua mudança conformacional pós--clivagem, há exposição de 
um local de ligação para uma proteína plasmática chamada Fator B. O Fator B liga-
se, então, à proteína C3b, que fica agora presa de forma covalente à superfície de 
uma célula microbiana ou do hospedeiro. O Fator B é, por sua vez, clivado por uma serinoprotease plasmática chamada Fator D, 
liberando um fragmento pequeno denominado Ba e gerando um fragmento maior chamado Bb, o qual permanece ligado ao C3b. O 
complexo C3bBb é a C3-convertase da via alternativa e funciona para clivar mais moléculas de C3, estabelecendo, assim, uma 
sequência de amplificação. Mesmo quando C3b é gerado pelas vias clássica ou das lectinas, ele pode formar um complexo com Bb e 
esse complexo é capaz de clivar mais C3. Assim, a C3-convertase da via alternativa funciona para amplificar a ativação do 
complemento iniciado por qualquer uma das vias, alternativa, clássica ou das lectinas. Quando C3 é clivado, o C3b permanece ligado às 
células e o C3a é liberado. 
 A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células microbianas e não em células de mamífero. 
Via Clássica 
 A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios CH2 de IgG 
ou aos domínios CH3 de moléculas de IgM que estão ligadas ao antígeno 
o C1 é um complexo de proteína grande e multimérico, composto por C1q, C1r e subunidades 
C1s; C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s são proteases. 
o A subunidade C1q é constituída por um arranjo radial de seis cadeias, como um guarda-chuva, 
cada uma das quais possui uma cabeça globular ligada por um braço semelhantea colágeno a 
uma haste central. Esse hexâmero executa a função de reconhecimento da molécula e liga-se 
especificamente às regiões Fc das cadeias pesadas μ e de algumas γ. 
 IMAGEM: Os complexos antígeno-anticorpo que ativam a via clássica podem ser solúveis, 
fixados sobre a superfície de células (como mostrado) ou depositados em matrizes 
extracelulares. A via clássica é iniciada pela ligação do C1 a moléculas de anticorpo 
complexadas ao antígeno, que leva à produção das convertases de C3 e de C5 ligadas às 
superfícies nas quais os anticorpos foram depositados. A C5-convertase cliva C5 para iniciar as 
etapas de ativação da via terminal do complemento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Somente anticorpos ligados a antígenos, e não anticorpos livres circulantes, podem iniciar a ativação da via clássica 
 A razão para isso é que cada molécula de C1q deve se ligar a, pelo menos, duas cadeias pesadas de Ig e ser ativada e cada região Fc de 
Ig possui apenas um único local de ligação a C1q. Dessa maneira, duas ou mais regiões Fc precisam estar acessíveis para C1, para que a 
ativação da via clássica seja iniciada. Como cada molécula de IgG possui apenas uma região Fc, várias moléculas de IgG precisam ser 
aproximadas antes de se ligar a C1q, e esse agrupamento de diversos anticorpos de IgG apenas quando eles se ligam a um antígeno 
multivalente. 
 Ainda que IgM livre (circulante) seja pentamérica, ela não se liga a C1q porque as regiões Fc estão em uma configuração que as torna 
inacessíveis a C1q. A ligação da IgM a um antígeno induz uma alteração conformacional que expõe os locais de ligação nas regiões Fc, 
permitindo a ligação a C1q. Em virtude da sua estrutura pentamérica, uma única molécula de IgM pode se ligar a duas moléculas de 
C1q, e esta é uma das razões que explicam por que a IgM é um anticorpo mais eficaz para a ligação ao complemento (ou fixação do 
complemento) do que a IgG. 
Via das Lectinas 
 A via das lectinas de ativação do complemento é desencadeada pela ligação de polissacarídios microbianos a lectinas circulantes, tais 
como a lectina ligadora de manose (ou manana) plasmática (MBL) ou as ficolinas, sempre na ausência de anticorpo 
 Essas lectinas solúveis são proteínas colágeno-símile que se assemelham estruturalmente a C1q (Fig. 4-10). MBL, Lficolina e H-ficolina 
são proteínas plasmáticas. A M-ficolina é secretada principalmente por macrófagos ativados nos tecidos. A MBL é um membro da 
família das colectinas e possui um domínio N-terminal colágeno-símile e um domínio de reconhecimento de carboidrato (lectina) C-
terminal. As ficolinas apresentam uma estrutura similar, com um domínio N-terminal colágeno-símile e um domínio C-terminal 
fibrinogênio-símile. 
 Os domínios colágeno-símile auxiliam na composição das estruturas básicas em tripla hélice que pode formar oligômeros de ordem 
superior. 
 A MBL liga-se a resíduos de manose em polissacarídios; o domínio fibrinogênio-símile da ficolina liga-se aos glicanos contendo N-
acetilglicosamina. A MBL e as ficolinas ligam-se às serinoproteases associadas à MBL (MASPs, do inglês MBL-associated serine 
proteases), incluindo MASP1, MASP2 e MASP3 (Tabela 13-6). As MASPs são estruturalmente homólogas às proteases C1r e C1s e 
apresentam função similar, a saber, a clivagem de C4 e de C2 para ativar o complemento. 
 Os oligômeros de ordem superior da MBL associam-se a MASP1 e MASP2, embora também se observe a formação do complexo 
MASP3/MASP2. MASP1 (ou MASP3) podem formar um complexo tetramérico com MASP2 de modo semelhante ao observado com C1r 
e C1s; e MASP2 é a protease que cliva C4 e C2. Os eventos subsequentes nesta via são idênticos aos que ocorrem na via clássica. 
Etapas Finais da Ativação do Complemento 
 As C5-convertases geradas pela alternativa clássica ou das lectinas iniciam a ativação dos componentes da via terminal do sistema 
complemento, o que culmina na formação do complexo citocida de ataque à membrana (MAC) 
 As C5-convertases clivam C5 em um pequeno fragmento, C5a, que é liberado, e outro fragmento com duas cadeias C5b, que 
permanece ligado às proteínas do complemento depositadas na superfície da célula. C5a possui potentes efeitos biológicos em 
diversas células 
 IMAGEM: A C5-convertase associada à célula cliva C5 e gera C5b, que fica 
ligada à convertase. C6 e C7 ligam-se sequencialmente e o complexo 
C5b,6,7 se insere na membrana plasmática; em seguida, ocorre a inserção 
de C8. Até 15 moléculas de C9 podem, então, polimerizar em torno do 
complexo para formar o MAC, o que cria poros e induz a lise celular. O C5a 
liberado na proteólise do C5 estimula a inflamação.