Farmacologia_ Tuberculose

Prévia do material em texto

------------------------------- Tuberculose: características gerais --------------------------------
● Tuberculose é uma doença infecciosa crônica e progressiva;
● Agente etiológico: micobactérias, principalmente a Mycobacterium tuberculosis, conhecida
como bacilo de Koch;
● Bacilo de Koch: parede celular rica em lipídios confere baixa permeabilidade, o que reduz a
efetividade da maioria dos antibióticos, facilita sua sobrevida nos macrófagos, e os torna é
álcool-ácido resistente (BAAR);
● Transmissão: via aérea, de pessoa pra pessoa;
● Diagnóstico: exame bacteriológico microscópico de escarro (baciloscopia) para verificar a
existência de bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR), com o auxílio de corantes de
Ziehl-Neelsen ou Kinyoun.
○ Cultura: necessária para isolar as bactérias para o teste de suscetibilidade aos
fármacos.
● Crianças com tuberculose pulmonar: em geral, têm baciloscopia negativa e, por isso, pouca
importância na cadeia de transmissão da doença.
● Prognóstico: em pacientes imunocompetentes, o tratamento normalmente é curativo. Nos
pacientes imunocomprometidos ou debilitados por outras razões, a mortalidade é de 10%
dos casos. A tuberculose disseminada e as meningites por tuberculose podem ser fatais em
até 25% dos casos, apesar de tratamento adequado.
● Sintomas: o paciente pode não apresentar nenhum sintoma.
○ Tosse: muito comum, pode ser produtiva de escarro amarelo ou verde;
○ Hemoptise: ocorre com tuberculose cavitária (devido a danos granulomatosos nos
vasos, mas às vezes por causa de crescimento fúngico na cavidade);
○ Febre baixa e suores noturnos;
○ Dispneia.
● Prevenção: vacinação com bacilo Calmette-Guérin (BCG), a qual pode prevenir a infecção e
reduz a taxa de tuberculose extra torácica em crianças, especialmente meningites por
tuberculose.
● Infecção primária: 95% das infecções primárias são assintomáticas, pois o sistema imune
suprime a replicação bacilar;
● Tuberculose primária: ocorre logo após a infecção primária, comum em crianças e
imunossuprimidos. É grave, mas com baixa transmissibilidade;
● Infecção latente: os bacilos no pulmão ou em outros locais se transformaram em
granulomas, onde sobrevivem durante anos; Caso haja um equilíbrio entre a resistência do
hospedeiro e a virulência microbiana a infecção torna-se ativa;
● Infecção ativa: pessoas saudáveis infectadas têm risco de 5% a 10% de desenvolverem
doença ativa
● Tuberculose pós-primária/secundária/latente: reativação da infecção;
● Tuberculose extrapulmonar: pode ocorrer em qualquer local, sendo que a meningite é a mais
temida por causa de sua alta mortalidade.
--------------------------------------------- Tratamento ----------------------------------------------
● É primordial o acolhimento do usuário no serviço de saúde, desde o diagnóstico até a alta,
sendo necessária uma abordagem humanizada e o estabelecimento de vínculo entre
profissional de saúde e usuário, auxiliando no diagnóstico e na adesão ao tratamento.
● O paciente deve ser orientado, de forma clara, quanto às características clínicas da
tuberculose e do tratamento.
● Informações referentes aos medicamentos, consequências do uso irregular, eventos
adversos, controle de contatos e duração do tratamento devem ser fornecidas desde o
primeiro contato com o paciente.
Bases bacteriológicas e farmacológicas
● Medicamentos antituberculose: ou interferem no sistema enzimático do bacilo, ou
bloqueiam a síntese de algum metabólito essencial para o seu crescimento;
● Os bacilos em estado de latência (sem atividade metabólica) não são atingidos pelos
medicamentos, mas são destruídos pelo sistema imunológico;
● O bacilo é aeróbio e tem seu comportamento modulado pela concentração de oxigênio;
● Resistência adquirida na lesão pulmonar cavitária: há boa oferta de oxigênio, pH neutro e
presença de substâncias nutritivas. Por conta dessas condições ideais, há intensa atividade
metabólica e crescimento bacilar rápido. Em consequência das várias divisões, ocorrem
mutações genéticas que conferem resistência natural aos medicamentos. Por isso, se o
esquema terapêutico for equivocado, realizado de maneira irregular, com doses inadequadas
ou interrompido, podem ser selecionadas cepas resistentes.
● A atuação dos medicamentos antituberculose difere conforme a localização e o
metabolismo da população bacilar:
Local ph [ ] O2 Medicamentos
Intracelular (macrófagos) Ácido Baixa
Rifampicina
Pirazinamida
Isoniazida
Etambutol
Lesões caseosas fechadas Neutro ou ácido Baixa
Rifampicina
Isoniazida
Pirazinamida
Lesão cavitária Neutro Boa
Rifampicina
Isoniazida
Estreptomicina
Etambutol
Escolha do melhor esquema para o tratamento:
● É necessário levar em consideração a localização e o comportamento metabólico do bacilo;
● Deve apresentar:
○ Atividade microbicida precoce: capacidade de matar a maior quantidade de bacilos,
o mais rapidamente possível (com mais velocidade). Características desejáveis:
rápida melhora clínica, redução das chances de óbito, diminuição rápida da
capacidade infectante e redução da possibilidade de selecionar bacilos resistentes.
Medicamentos, em ordem de importância: isoniazida, rifampicina, fluoroquinolona,
injetáveis, linezolida e etionamida.
○ Capacidade de prevenir o surgimento de bacilos resistentes: para tanto, é
necessária a associação de diferentes medicamentos, uma vez que bacilos
resistentes a um, podem ser sensíveis a outro.
○ Capacidade esterilizante: eliminar todos os bacilos presentes no indivíduo (em
qualquer local). É definida pela proporção de recidivas que ocorrem após o término
do tratamento. Característica desejável: evitar a possibilidade de recidivas.
Medicamentos, em ordem de importância: rifampicina, pirazinamida,
fluoroquinolonas, linezolida, clofazimina.
○ *A isoniazida e a rifampicina são ativas em todas as populações bacilares sensíveis,
Atividade microbicida precoce Atividade esterilizante Prevenção de resistência
Isoniazida Rifampicina Rifampicina
Rifampicina Pirazinamida Isoniazida
Levo e moxifloxacino Levo e moxifloxacino Etambutol
Esquemas de tratamento para tuberculose
● No Brasil, o esquema de tratamento da tuberculose é padronizado de acordo com as
recomendações do Ministério da Saúde;
● Compreende duas fases:
○ Fase intensiva: tem como objetivo reduzir rapidamente a população bacilar
(diminuindo a contagiosidade) e eliminar bacilos com resistência a algum
medicamento. Por isso, são associados medicamentos com alto poder bactericida;
○ Fase de manutenção: tem como objetivo eliminar bacilos latentes ou persistentes,
reduzindo a possibilidade de recidiva da doença. São associados dois medicamentos
com boa atuação em todas as populações bacilares.
● Esquema básico de tratamento de adultos e adolescentes: 4 fármacos na fase intensiva e 2
fármacos na fase de manutenção, em forma de comprimidos do tipo 4 em 1 (RHZE) ou 2 em
1 (RH).
● Esquema básico de tratamento de crianças: 3 fármacos na fase intensiva (RHZ) e 2
fármacos na fase de manutenção, em forma de comprimidos ou suspensão individuais.
● Esquemas especiais para diferentes populações: o Ministério da Saúde recomenda sua
utilização em unidades com perfis assistenciais especializados.
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
Esquema básico para o tratamento de adultos e adolescentes
● Indicado para as formas pulmonares e não pulmonares ativas (exceto meningoencefálica e
osteoarticular).
Duração Esquema Peso Dose
2 meses
(fase intensiva)
RHZE
150/75/400/275 mg
(comprimidos
combinados)
20 - 35 kg 2 comprimidos
36 - 50 kg 3 comprimidos
51 - 70 kg 4 comprimidos
> 70 kg 5 comprimidos
4 meses
(fase de manutenção)
RH
300/150 mg (A)
ou 150/75 mg (B)
(comprimidos
combinados)
20 - 35 kg 1 com. A ou 2 com. B
36-50 kg 1 com. A + 1 com. B
ou 3 comprimidos B
51 - 70 kg 2 com. A ou 4 com. B
> 70 kg 2 com. A + 1 com. B
ou 5 comprimidos B
● Para o tratamento de tuberculose meningoencefálica e osteoarticular em adultos e
adolescentes, utilizar o mesmo esquema, porém com 10 meses de duração nafase de
manutenção. (Quando a tuberculose osteoarticular for de baixa complexidade, pode-se tratar
em 6 meses).
● Nesses casos, associar corticoides como prednisona (1 a 2 mg/kg/dia) durante 4 semanas.
Ou, nos casos de tuberculose meningoencefálica grave, dexametasona injetável (0,3 a 0,4
mg/kg/dia) durante 4 a 8 semanas, com redução gradual da dose nas quatro semanas
subsequentes.
Esquema básico para o tratamento de crianças < 10 anos
Esquema/
fase Fármaco
Peso e dosagem em mg/dia
< 20 kg 21 - 25 kg 26 - 30 kg 31 - 35 kg 36 - 39 kg 40 - 44 kg > 45 kg
2 RHZ
R 10-20 (15) 300 450 500 600 600 600
H 7-15 (10) 200 300 300 300 300 300
Z 30-40 (35) 750 1000 1000 1500 1500 2000
4 RH
R 10-20 (15) 300 450 500 600 600 600
H 7-15 (10) 200 300 300 300 300 300
● Especialistas podem avaliar a necessidade de incorporação de outros fármacos ao esquema
de tratamento. Nesses casos, recomendamos que o seguimento ocorra em unidades de
referência secundária e que seja registrado o esquema terapêutico individualizado no
Sistema de Informação de Tratamentos Especiais de Tuberculose
● Assim como no tratamento de adultos, nos casos de tuberculose meningoencefálica ou
osteoarticular, o tratamento da fase de manutenção deve ser feito por 10 meses. Totalizando
12 meses de tratamento.
● Além disso, também podem ser associados os mesmos corticosteróides utilizados em
adultos.
Considerações sobre o tratamento
● Em todos os esquemas, os medicamentos são ingeridos uma única vez diariamente.
● Em casos que não houver evolução clínica satisfatória, o tratamento poderá ser prolongado
na sua segunda fase para sete meses.
● Uma vez iniciado o tratamento, ele não deve ser interrompido, salvo após uma rigorosa
revisão clínica e laboratorial que determine mudança de diagnóstico.
Seguimento do tratamento
Procedimento 1º mês 2º mês 3º mês 4º mês 5º mês 6º mês
Teste de HIV ✓
Consultas ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
Avaliação da adesão ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
Baciloscopia ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
Radiografia ✓ ✓
Tratamento em condições especiais: gestantes
● O tratamento da tuberculose, além de ser importante para a gestante, diminui o risco de
transmissão ao feto e ao recém nascido.
● O Esquema Básico pode ser administrado nas doses habituais, exceto pelo risco de
toxicidade neurológica ao feto da isoniazida, por isso recomenda-se o uso de piridoxina
(50mg/dia). Deve-se dar uma atenção especial ao monitoramento das reações adversas.
● Não há contraindicações à amamentação, desde que a mãe não seja portadora de mastite
tuberculosa. Mas, recomenda-se que faça uso de máscara cirúrgica ao amamentar e ao
cuidar da criança, enquanto a baciloscopia do escarro se mantiver positiva.
Tratamento em condições especiais: hepatopatias
● Alguns dos medicamentos antituberculose apresentam hepatotoxicidade, que pode ser
potencializada por interações medicamentosas ou uso de doses acima das recomendadas.
● Em poucos pacientes, observa-se elevação assintomática dos níveis séricos das enzimas
hepáticas. Porém, o tratamento só deve ser interrompido caso os valores das enzimas
atinjam cinco vezes o valor normal em pacientes sem sintomas, ou três vezes o valor normal
se houver sintomas dispépticos, ou logo que a icterícia se manifeste.
● Segue tabela com esquema de tratamento. Siglas: R (rifampicina), E (etambutol) Lfx
(levofloxacino), Cm (capreomicina).
● *As fluoroquinolonas induzem à resistência microbiana em curto período.
● *Substituir a capreomicina por estreptomicina quando for sensível e sem história de
utilização prévia da estreptomicina.
Paciente Caso Fármacos Duração
Com doença
hepática prévia
Sem cirrose
TGO/TGP até 5x > normal Esq. básico 6 meses
TGO/TGP > 5x normal
RELfx 9 meses
Cm* E Lfx 5 meses
Com cirrose Cm* E Lfx 5 meses
E Lfx 7 meses
Sem doença
hepática prévia (com
hepatotoxicidade)
TGO/TGP >5x normal (sem sintomas) Interromper o tratamento e,
após normalização, retornar ao
Esquema Básico.TGO/TGP >3x normal (com sintomas)
Se após 4 semanas mantiver TGO/TGP
>3x normal ou em casos graves
Cm* E Lfx 5 meses
E Lfx 7 meses
Cm* deve ser administrada 3x na semana.
Cm* E Lfx e E Lfx não são administrados em doses combinadas.
Tratamento em condições especiais: nefropatias
● Nos pacientes com nefropatia é preciso conhecer a taxa de depuração de
creatinina/clearance, que avalia a velocidade e a eficiência da filtração sanguínea nos rins,
ajudando a detectar disfunção renal ou diminuição do fluxo sanguíneo renal.
● Então, as doses precisam ser ajustadas de acordo com a eliminação renal.
● Para nefropatas (clearance < 30 ml/min) que utilizarão o Esquema Básico, a fase intensiva
deve ser feita da seguinte forma: RHZE (2ª, 4ª e 6ª-feira) e RH (3ª, 5ª, Sábado e Domingo).
● Para pacientes em hemodiálise, os medicamentos deverão ser tomados após o
procedimento, no mesmo dia.
● No Anexo III, encontram-se os ajustes nas doses e frequências dos medicamentos
recomendados para pacientes com clearance de creatinina menor que 30 ml/min ou para
pacientes em hemodiálise.
Tratamento em condições especiais: diabetes
● Como o diabetes retarda a resposta microbiológica, pode ocorrer diminuição das taxas de
cura, aumento das recaídas, além de maior evolução para tuberculose resistente.
● A rifampicina É um potente indutor do complexo enzimático P450, que acelera o
metabolismo de vários medicamentos, incluindo os hipoglicemiantes orais: sulfonilureias
(glibenclamida, glimepirida, glipizida), metiglinidas (repaglinida e nateglinida) e biguanidas
(metformina).
● A isoniazida pode diminuir a ação da metformina.
● Por conta dessas interações medicamentosas, se o controle glicêmico não for atingido
durante o tratamento da tuberculose, deve-se instituir insulinoterapia.
● Recomenda-se também que os pacientes recevam piridoxina (vitamina B6) 50mg/dia durante
o tratamento com isoniazida, devido ao risco aumentado de neuropatia periférica
Tratamento em condições especiais: pacientes HIV +
● Mesmas recomendações do Esquema Básico.
● Contudo, esses pacientes apresentam maior índice de falha terapêutica, recidiva, resistência
aos fármacos e reações adversas (hepatotoxicidade e neuropatia periférica).
● A neuropatia periférica pode ocorrer com o uso de isoniazida e ser potencializada pela
utilização de antirretrovirais.
● Todos devem receber TARV (tratamento antirretroviral),independentemente da contagem de
T CD4+.
● Pode ser indicada a não administração de rifampicina, sendo recomendada a substituição
por rifabutina. Esquemas com essa substituição são menos eficazes e não contam com
doses fixas combinadas (RHZE e RH), o que diminui a adesão ao tratamento.
Esquema com rifabutina Fármacos
Fase de ataque (2 meses) Rfb H Z E
Fase de manutenção (4 meses) Rfb H
*A rifabutina não é recomendada para gestantes.
Diferentes situações de tratamento para HIV + tuberculose
● Tratamento para pacientes HIV + já em uso de antirretrovirais:
Devem ser tratados imediatamente para tuberculose, com o Esquema Básico, observando-se
as possíveis interações medicamentosas e a necessidade de ajustes dos antirretrovirais.
● Tratamento em caso de diagnóstico simultâneo de HIV e tuberculose:
● O tratamento para tuberculose deve ser instituído imediatamente e os antirretrovirais devem
ser introduzidos de acordo com o grau de imunossupressão (avaliado através da contagem
de linfócitos T CD4+). Pacientes com contagens de LT-CD4+ <50 cel/mm³ apresentam maior
risco de morte caso a terapia antirretroviral não seja iniciada precocemente.
Imunodeficiência avançada
(LT-CD4+ <50 cel/mm³)
Iniciar antirretrovirais em até 2 semanas após o
início do tratamento para tuberculose.
Ausência de sinais de imunodeficiência
(LT-CD4+ >50 cel/mm³)
Iniciar antirretrovirais na 8º semana (no início
da fase de manutenção.
● Há necessidade de avaliação sobre possíveis interações entre os medicamentos para
tratamento da TB e os antirretrovirais.
Interações medicamentosas: tratamento antirretroviral e de tuberculose
● As duas rifamicinas (rifampicina e rifabutina) estão associadas a interações significativascom os inibidores da protease (IP), os ITRNN (inibidores da transcriptase reversa
nucleosídeos), os antagonistas de CCR5+ (maraviroc) e o inibidores de integrase (raltegravir,
dolutegravir).
● O risco de interações medicamentosas com os IP é menor com a rifabutina do que com a
rifampicina.
● A rifampicina induz o sistema enzimático hepático P-450 CYP3A, levando à redução dos
níveis séricos dos antirretrovirais que são metabolizados por essa via. Então, há emergência
de resistência viral por supressão incompleta da replicação do HIV.
● Os esquemas antirretrovirais compostos por dois ITRN + EFV em dose padrão constituem a
opção de primeira escolha de antirretrovirais para pacientes em uso de rifampicina e virgens
de terapia antirretroviral.
● Há boa resposta virológica e imunológica com doses padrão de efavirenz (EFV) e, em menor
grau, com a nevirapina (NVP), quando combinadas com rifampicina.
● O raltegravir (RAL) associado a tenofovir (TDF) e lamivudina (3TC) é a opção para casos de
pacientes com critérios de gravidade ou com contraindicação ao uso do EFV. O RAL
apresenta menor interação medicamentosa com a rifampicina e a dose recomendada é a
dose padrão de 400 mg, duas vezes ao dia.
Situação da TB + HIV Terapia antirretroviral
Sem gravidade TDF2/3TC/EFV (dose combinada)
Com gravidade TDF (B)/3TC + RAL
● Síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIR): consiste em uma exacerbação da
resposta TH1, resultando em agravamento de lesões preexistentes ou aparecimento de
novos sinais e sintomas. Pode apresentar-se como linfadenomegalias acompanhadas de
sinais flogísticos, que podem fistulizar, comprimir estruturas nobres ou perfurar órgãos (por
exemplo, intestino). Durante o tratamento de tuberculose, após a introdução da terapia
antirretroviral, a SIR pode apresentar-se como um caso novo de tuberculose ou como piora
clínica. Não é indicado interromper o antirretroviral ou o tratamento da tuberculose para obter
melhora, uma vez que os benefícios do início do antirretroviral superam o risco da SIR, um
fenômeno que pode ser manejado, com baixo risco de morte.
------------------------ Reações adversas e interações medicamentosas ------------------------
● A maioria dos pacientes completa o tratamento sem qualquer reação adversa relevante.
● As reações adversas podem ser divididas em: reações adversas “menores”, em que
normalmente não é necessária a suspensão do tratamento; e reações adversas “maiores”,
em que normalmente é necessária a suspensão do tratamento.
● A frequência das reações adversas “maiores” varia de 3% a 8%.
● Fatores de risco: idade (a partir da quarta década); dependência ao álcool (ingestão diária de
álcool > 80g); desnutrição (perda de mais de 15% do peso corporal); história de doença
hepática prévia; e coinfecção pelo vírus HIV, em fase avançada de imunossupressão.
● As reações adversas mais frequentes ao são: mudança da coloração da urina (ocorre
universalmente), intolerância gástrica (40%), alterações cutâneas (20%), icterícia (15%) e
dores articulares (4%).
● Quando a reação adversa corresponde a uma reação de hipersensibilidade grave, como
trombocitopenia, anemia hemolítica e insuficiência renal, o medicamento suspeito não pode
ser reiniciado após a suspensão, pois na sua reintrodução a reação adversa pode ser ainda
mais grave.
● O monitoramento laboratorial com hemograma e bioquímica (função renal e hepática) em
pacientes com sinais e/ou sintomas relacionados e em pacientes com maior risco de
desenvolvimento de efeitos adversos deve ser realizado mensalmente ou em intervalos
menores de acordo com critério médico.
Reações adversas menores ao Esquema Básico
Efeitos adversos Fármacos
Alteração da cor da urina (avermelhada) R
Intolerância gástrica/digestiva (náusea, vômito) RHZE
Prurido e exantema leve RH
Dor articular HZ
Neuropatia periférica HE
Hiperuricemia (deposição de ácido úrico) ZE
Cefaleia, euforia, insônia, depressão leve, ansiedade e sonolência H
Febre RH
Reações adversas maiores ao Esquema Básico
Efeitos adversos Fármacos
Exantema ou hipersensibilidade RHE
Psicose, crise convulsiva, encefalopatia tóxica, coma H
Neurite óptica E
Hepatotoxicidade RHZ
Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica,
agranulocitose, vasculite
R
Nefrite intersticial R
Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal Z
● Se houver efeitos adversos maiores, suspender o uso do fármaco.
Interações medicamentosas:
● Podem ocorrer a nível de absorção ou de metabolismo do fármaco.
● A rifampicina, a isoniazida e o etambutol requerem meio ácido para sua absorção, podendo
ser reduzida com o uso concomitante de fármacos que aumentam o pH gástrico. Antiácidos
reduzem a absorção de rifampicina, isoniazida e etambutol.
● A rifampicina é um exemplo de indutor enzimático, produzindo interações com muitos
medicamentos.
● Rifampicina:
○ Reduz os níveis séricos de: analgésicos, anticoagulantes orais, anticoncepcionais,
barbitúricos, beta-agonistas, cetoconazol e fluconazol, corticoides, digitálicos,
enalapril, hipoglicemiantes orais, inibidores de protease, metadona, propafenona,
quinidina, teofilina.
○ Maior hepatotoxicidade com uso concomitante de: etionamida, fenil-hidantoína,
isoniazida, pirazinamida e sulfas.
● Isoniazida:
○ Maior hepatotoxicidade com uso concomitante de: fenilhidantoína, acetaminofen,
rifampicina.
○ Potencializa os efeitos dos benzodiazepínicos.
○ Indução de neurotoxicidade: carbamazepina, cicloserina/ terizidona.
○ Aumenta o metabolismo da isoniazida: corticoide.
○ Hipoglicemia: sulfonilureia.
● Pirazinamida: maior hepatotoxicidade com uso concomitante de: cetoconazol, isoniazida e
rifampicina.
------------------------ Tuberculose droga resistente ------------
● O tratamento da tuberculose droga resistente é um dos maiores desafios para o controle da
doença no mundo.
● Especialmente a resistência à rifampicina, pois é o medicamento mais ativo contra o bacilo
da TB.
● Resistência adquirida: tratamento inadequado ou incompleto.
● Prevenção da tuberculose droga resistente: diagnóstico precoce e tratamento de alta
qualidade.
Referências
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil. 2. ed.
Brasília: Editora MS, 2019.
TIERNEY, D. ; NARDELL, E. A. Tuberculose (TB). Disponível em:
<https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/micobact%C3%A9rias/t
uberculose-tb?query=tuberculose#v1010685_pt> Acesso em: 01 jun 2021.