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FACULDADE DE FARMÁCIA Disciplina: Farmacologia Clínica I Prova de Farmacologia Clínica I Questão 1: JKLS, 30 anos, vai a primeira consulta pré-natal e foram solicitados os exames. Os exames de HIV e sífilis, os resultados foram positivos. Também, ao exame clínico foi detectado a presença de candidíase oral. a)- Diante do exposto, baseado nos PCDT, proponha e explique de forma detalhada os tratamentos para cada caso. R: Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em adultos, recomenda-se a realização da genotipagem pré-tratamento para gestantes infectadas pelo HIV, de forma a orientar o esquema terapêutico inicial se houver necessidade de mudança do tratamento e obter dados epidemiológicos a respeito de resistência transmitida. No Brasil, para os casos em início de tratamento, o esquema inicial preferencial deve ser a associação de dois ITRN/ITRNt (inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleósido/nucleótido) – lamivudina (3TC) e tenofovir (TDF) – associados ao inibidor de integrase (INI) – dolutegravir (DTG), sendo (300mg/300mg) “2 x 1”+ 50 mg, 1x/dia. No caso de pessoas vivendo com HIV coinfectadas com sífilis devem receber tratamento clínico, e o esquema posológico depende do estágio da doença, mas a penicilina benzatina segue sendo a droga de escolha, principalmente por sua eficácia e segurança. No caso de Sífilis primária, secundária e latente recente (<2 anos de evolução), o esquema terapêutico inclui Penicilina G benzatina 2,4 milhões UI, IM, dose única (1,2 milhão UI em cada glúteo), em situações especiais pode ser administrado Ceftriaxona(b) 1g, IV ou IM, 1x/dia, por 10-14 dias. Em caso de Sífilis latente tardia (>2 anos de evolução ou desconhecida) e sífilis terciária, o esquema terapêutico inclui Penicilina G benzatina 2,4 milhões UI, IM, semanal, por 3 semanas. Dose total: 7,2 milhões UI, IM. O tratamento sugerido para candidíase oral se aplica da seguinte forma, no caso de formas leves ou moderadas podem ser tratadas com fluconazol 100mg/dia por 7-14 dias. Dá- se preferência ao fluconazol também para formas mais acentuadas de candidíase. No caso de gestantes o uso do fluconazol não é recomendado e, caso necessário, só é possível após a 12° semana de gravidez. Logo, o tratamento tópico pode ser realizado como alternativa com nistatina em suspensão oral 5mL: gargarejar e engolir 4-5 vezes ao dia. b)- Baseado nas propostas de tratamento: descreva as possíveis interações medicamentosas (inclua a gravidade) e possíveis eventos adversos graves e mais frequentes. R: Em relação às interações medicamentosas, de acordo com o pesquisado na literatura não há interações medicamentosas entre os medicamentos que foram propostos para o tratamento da paciente. No entanto, em relação aos eventos adversos dos medicamentos: - Tenofovir Eventos adversos mais comuns: prurido, erupções cutâneas, dores abdominais, diarréias, náuseas, vômitos, astenia, tonturas, cefaleias, insônia, febres, dores e, até mesmo, depressão. Eventos adversos graves: acidose láctica, hepatite B, hepatomegalia com esteatose, angioedema, síndrome de reconstituição imunológica, insuficiência renal aguda, síndrome de Fanconi diabetes insípido nefrogênico, insuficiência renal e necrose tubular aguda. - Dolutegravir Eventos adversos mais comuns: Cefaléias, hiperglicemia, aumento do nível de lipase sérica e insônia. Eventos adversos graves: nível sérico de aspartato aminotransferase aumentado, doença hepática induzida por drogas, insuficiência hepática aguda, hepatite hepatotoxicidade, bilirrubina sérica elevada, insuficiência renal reações de hipersensibilidade e síndrome de reconstituição imunológica. - Lamivudina: Eventos adversos mais comuns: diarreias, náuseas, cefaleias, tosse, sintomas nasais, febres, mal-estar e fadiga. Eventos adversos graves: manifestações metabólicas endócrinas, envolvendo a má distribuição de gordura e a acidose láctica; pancreatite; hepatomegalia; e reativação das hepatites B e viral. - Nistatina Eventos adversos mais comuns: irritações na pele e reações de hipersensibilidade. Eventos adversos graves: síndrome de Stevens-Johnson. - Penicilina G benzatina Eventos adversos mais comuns: náuseas, vômitos, fadiga, febres, erupções cutâneas, urticárias, contagem aumentada de eosinófilos e reação de Jarisch Herxheimer. Eventos adversos graves: colite e diarreia por Clostridium difficile, anafilaxia, agitação, medo da morte, alucinações, convulsões, insuficiência renal e edemas na laringe. c)- No caso da candidíase oral, o que deve ser feito? Explique. R: O tratamento farmacológico pode ser realizado com nistatina, uma vez que o fluconazol não é recomendado para grávidas antes das 12º semanas de gravidez. Utiliza-se o medicamento na forma de suspensão (engolir 4-5 vezes ao dia ) ou tabletes, 500.000 a 1 milhão UI, 3 a 5 vezes ao dia, durante 14 dias, uso tópico. Além do tratamento farmacológico, existe o tratamento não farmacológico como: escovação dental adequada pelo menos 3 vezes ao dia e com escovas de dentes de cerdas macias; Não consumir bebidas alcoólicas; Evitar fumar e evitar o consumo de alimentos gordurosos ou com açúcares, são importantes para evitar a proliferação de fungos . Questão 2: JBS, 64 anos, tabagista, estava com infecção urinária que foi tratada com ciprofloxacino e o paciente alegou ter usado o medicamento de acordo com a recomendação do médico. A infecção melhorou, porém, retornou 3 meses depois e foi tratada com levofloxacino (início do tratamento na 4a feira). No sábado houve um agravamento e o paciente deu entrada a um serviço de emergência. No domingo, o paciente foi transferido para UTI, com bradicardia, baixa saturação de oxigênio e insuficiência renal, foi diagnóstico sepse e foi iniciado a hemodiálise, sendo prescritos os seguintes medicamentos: ciprofloxacino + ceftriaxona + fluconazol + midazolam + omeprazol + plasil®. No 5o dia, houve um agravamento significativo e o paciente e houve a substituição do fluconazol pela Anfotericina B e foi adicionado a Polimixina B e o Impinem-Cilastatina. a)- Qual(is) é (são) o(s) fator(es) que pode(m) contribuir para o insucesso terapêutico do tratamento da Infecção Urinária. Existem vários fatores para o insucesso terapêutico da infecção urinária, um deles pode se dar através da escolha do antibiótico receitado pelo médico, pois o medicamento pode não ter levado em consideração a espécie da bactéria, com isso, pode causar a falha na terapêutica do paciente, uma vez que a bactéria pode ser resistente ao antibiótico prescrito. Além disso, outros fatores importantes são o uso inadequado das doses dos medicamentos e a interrupção do tratamento após os sintomas desaparecerem, o que pode levar a uma recorrência da doença futuramente, e pode ocasionar resistência ao antibiótico. É importante ressaltar que o uso de cigarros é outro fator que pode levar ao insucesso terapêutico, pois a fumaça do cigarro (que contém várias substâncias químicas) é absorvida pelos pulmões, entra na corrente sanguínea e depois é filtradas pelos rins, e uma vez na urina pode contribuir para o surgimento das infecções no trato urinário. Além disso existem outros fatores como beber pouco líquido, reter a urina, e não possuir higiene adequada, caso o paciente tenha esses hábitos, podem contribuir para o insucesso terapêutico e retorno da infecção urinária. b)- Descreva, de forma detalhada, as interações medicamentosas que podem ocorrer durante o tratamento da sepse e qual a gravidade de cada interação. R: Interações medicamentosas/ Gravidade da interação: - Ciprofloxacino+ fluconazol (+) Gravidade: Grave Início: não especificado Efeito de interação: O uso concomitante de CIPROFLOXACINA e FLUCONAZOLE pode resultar em um risco aumentado de prolongamentodo intervalo QT (Alterações no ECG). Mecanismo Provável: efeitos aditivos no intervalo QT - Ciprofloxacino+ midazolam Gravidade: Maior Início: não especificado Efeito de interação: O uso concomitante de MIDAZOLAM e INIBIDORES MODERADOS DO CYP3A4 pode resultar em aumento da exposição ao midazolam e aumento do risco de sedação prolongada. Mecanismo Provável: Inibição do metabolismo do midazolam mediado pelo CYP3A4 - Fluconazol + midazolam Gravidade: moderada Início: rápido Efeito de interação: O uso concomitante de FLUCONAZOL e MIDAZOLAM pode resultar no aumento das concentrações de midazolam e potencial toxicidade do midazolam (sedação excessiva e efeitos hipnóticos prolongados). Mecanismo Provável: Inibição do metabolismo do midazolam mediado pelo sistema enzimático P450 3A4 por fluconazol - Fluconazol + omeprazol Gravidade: moderada Início: rápido Efeito de interação: O uso concomitante de FLUCONAZOL e OMEPRAZOL pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de omeprazol. Mecanismo Provável: Inibição do metabolismo do omeprazol mediado pelo CYP2C19 e CYP3A4 pelo fluconazol - Midazolam + omeprazol Gravidade: moderada Início: Atrasado Efeito de interação: O uso concomitante de MIDAZOLAM e OMEPRAZOL pode resultar em toxicidade dos benzodiazepínicos (depressão do SNC, ataxia, letargia). Mecanismo Provável: Metabolismo e depuração de benzodiazepínicos retardados - Midazolam + Plasil Gravidade: Maior Início: não especificado Efeito de interação: O uso concomitante de METOCLOPRAMIDA e DEPRESSANTES DO SNC pode resultar em aumento do risco de depressão do SNC. Mecanismo Provável: Efeito farmacológico aditivo OBS: Metoclopramida é o composto do plasil. - Omeprazol + Plasil As interações não listadas não foram encontradas na literatura. Questão 3: ABCS, 55 anos, teve doença de Chagas (10 anos atrás) e foi tratada com Benznidazol e ficou curada. No ano passado, foi diagnosticado um câncer de mama (estadiamento III) e foi realizada uma mastectomia total, seguida de quimioterapia FAC e seguida de radioterapia. Também, devido a um outro problema de saúde, a mulher teve que utilizar doses elevadas de corticosteróides. Após alguns ciclos e o uso do corticosteróide, a paciente teve reativação da doença de Chagas. a)- Explique qual(is) o(s) fator(es) pode(m) estar relacionado(s) a reativação da doença de Chagas e o que deve ser feito. R: A reativação da doença de chagas ocorre quando o sistema imunológico de um hospedeiro infectado é suprimido ou comprometido, reduzindo assim sua capacidade de controlar a infecção e permitindo o reaparecimento de sintomas agudos. Diante disso, a quimioterapia realizada pela paciente é altamente agressiva, e induz imunossupressão grave que causa depleção de linfócitos CD4 e CD8. A deficiência dessas células que são essenciais para a indução da resposta imune rompe o equilíbrio, para evitar a progressão da infecção, e esse desequilíbrio se deve a um aumento da carga parasitária e eventualmente provoca a reativação da doença de chagas. Além disso, outro fator que pode contribuir para a reativação da doença de chagas é o uso em excesso dos glicocorticóides (exógeno ou endógeno), pois eles suprimem a resposta imunológica normal. Após ser identificada a reativação, deve-se iniciar o tratamento com antiparasitário concomitante à diminuição da imunossupressão. Existem três possíveis medicamentos para tratamento da reativação: benzonidazol, nifurtimox e allopurinol, a dosagem recomendada para adultos do benzonidazol varia entre 5 a 10 mg/kg/dia durante o período de 60 dias, nifurtimox varia entre 8 a 10 mg/kg/dia durante 60 a 90 dias, enquanto que a do allopurinol varia entre 600 a 900 mg/dia por 60 dias. A terapia induzida pelo benzonidazol é capaz de extinguir os parasitas circulantes em até 2 semanas e seus efeitos colaterais são possivelmente amenizados pela imunossupressão. O benzonidazol segue como o medicamento mais indicado para o tratamento da reativação. b)- Descreva os mecanismos de ação dos fármacos de FAC e baseado nestes, explique a interação medicamentosa. R: 5-FLUOROURACIL (5-FU): consiste na ligação do fluorodeoxiribonucleotídeo monofosfatado (FdUMP), um metabólito da droga à timilidato sintetase, inativando-a, impedindo assim a síntese das timinas e consequentemente a síntese do DNA. Um segundo mecanismo é a incorporação de outro metabólito da droga, o Furd, ao RNA mensageiro no momento de sua transcrição, no lugar da uracila, formando um falso RNA. DOXORRUBICINA: A estrutura planar da doxorrubicina vai permitir que esta se ligue ao DNA, intercalando entre bases específicas e impedindo, deste modo, a síntese de DNA ou RNA . Consequentemente, provoca a quebra das cadeias de DNA e interfere com os processos de replicação e transcrição. Além disso , vai ocorrer inibição da topoisomerase II, à formação de radicais livres semiquinona e de radicais de oxigénio .Esta antraciclina pode ainda ligar-se às membranas celulares alterando a sua fluidez e capacidade de transporte de íons . Todos esses fatores vão levar na ativação da maquinaria apoptótica e na morte das células tumorais. CICLOFOSFAMIDA: Agente antineoplásico alquilante mais amplamente utilizado, mostarda nitrogenada. É ciclo-fase inespecífico. Reage irreversivelmente com vários nucleófilos e não necessariamente com aqueles que são parte das células tumorais. Interfere com a função normal do DNA pela alquilação e ligação cruzada das fitas de DNA, e pela possível modificação das proteínas. Formação de íon carbônio com elétrons não pareados no último orbital DNA. Apresenta potente atividade imunossupressora. Trata-se de um pró- fármaco, manifestando sua atividade alquilante após biotransformação enzimática a dois metabólitos ativos: mostarda fosforamídica e mostarda nitrogenada. A biotransformação ocorre principalmente no fígado pela ação de uma enzima oxidase de função mista dos microssomos hepáticos. Interações medicamentosas: O uso concomitante de ciclofosfamida e doxorrubicina deve ser evitado devido a um aumento aditivo ou potencialmente sinérgico no risco de cardiomiopatia , além da doxorrubicina exacerbar as cistites hemorrágicas provocadas pela terapêutica prévia com ciclofosfamida . A interação dos fármacos com o 5-fluorouracil não foi apresentada. Questão 4: BNM, 68 anos, hipertensa, diabética, obesa e sedentária é diagnosticada COVID-19. A Senhora tem uma piora clínica significativa e foi necessário a internação em Unidade, sendo diagnosticada uma Pneumonia de origem bacteriana. A paciente apresenta uma linfopenia, aumento proteína C reativa e ferritina) e anormalidades nos parâmetros relacionados à coagulação. a)- Neste caso, como deve ser realizado o tratamento desta pneumonia. Justifique sua resposta. R: Inicialmente o tratamento deve ser feito com um antibiótico de amplo espectro, por exemplo os beta-lactâmicos, como os carbapenêmicos ou penicilinas, e além disso, deve ser solicitado e realizado um exame de hemocultura para identificar qual bactéria está causando a pneumonia e, assim, verificar o tratamento adequado para o paciente, deve decidir se o antibiótico deve ser mantido ou se deve ser substituído por um de maior ou menor espectro. É de suma importância se atentar para às possíveis reações adversas dos medicamentos utilizados, além disso, deve se atentar às possíveis interações medicamentosas com outros medicamentos, tendo em vista que se trata de uma paciente idosa, com várias enfermidades.