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1 Bruna Lago RESUMO: 1. Toda célula se origina da divisão de uma célula preexistente; 2. O período que compreende as modificações ocorridas em uma célula desde a sua formação até sua própria divisão em duas células-filhas é denominado ciclo celular; 3. O ciclo celular compreende duas etapas: a intérfase e a mitose; 4. Cada vez que a célula se divide, seu conteúdo deve ser duplicado de modo a reparti-lo igualmente entre as duas células-filhas; 5. Nos tecidos que se renovam, as células passam pelas fases G1, S, G2 e M do ciclo. A fase S é o momento da síntese do DNA; 6. A síntese de DNA é semiconservativa. Cada dupla hélice tem uma cadeia antiga e uma cadeia nova; 7. As duas cadeias-filhas de uma molécula de DNA são sintetizadas de maneira diferente: uma contínua e outra descontínua; 8. A fase M ou mitose é subdividida em prófase, metáfase, anáfase e telófase; 9. A progressão por meio do ciclo celular é dirigida por uma família de proteínas; 10. Uma série de pontos de controle regula a progressão por meio das várias fases do ciclo celular; 11. Os controles atuam em resposta ao tamanho celular e a sinais extracelulares, como fatores de crescimento e de inibição; 12. A meiose é a divisão especializada em reduzir à metade o número de cromossomos, resultando na formação dos gametas; 13. Na meiose ocorre permuta entre cromossomos paternos e maternos; 14. O controle da meiose é feito por mecanismos semelhantes aos que controlam a mitose; 15. Os gametas resultantes de um processo meiótico são geneticamente diferentes, o que contribui para maior diversidade da espécie. No caso das células eucariontes, o processo básico de gênese de novas células obedece a um padrão cíclico que começa com o crescimento celular, determinado por um aumento quantitativo coordenado dos milhares de tipos diferentes de moléculas que a célula tem, inclusive de seu material genético, e culmina com a partição de seu núcleo e citoplasma em duas células-filhas. As células originadas repetem o ciclo, e o número de células aumenta exponencialmente. O ciclo celular serve tanto para manter a vida, em organismos pluricelulares, como para gerar a vida, no caso dos organismos eucariontes unicelulares. Assim, pode-se afirmar que o processo de crescimento de um tecido, de um órgão ou de todo um organismo pluricelular se dá basicamente pela multiplicação do número de suas células, e não pelo crescimento destas, já que uma das propriedades celulares é manter um volume caracteristicamente constante. Mesmo no adulto, as divisões celulares continuam frequentes. Esse processo de multiplicação ou proliferação celular, que ocorre por duplicação de células preexistentes, é também o responsável pela reposição de células mortas e pela regeneração de partes danificadas de tecidos ou órgãos. Lembrar que tanto o desenvolvimento como a manutenção de tecidos e órgãos no adulto dependem de um balanço cuidadosamente regulado entre a proliferação celular e a morte programada (apoptose). 2 Bruna Lago • CICLO CELULAR: DUAS ETAPAS COORDENADAS O ciclo pode ser dividido em duas grandes etapas: a) aquela compreendida entre duas divisões sucessivas, em que a célula cresce e se prepara para nova divisão, denominada intérfase; b) a etapa da divisão propriamente dita, pela qual se originam duas células-filhas. Esta etapa se caracteriza pela divisão do núcleo, chamada cariocinese ou mitose, seguida pela divisão do citoplasma, ou citocinese. O crescimento e a divisão celulares devem ser regulados e coordenados de tal modo que o ciclo transcorra em um equilíbrio que assegure a manutenção das características celulares essenciais na progênie. Essa coordenação requer que mecanismos de controle, chamados de “vias de pontos de verificação”, operem em momentos específicos do ciclo celular. ➢ INTÉRFASE: PERÍODOS G1, S e G2 Hoje, sabe-se que a intérfase é uma fase de intensa atividade metabólica; nela não só ocorre o crescimento contínuo da célula, mas também operam mecanismos de controle cruciais para o desenvolvimento coordenado dos ciclos de crescimento, replicação e divisão celular. É na intérfase que ocorre a duplicação dos componentes da célula-mãe, bem como, em especial, a duplicação do DNA, pré-requisito essencial para que a divisão ocorra. Estudos mostraram que as células terminam a replicação do DNA pelo menos 2 h antes da mitose. Portanto, nas células eucariontes, a duplicação do DNA está situada em um período intermediário da intérfase e não ocupa toda essa fase; por isso, a intérfase foi subdivida em períodos. Os períodos S, G2 e M são relativamente constantes na maioria dos tipos celulares. O mais variável é o período G1, que pode durar dias, meses ou anos, pois é o que mais sofre influência dos fatores extracelulares. As células que não se dividem (como as nervosas ou as do músculo esquelético), ou que se dividem pouco (como os linfócitos) encontram-se no período G1, que nestes casos se denomina GO porque as células se retiram do ciclo celular. O tempo médio total dessa fase é variável de tipo celular para tipo celular. A duração varia também com as condições fisiológicas em que a célula se encontra, como idade celular, disponibilidade de hormônios e de 3 Bruna Lago fatores de crescimento, temperatura, pressão osmótica, pressão hidrostática e pressão de oxigênio externas, e mesmo com o ritmo circadiano (ritmo de cerca de um dia) que ocorre nos organismos. Enquanto a síntese de DNA é periódica na intérfase, ocupando quase exclusivamente o período S, as sínteses de RNA e de proteínas ocorrem continuamente durante toda a intérfase. A maior taxa de síntese de RNA é detectada em G1 e no começo de S, quando 80% dos RNA sintetizados são representados pelo RNA ribossômico (rRNA). Por sua vez, os RNA extranucleolares são sintetizados em picos durante os períodos G1 e G2. Quanto à síntese de proteínas, embora contínua, resulta em proteínas qualitativamente diferentes que são sintetizadas em quantidades também diferentes a cada período da intérfase. Poucas são as proteínas sintetizadas continuamente em toda a intérfase (ex. algumas enzimas, tubulinas e ciclinas). ✓ G1: o intervalo de tempo que transcorre desde o fim da mitose (M) até o início da síntese de DNA (S), por isso também considerado período pós-mitótico ou pré-sintético. É o período mais variável em relação ao tempo, pois é o que mais sofre influência dos fatores extracelulares e que vários inibidores e mutações são capazes de bloquear a proliferação. Em geral, ocupa muitas horas, durante as quais as células crescem. Caracteriza-se pelo reinício da síntese de RNA e proteínas, que estava interrompida durante a mitose (período M). Com essas sínteses, a célula cresce continuamente durante essa etapa, como continua fazendo durante S e G2. Cerca de 80% do RNA sintetizado em G1 é rRNA. Os eventos moleculares de G1 ainda são pouco conhecidos. Contudo, a síntese de algumas enzimas imprescindíveis para a fase imediatamente subsequente do ciclo, a fase S, como as enzimas catalisadoras da síntese de trifosfatos de desoxirribonucleosídios, enzimas da síntese das DNA- polimerases e enzimas ativadoras dos genes que codificam as proteínas histonas, deve ocorrer nesse período, pois elas aumentam em quantidade no início da fase S. Grande relevância do período G1 deve-se ao seu papel controlador de uma importante decisão celular: continuar proliferando ou retirar-se do ciclo e entrar em um estado quiescente (G0). Essa decisão é determinada primariamente por sinais extracelulares (fatores de crescimento, no caso de eucariontes superiores, e nutrientes, por exemplo, no caso de leveduras) → que desencadeiam várias respostas intracelularmente → essas respostas são, por sua vez, monitoradas por controladores internos do ciclo, constituídos por diversos componentes proteicos, que agem induzindo ou impedindoa progressão do ciclo. Um dos pontos críticos de controle estaria ao final de G1, que em células animais é chamado de PONTO DE RESTRIÇÃO (R), e seria transposto apenas quando proteínas sintetizadas em G1 fossem acumuladas até que alcançassem uma quantidade crítica, permitindo então à célula transpor o ponto R e iniciar S. Uma vez que tenha passado pelo ponto R, a célula está comprometida a entrar na fase S e prosseguir até o final do ciclo de divisão, mesmo na ausência de estímulos adicionais. Outro mecanismo de controle que ocorre em G1 é a interrupção temporária do ciclo nesta fase, induzida pela presença de danos DNA, para que os mecanismos de reparo operem antes da fase de replicação. Em células de mamíferos, o sinal de parada em G1 é dado por uma proteína conhecida como p53, cujos níveis intracelulares aumentam em resposta a eventuais danos no DNA, impedindo que a célula prossiga e replique o DNA danificado. Em diversos tipos de câncer humano, são observadas mutações da p53, com perda de sua função sinalizadora. ✓ S: ocorre a duplicação ou síntese do DNA, daí o nome dessa fase. O período S dura de 7 a 8 h. Na grande maioria dos casos, é um ponto de não retorno ao ciclo, que leva necessariamente à divisão celular. Toda célula eucarionte diploide inicia seu ciclo em G1 com uma quantidade de DNA igual a 2C. Durante o período S, essa quantidade duplica, passando de 2C para 4C, e assim permanece até a 4 Bruna Lago fase do ciclo em que é igualmente repartida para as duas células-filhas, as quais voltam a ter, novamente em G1, a quantidade 2C idêntica à da célula de origem. É um processo complexo nas células eucariontes já que elas têm um genoma enorme, que deve ser duplicado com alta fidelidade uma única vez a cada ciclo celular, e isso deve ser feito dentro de pouco tempo, nas poucas horas ocupadas pelo período S. Soma-se a isso o fato de que, em células eucariontes, o DNA nuclear apresenta-se na forma de fibras de cromatina, formando um complexo com proteínas histonas. Portanto, é a cromatina que deve sofrer duplicação no período S, o que exige que não só o conteúdo de DNA seja duplicado, mas também a quantidade de histonas. É neste período, também, que os primórdios de novos centríolos (chamados pró-centríolos) são observados, formando-se perpendicularmente a cada membro do par de centríolos existente nas células. ✓ G2: intervalo entre o término da síntese de DNA e a próxima mitose, também denominado período pós-sintético ou pré-mitótico. G2, em geral, tem duração de 2 a 4 h, e esse tempo aumenta nas células tumorais. No período G2 ocorrem os preparativos necessários para a próxima mitose, mas nem todos são conhecidos. Sabe-se, porém, que, antes de a célula passar pelo ponto de transição G2/M, é criticamente fundamental que a replicação tenha sido completada e que possíveis danos do DNA tenham sido completamente reparados. Um dos mais bem definidos pontos de checagem do ciclo celular ocorre, então, em G2, no qual a célula permanece até que todo o seu genoma seja completamente replicado e reparado antes de ser igualmente repartido e transmitido a cada célula- filha. Existem mecanismos sensores, de natureza molecular ainda desconhecida, que detectam qualquer anormalidade na replicação e enviam sinais negativos para o sistema de controle do ciclo, bloqueando a ativação das moléculas que desencadeiam a entrada em mitose. Neste período, ainda são sintetizadas as proteínas não histônicas, que se vão associar aos cromossomos durante a sua condensação na mitose. Também ocorre o acúmulo de um complexo proteico citoplasmático, o dímero denominado complexo ciclina-Cdk (Cdk, do inglês cyclin- dependent kinases) que tem importância no controle de todo o ciclo. Ele é considerado o regulador geral da transição de G2 para M, induzindo a entrada em mitose e sendo responsável por quatro eventos típicos dessa fase: condensação cromossômica, ruptura do envoltório nuclear, montagem do fuso e degradação da proteína ciclina. Ainda durante G2, ocorre a síntese de RNA, principalmente daqueles extranucleolares, e continua a síntese geral de proteínas iniciada no período G1. Esses processos sintéticos só se interrompem no período seguinte, a mitose. 5 Bruna Lago Em função das variações no tempo de proliferação, as células animais podem ser classificadas em três grandes categorias: a) células que se dividem continuamente: células embrionárias, as células de tecidos de renovação rápida, como as do epitélio que reveste o intestino delgado (as quais se renovam, no homem, de 3 em 3 dias), as dos folículos capilares, as do sistema linfático e as da medula óssea, nas quais se formam as células do sangue. Todos esses tecidos são extremamente sensíveis a agentes ou tratamentos químicos ou físicos (fármacos ou radiações) que afetam a replicação do DNA, razão pela qual são os primeiros a ser lesados nos tratamentos pela quimioterapia do câncer ou na radioterapia em geral. Nesse grupo estão também incluídas as células que têm proliferação mais lenta, como as da camada basal da epiderme, as quais, por esse motivo, não manifestam lesões tão rapidamente. b) células que, ordinariamente, não se dividem, mas que podem fazê-lo em resposta a estímulos: essas células são desprovidas de fatores de crescimento e, portanto, mantêm um baixo metabolismo, com baixa velocidade de síntese de macromoléculas; apresentam geralmente tamanho reduzido e têm o conteúdo de DNA não duplicado. Desse estado, alguns tipos celulares em G0 podem entrar na fase proliferativa mediante um estimulo apropriado. Nutrientes, hormônios de crescimento ou um estímulo mecânico, como a lesão provocada por uma intervenção cirúrgica, podem ser estímulos suficientes para que essas células reingressem no ciclo de divisão celular. Nesses casos, o reingresso no ciclo celular sempre se dá na fase Gi, em um momento pouco anterior ao de transição da fase G1/S, chamado de ponto de restrição (ponto R). O processo de progressão até a fase S é lento e irreversível. Algumas células que mostram competência para responder a estímulos e reassumir a capacidade de divisão são: hepatócitos, fibroblastos da pele, células renais, células do músculo liso, de pâncreas, de ovário, de pulmão, células endoteliais, células da glândula adrenal e células ósseas. 6 Bruna Lago c) células terminalmente diferenciadas: tecidos cujas células, ao cessarem suas divisões e se tornarem diferenciadas, perdem permanentemente a capacidade reprodutiva, não podendo ser novamente chamadas ao ciclo. É o caso dos neurônios e das células da musculatura esquelética e cardíaca. Essas células permanecem indefinidamente no período G0 e são consideradas como terminalmente diferenciadas. No caso de perda celular por lesão, como em um ataque cardíaco, por exemplo, essas células jamais serão naturalmente substituídas por outras células cardíacas. ➢ MITOSE A mitose dura mais ou menos 1 h, sendo mais longa em células de tumores e em células transformadas. Dissemos que a divisão celular compreende uma série de fenômenos pelos quais os materiais primeiro se duplicam e, depois, se repartem em proporções virtualmente iguais entre as duas células-filhas. Todos os componentes da célula - não só os que estão relacionados com a transmissão da herança genética - duplicam-se antes que a célula se divida por mitose. Entre os processos que ocorrem no citoplasma, o mais notável é a formação do fuso mitótico, que se organiza cada vez que a célula começa a se dividir e desaparece ao final da divisão. Veremos que é uma armação estrutural composta por microtúbulos que controlam a posição dos cromossomos e sua repartição entre as células-filhas. Os microtúbulos do fuso nascem de um par de centrossomos que se formam durante a interfase quando o centrossomo se duplica. Para facilitar seu estudo, a mitose é subdividida em quatro etapas: prófase,metáfase, anáfase e telófase: ✓ Prófase: caracteriza-se pela condensação gradual das fibras de cromatina, inicialmente com 30 nm de diâmetro e muito alongadas no núcleo, que vão progressivamente tornando-se mais curtas e espessas, até formar cromossomos. Estes chegam a alcançar um nível de condensação aproximadamente 1.000 vezes superior ao estado em que a fibra cromatínica se apresenta na intérfase. O processo torna os cromossomos visivelmente individualizados (Figura 9.1 lA) e nitidamente compostos por seus dois elementos longitudinais idênticos, as cromátides, as quais carregam o material genético duplicado na intérfase anterior. A condensação cromossômica é fundamental para evitar o emaranhamento ou rompimento do material genético durante sua distribuição às células-filhas. Desse processo participam as proteínas condensinas que apresentam estrutura semelhante às coesinas e são responsáveis pelo estabelecimento das alças que compactam o cromossomo. A condensação é induzida pelo complexo ciclina-Cdk, que, quando ativado, fosforila as condensinas. As condensinas fosforiladas, por sua vez, ligam-se à cromatina e promovem a condensação progressiva das fibras, até formar os cromossomos. As etapas finais da prófase são consideradas por alguns como uma fase chamada de prometáfase. ✓ Metáfase: os cromossomos atingem um avançado estado de condensação e, portanto, é o momento em que as duas cromátides se tomam realmente visíveis ao microscópio óptico. O início desta fase é definido pela complementação do alinhamento dos cromossomos na região equatorial da célula, formando a denominada placa metafásica. Os cromossomos são mantidos nessa posição por um curto período de tempo por forças que estão igualmente distribuídas entre os dois polos celulares exercidas pelos microtúbulos do fuso. O fuso, assim, é constituído de dois hemifusos. ✓ Anáfase: começam os eventos finais da mitose, quando ocorre a ruptura do equilíbrio metafásico, com a separação e a migração das cromátides-irmãs, que passam a ser chamadas de cromossomos- filhos. Ainda que o mecanismo da migração seja objeto de muita especulação, não há dúvida de que seu deslocamento depende dos microtúbulos, pois, quando estes não são polimerizados ou são despolimerizados por agentes antimitóticos, como colchicina ou vimblastina, as mitoses estacionam na metáfase. Ainda, como uma consequência do fato de a mitose ser aberta, cada célula em divisão 7 Bruna Lago tem de refazer o envoltório nuclear e restabelecer a identidade do núcleo, o que se inicia no final da anáfase. ✓ Telófase: inicia-se quando os cromossomos-filhos alcançam os respectivos polos, o que se caracteriza pelo total desaparecimento dos microtúbulos cinetocóricos. Ocorrem, então, a reconstituição dos núcleos e a divisão citoplasmática, levando à formação das células- filha. A descondensação da cromatina, acompanhada da reaquisição da capacidade de transcrição, a reorganização dos nucléolos e a reconstituição do envoltório nuclear são os principais eventos da reconstrução nuclear, que se processam em sentido essencialmente inverso ao ocorrido na prófase. Esses eventos ocorrem pela inativação do complexo ciclina-Cdk, que foi responsável por iniciar a mitose fosforilando determinadas proteínas celulares. Sua inativação permite que as fosfatases entrem em atividade, desfosforilando essas proteínas, e resultando no término da mitose.
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