Drogas para Leishmaniose, drogas para Toxoplasmose, antiprotozoarios,cloranfenicol e tetraciclinas.

Prévia do material em texto

Farmacologia 
Cloranfenicol 
Introdução 
Cloranfenicol tem índice terapêutico muito estreito, sendo 
capaz de produzir depressão medular idiossincrásica. Por 
conta disso, só é usada em terapias alternativas ou em 
infecções graves ao ponto de os benefícios da droga 
superarem os riscos de toxicidade. 
Quando se diz que o índice terapêutico ou a margem de 
segurança de uma droga são estreitos significa que a dose 
terapêutica está muito próxima daquela com potencial tóxico. 
Farmacocinética 
Cloranfenicol é lipossolúvel, sendo capaz de atravessar a 
barreira hematoencefálica e a placentária, o que o torna 
contraindicado durante a gestação. Além disso, por ser um 
inibidor enzimático ele intensifica o efeito farmacológico de 
outras drogas, o que exige atenção durante a prescrição. 
De 50 a 60% da droga no organismo circula ligada a 
proteínas plasmáticas. Existem 3 formas de apresentação: 
palmitato de cloranfenicol, forma base ativa e succinato de 
cloranfenicol. 
Via de administração 
Palmitato e base ativa são as formas administradas via oral e 
tem boa absorção. Como succinato não tem essa boa 
absorção, deve ser administrado na via parenteral. 
Palmitato e succinato são pró-fármacos, o que exige uma 
reação de hidrólise para que assumam a forma de base ativa 
e passem a ter efeito farmacológico. A reação de hidrólise 
do palmitato acontece no intestino delgado, já do succinato 
no fígado, rins e pulmões. 
Metabolização e excreção 
90% do cloranfenicol é metabolizado e inativado pelo sistema 
glicuroniltransferase hepático que o conjuga com ácido 
glicurônico, o que torna o fármaco hidrossolúvel permitindo 
que ele sofra excreção renal. Por esse motivo pacientes 
com insuficiência hepática devem receber doses menores. 
Meia-vida 
A meia-vida não sofre alterações importantes na hemodiálise, 
mas existem tempos distintos de acordo com a faixa etária. 
Em adultos, a meia-vida é de 4 horas, em recém-nascidos 
de 9 horas e em prematuros de 12 horas. Essa diferença 
acontece porque o sistema glicuroniltransferase em RN e 
prematuros ainda está imaturo, o que retarda a 
metabolização da droga estendendo sua meia-vida. 
Farmacodinâmica 
Cloranfenicol é uma droga inibidora de síntese proteica, 
bacteriostática e de amplo espectro, atuando contra 
riquétsias, clamídias, micoplasmas, e algumas enterobactérias 
Cloranfenicol apresenta efeito bactericida somente contra 
alguns microrganismos como H. influenzae, Neisseria 
meningitidis e S. pneumoniae. 
Mecanismo de ação e resistência 
Cloranfenicol inibe a síntese proteica por agir na subunidade 
50s do ribossomo bloqueando a ação da enzima 
peptidiltransferase, que é a responsável por ligar a cadeia 
peptídica em formação com o aminoácido novo trazido pelo 
RNA transportador para o ribossomo, processo que recebe 
o nome de alongamento. 
Alguns microrganismos como P. aeruginosa, Salmonella e 
Shigella são resistentes a cloranfenicol porque produzem a 
enzima acetiltransferase que se liga à droga impedindo sua 
ligação com o ribossomo. 
Usos Clínicos 
Cloranfenicol é uma droga alternativa às tetraciclinas na 
salmonelose invasiva e infecções por riquetsia como o tifo. 
Além disso, é alternativa aos beta-lactâmicos nas meningites 
por H. influenzae, N meningitidis e S. pneumoniae. 
É feito também o uso tópico de soluções de tianfenicol 
(droga que faz parte do grupo do cloranfenicol) para 
infecções oftalmológicas e otológicas uma vez que a ação 
sistêmica dessa droga é quase nula. 
Efeitos Adversos 
Os efeitos adversos mais graves do cloranfenicol são a 
síndrome cinzenta que acomete principalmente RN e a 
depressão medular. Esse segundo é capaz de produzir 
disfunções no sistema hematopoiético que levam a anemias 
dose-dependentes e podem gerar um quadro idiossincrásico 
de anemia aplástica. Além disso, ainda pode produzir cefaleia, 
confusão mental, náuseas, vômitos e reações de 
hipersensibilidade.
Tetraciclinas 
Grupos 
Tetraciclinas de ação curta tem meia-vida de 8 a 9 horas 
como a tetraciclina e a oxitetraciclina. Tetraciclinas de ação 
intermediária tem meia-vida de 12 a 14 horas, como a 
demeclociclina e a metaciclina. Tetraciclinas de ação longa 
tem meia vida maior do que 14 horas, são as mais usadas na 
prática médica, tem melhor absorção gastrointestinal e os 
exemplos são doxiciclina e minociclina. 
Glicilciclinas 
O único representante desse grupo de tetraciclinas é a 
tigeciclina, droga produzida a partir da minociclina para 
ampliação do espectro de ação e prevenção de 
mecanismos de resistência. O uso é exclusivamente 
intravenoso, sendo indicada para infecções complicadas intra-
abdominais, de pele ou tecidos moles. 
Farmacocinética 
A grande maioria das tetraciclinas é administrada por via oral, 
mesmo tendo uma absorção ruim e afetável pela presença 
de alimentos. A exceção são as tetraciclinas de ação longa 
que, por serem mais lipossolúveis, tem melhor absorção e 
penetração tecidual independente da presença ou não de 
alimentos. Além disso, a excreção das de ação longa é biliar. 
Por terem afinidade por tecidos em formação, são 
contraindicadas para gestantes e crianças com idade menor 
que 8 anos, onde podem afetar fígado, ossos e dentes. 
Tetraciclinas não devem ser administradas junto de 
alimentos, suplementos, laxantes e antiácidos porque tendem 
a formar compostos não absorvíveis chamados de quelatos, 
como Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+ e Al 3+. Dessa forma, tanto a 
absorção da droga será dificultada quanto do nutriente que 
participou da formação do quelato. 
Farmacodinâmica 
Tetraciclinas são drogas inibidoras de síntese proteica, 
bacteriostáticas e de amplo espectro, atuando contra 
bactérias gram + principalmente e algumas gram -, incluindo 
riquetsia, micoplasmas, clamídias, espiroquetas e 
enterobactérias. Tetraciclinas de ação longa são capazes de 
atravessar a membrana lipídica das bactérias por serem mais 
lipossolúveis, diferentemente das outras tetraciclinas que 
necessitam de poros para realizar tal entrada. 
Elas inibem a síntese proteica por agir na subunidade 30s do 
ribossomo impedindo a ligação do aminoácido trazido pelo 
RNA transportador na fita de RNA mensageiro. Diante disso, 
o alongamento é interrompido e a síntese proteica também. 
Resistência 
A resistência das bactérias às tetraciclinas se baseia 
principalmente no efluxo da droga, além de inativação 
enzimática e proteção ribossômica que impede a fixação da 
droga à subunidade 30s. 
Usos Clínicos 
Tetraciclinas são usadas na doença de Lyme, infecções por 
riquétsias ou micoplasmas, brucelose, leptospirose, peste, 
clamídias, linfogranuloma venéreo, gonorreia, sífilis, acne 
grave, antraz e algumas patologias odontológicas. Em 
associação com outras drogas podem ser usadas para 
infecção por Helicobacter pylori, para profilaxia alternativa de 
doença meningocócica e em cirurgias de intestino. 
Efeitos Adversos 
É possível citar anorexia, náuseas, vômito, flatulência e 
alteração de flora intestinal, o que leva à diarreia. Pode 
acontecer lesão hepática diante de doses elevadas, 
fotossensibilidade cutânea (principalmente doxiciclina) e 
aumento da uremia em pacientes com insuficiência renal 
aguda. Pode haver crescimento alterado do feto, 
descolamento dos dentes e hipoplasia de esmalte, o que 
reforça a contraindicação para gestantes e crianças com 
menos de 8 anos. 
Aminoglicosídeos 
Introdução 
Aminoglicosídeos são drogas inibidoras de síntese proteica, 
bactericidas e de amplo espectro. Eles atuam contra 
bactérias gram -, como enterobactérias, micobactérias e 
pseudomonas. São drogas ineficazes diante de bactérias 
intracelulares e anaeróbias porque o transporte das drogas 
para o citoplasma bacteriano é dificultado. Além disso, tem 
atividade limitada contra gram +, atuando somente S. aureus 
e Streptococcus sp., exceto S. pneumoniae e S. pyogenes 
porque são resistentes. 
Aminoglicosídeos são usados em infecções do trato urinário, 
pneumonia, meningite, peritonite, endocardite bacteriana, 
sepse, tularemia, peste, infecções por micobactérias, fibrosecística e algumas aplicações antibióticas tópicas. 
São drogas com efeito pós-antibiótico, que é a persistência 
da ação farmacológica mesmo quando a concentração 
plasmática fica abaixo da CIM. Nesse caso, a concentração 
fica baixa não porque a droga foi excretada, mas sim por se 
encontrar no citoplasma bacteriano, o que impede sua 
detecção em exames.
Há sinergismo com drogas que atuam na parede bacteriana 
e antagonismo competitivo com drogas que se ligam à 
subunidade 30s do ribossomo como tetraciclinas e drogas 
que dependem de transportadores de membrana como 
cloranfenicol. 
Subgrupos 
Existem vários subgrupos de aminoglicosídeos, sendo que 
cada um tem alguma característica específica. Estreptomicina 
tem a melhor absorção e penetração tecidual do grupo, 
podendo ser usada via oral. Neomicina é usada via tópica, não 
tendo efeito sistêmico. Amicacina é o grupo que menos 
sofre com mecanismos de resistência. Paromomicina pode 
ser usada tanto para infecções bacterianas quanto em 
algumas parasitoses como a leishmaniose. Outros grupos 
importantes são Canamicina, netilmicina, espectinomicina, 
tobramicina e gentamicina, sendo esses dois últimos muito 
usados na prática. 
Farmacocinética 
Aminoglicosídeos têm absorção dificultada no trato 
gastrointestinal porque são moléculas catiônicas, o que as 
torna hidrossolúveis e dificulta a absorção. Além disso, têm 
atividade reduzida em ambientes ácidos sofrendo 
degradação no TGI. Por esse motivo, são administradas via 
parenteral e tópica. 
São drogas com pouca ligação com proteínas plasmáticas, 
pouca penetração no SNC e metabolização hepática mínima. 
A excreção da forma ativa é renal, podendo ser removida 
do organismo por diálise peritoneal ou hemodiálise também. 
Gentamicina é inativada se misturada com carbenicilina ou 
cefalotina antes da administração. Além disso, 
aminoglicosídeos são drogas que precipitam quando 
misturadas com heparina. 
Farmacodinâmica 
Aminoglicosídeos inibem a síntese proteica por agir na 
subunidade 30s do ribossomo de três formas, bloqueando o 
início da síntese proteica, provocando desprendimento 
prematuro das subunidades impedindo a formação de 
proteínas completas, ou ainda alterando a sequência de bases 
nucleotídicas levando à formação de proteínas de 
membrana defeituosas, o que é responsável pelo efeito 
bactericida rápido desse grupo de drogas. 
Resistência 
Microrganismos adquirem resistência à aminoglicosídeos 
principalmente pela produção de enzimas (Amicacina se 
protege delas) como acetilase, adenilase e fosforilase, além 
da existência de mecanismos que dificultam a penetração 
intracelular da droga e mutações proteicas. 
Efeitos Adversos 
●Ototoxicidade acontece porque as drogas se acumulam na 
perilinfa e linfa, lesam as células ciliares ali presentes, afetando 
em seguida os dois ramos do 8º par de nervos cranianos. A 
disfunção coclear é expressa por tinido e surdez temporária 
ou permanente, já a disfunção vestibular causa náuseas e 
vertigens. 
●Nefrotoxicidade se expressa por proteinúria e azotemia, 
que é a retenção de nitrogênio não-proteico. Isso acontece 
porque os aminoglicosídeos se incorporam nas células do 
túbulo contorcido proximal destruindo suas bordas em 
escova, permitindo o extravasamento de conteúdo 
intracelular lesando o tecido renal. Por esse motivo a boa 
hidratação é indispensável durante o uso de aminoglicosídeos 
A insuficiência renal aguda exige um reajuste rigoroso da 
dose por a excreção desse grupo ser unicamente renal. 
Como são excretadas ainda na forma ativa, o organismo não 
realiza metabolização, então diante de uma IRA haverá um 
aumento das chances de toxicidade. 
Pacientes com alteração da função renal, que usam 
diuréticos de alça como furosemida, drogas nefrotóxicas ou 
tem idade avançada tendem a ter uma intensificação da 
nefrotoxicidade. Diante disso, ofereça o aminoglicosídeo 
endovenoso diluído em sf 0,9% com infusão máxima de 30-
60 minutos para evitar o acúmulo da droga. 
●Um efeito menos comum é a neurotoxicidade manifestada 
por bloqueio neuromuscular, o que gera fraqueza e 
depressão respiratória. Esse efeito é percebido 
principalmente em pacientes com miastenia gravis ou que 
usaram bloqueadores neuromusculares em cirurgias. 
Antiprotozoários 
Nitroimidazóis 
Secnidazol, metronidazol e tinidazol são pró-fármacos que 
compõe o grupo, são drogas contraindicadas no primeiro 
trimestre de gestação e indicadas para microrganismos 
anaeróbios, amebíase, giardíase e tricomoníase. 
Dentro do microrganismo, o radical nitro destas drogas atua 
como receptor de elétrons vindos de enzimas como a 
piruvato ferredoxina redutase, com isso, gera compostos 
tóxicos que se ligam ao DNA e proteínas dos protozoários 
levando à sua morte. 
Secnidazol tem a maior meia-vida do grupo (uso em dose 
única), sendo seguido do tinidazol (uso de 12/ 12 horas) e 
depois metronidazol (uso de 8/ 8 horas). São seguras e tem 
efeitos adversos toleráveis, como desconforto 
gastrointestinal, tontura, cefaleia, gosto metálico e efeito 
Dissulfiram, provocado principalmente pelo metronidazol.
Amebíase 
O agente etiológico da amebíase é Entamoeba histolytica, 
protozoário que pode causar colite aguda e abscesso 
hepático. A infecção se dá por ingestão de cistos maduros 
em água ou alimentos contaminados por fezes. No Brasil, 
metronidazol é a droga de escolha para tratamento da 
amebíase intestinal e hepática, sendo que nesse segundo 
caso se usa doses mais altas por um tempo maior também. 
Giardíase 
O agente etiológico da giardíase é Giardia lamblia, protozoário 
que pode causar um quadro assintomático infectante ou 
quadro diarreico com má absorção de nutrientes. A infecção 
se dá por ingestão de cistos maduros em água ou alimentos 
contaminados por fezes. 
O tratamento da giardíase é feito preferencialmente com 
secnidazol por conta da comodidade posológica, podendo se 
utilizar dos outros Nitroimidazóis como drogas de segunda 
escolha. Diante da incerteza do diagnóstico ou 
indisponibilidade de testes confirmatórios, é possível tratar 
giardíase com Nitazoxanida, droga de espectro muito amplo 
e eficaz contra Giardia. 
Tricomoníase 
Causada por Trichomonas vaginalis, é uma IST sintomática 
que causa vaginite em mulheres e uretrite em homens. 
Tricomoníase pode ser tratada com dose única de 
metronidazol ou tinidazol, ou creme vaginal destas mesmas 
drogas. 
Gestantes infectadas devem ser tratadas após o primeiro 
trimestre de gestação para aliviar os sintomas e prevenir 
infecções respiratórias ou genitais no recém-nascido. É 
essencial o tratamento dos parceiros com o mesmo 
esquema terapêutico. 
Benzonidazol 
Benzonidazol é a droga usada para o tratamento da doença 
de Chagas, ou tripanossomíase. O tratamento leva 60 dias, é 
contraindicado para gestantes e os efeitos adversos são 
intensos, incluindo anorexia, vertigens, urticária, cefaleia, 
sonolência e dores abdominais. 
O mecanismo de ação é semelhante ao dos Nitroimidazóis. 
Benzonidazol tem um radical nitro que dentro do parasita 
sofre ação da enzima nitroredutase e se torna um 
intermediário nitroreduzido reativo capaz de se ligar e 
destruir o DNA, proteínas e lipídios do parasita provocando 
a inibição de seu crescimento. 
Nifurtimox é uma droga com mesmo mecanismo de ação e uso 
terapêutico do benzonidazol, porém, por ser extremamente tóxica 
não foi liberada pela ANVISA para ser usada no Brasil. 
As dificuldades do tratamento com benzonidazol incluem o 
longo período, efeitos adversos intensos e resistência dos 
microrganismos através da não-produção de nitroredutase. 
Além disso, há uma baixa eficácia do tratamento na fase 
crônica da doença. 
Drogas para Leishmaniose 
Glucantime 
Também chamado de antimoniato pentavalente de N-metil-
glucamina ou somente antimoniato de meglumina, é uma 
droga muito tóxica usada para tratar leishmaniose visceral e 
tegumentar. É um pró-fármaco que é convertido em 
antimônio trivalente após administração. Ele interfere na beta-
oxidação de ácidos graxos e glicólise do parasitalevando à 
depleção do ATP intracelular e morte. 
Caso haja lesão tegumentar única pode ser administrado localmente em aplicação intralesional. 
A dificuldade do tratamento existe porque a via de 
administração é parenteral, ele deve ser feito por 30 dias e 
produz muitos efeitos adversos, incluindo mal estar, cefaleia, 
dispneia, erupção cutânea, edema facial, nefrotoxicidade, 
hepatotoxicidade e cardiotoxicidade. 
Glucantime é contraindicado para pacientes com insuficiência 
renal, hepática ou cardíaca, cardiopatas, pacientes que usem 
drogas que alteram o intervalo QT, gestantes, portadores de 
H IV, pessoas com idade menor que 1 ano ou maior que 50. 
Anfotericina B 
Anfotericina B é a droga de alto custo fornecida 
gratuitamente pelo SUS nos casos onde glucantime é 
contraindicado. Essa droga existe em duas formas, 
desoxicolato de anfotericina B e anfotericina B lipossomal. Se 
não fosse pelo seu custo elevado, seria a droga de escolha 
para o tratamento de leishmaniose porque é muito menos 
tóxica que glucantime. 
Desoxicolato é contraindicado em insuficientes renais e é um 
tratamento um pouco mais rápido que do glucantime. Por 
outro lado, anfotericina B lipossomal é a droga de escolha 
para gestantes e portadores de HIV, sendo que o tratamento 
é ainda mais rápido que do desoxicolato. 
O mecanismo de ação se baseia na ligação da droga no 
ergosterol da membrana do microrganismo, o que altera sua 
permeabilidade abrindo poros, levando à perda da integridade 
da membrana e morte. 
Desoxicolato e anfotericina B lipossomal podem provocar 
febre, cefaleia, náuseas, vômitos, calafrios e tremores. Além 
disso, desoxicolato ainda pode provocar hipotensão e 
alterações da função renal.
Isotionato de Pentamidina 
Por fim, como última alternativa no tratamento de 
leishmaniose tegumentar se tem a pentamidina, droga pouco 
tolerada e com mecanismo de ação não definido, mas 
acredita-se que ela interfira no metabolismo do parasita 
inibindo a síntese de DNA, RNA, fosfolipídios e proteínas. 
Toxoplasmose 
Toxoplasmose é a doença causada por Toxoplasma gondii. 
O tratamento só é feito em quadros sintomáticos ou 
assintomáticos em gestantes e imunodeprimidos, que são as 
populações de risco para infecções graves. 
Não-gestantes 
Para tratar não-gestantes se usa pirimetamina e sulfadiazina, 
drogas sinérgicas e antagonistas do ácido fólico, por inibirem 
enzimas necessárias para a formação dele. É importante 
associar as duas drogas porque sulfadiazina inibe a formação 
de folato e pirimetamina inibe a utilização do folato do 
hospedeiro pelo parasito. Diante disso, a síntese de DNA é 
completamente interrompida. 
Gestantes 
Gestantes com toxoplasmose antes da 18ª semana começam 
o tratamento com espiramicina, droga inibidora de síntese 
proteica (ligação com subunidade 50s do ribossomo) com 
baixa penetração na barreira placentária usada para 
prevenção da transmissão vertical. 
Após a 18ª semana, o tratamento deve seguir se utilizando 
de pirimetamina, sulfadiazina e ácido folínico. Pirimetamina 
não deve ser usada antes desse momento porque pode ser 
teratogênica, existindo segurança no uso somente a partir 
da 18ª semana. Enquanto pirimetamina e sulfadiazina tratam 
da toxoplasmose, o ácido folínico é usado para suprir as 
necessidades de folato da gestante uma vez que durante o 
tratamento somente o ácido fólico não é suficiente. 
Os efeitos adversos do tratamento são distúrbios 
hematológicos como neutropenia, plaquetopenia, leucopenia 
e pancitopenia 
Observações 
●Dissulfiram é uma droga usada para tratar o vício em bebidas 
alcóolicas que atua intensificando os efeitos desagradáveis do 
acetaldeído, um metabólito do etanol. Dissulfiram faz isso porque 
inibe a acetaldeído desidrogenase, enzima que converteria o 
acetaldeído no metabólito não-tóxico acetato. Por esse motivo, o 
ideal é a não-ingestão de bebidas alcóolicas durante o tratamento 
com Nitroimidazóis. 
●Doenças negligenciadas são doenças causadas por agentes 
infecciosos que tem caráter endêmico, especialmente em 
populações de baixa renda da África, Ásia e América Latina. São 
doenças que se disseminam pelo acesso restrito a água potável 
e falta de saneamento básico. As principais doenças tropicais 
negligenciadas são doença de Chagas, dengue, parasitoses por 
platelmintos, leishmaniose, hanseníase, esquistossomose e teníase.