menopausa

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Tutorial 21- MENOPAUSA 
Os sintomas vasomotores afetam até 75% das mulheres na perimenopausa; na maioria delas, duram de 1 a 2 anos após a menopausa, mas em outras podem persistir por 10 anos ou mais. 
• A aplicação vaginal tópica de baixas doses de estrogênio é um tratamento eficaz e seguro do ressecamento vaginal, da dispareunia e de alguns sintomas urinários.
 • É importante aconselhar as mulheres a modificarem os fatores de risco que possam ser alterados, tanto para a prevenção quanto para o tratamento da osteoporose. Muitas vezes, a alimentação é deficiente em cálcio e vitamina D e é possível obter benefícios com a modificação da dieta e administração de suplementos. Recomenda-se a dose diária de 1.000 a 1.500 mg de cálcio e de 400 a 800 UI de vitamina D.
 • As contraindicações à terapia hormonal são cânceres de mama ou endométrio suspeitos ou confirmados, sangramento genital anormal não diagnosticado, doença cardiovascular (inclusive coronariopatia, doença cerebrovascular e distúrbios tromboembólicos) e doença ativa do fígado ou da vesícula biliar. As contraindicações relativas são situações de alto risco para os distúrbios supracitados. A menopausa, a interrupção permanente da menstruação, ocorre, em média, aos 51 anos de idade. É surpreendente que, apesar do grande aumento da expectativa de vida da mulher, a idade da menopausa permaneça constante.
 Atualmente, após a menopausa, uma mulher norte-americana vive cerca de 30 anos, ou mais de um terço da própria vida. A idade da menopausa parece ser determinada geneticamente e não é afetada por etnia, condição socioeconômica, idade da menarca ou número de ovulações prévias. Elementos tóxicos para o ovário costumam provocar menopausa precoce; em fumantes, a menopausa costuma ocorrer mais cedo, assim como muitas mulheres expostas à quimioterapia ou radioterapia pélvica. A cirurgia do ovário ou histerectomia, ainda que haja preservação dos ovários, também pode acarretar menopausa precoce. A insuficiência ovariana prematura, definida como a menopausa antes dos 40 anos de idade, ocorre em cerca de 1% das mulheres; pode ser idiopática ou associada à exposição tóxica, anormalidade cromossômica ou distúrbio autoimune. Embora esteja associada a alterações dos hormônios hipotalâmicos e hipofisários que controlam o ciclo menstrual, a menopausa não é um evento central, mas sim uma insuficiência ovariana primária. No ovário, há esgotamento de folículos ovarianos, provavelmente secundário à apoptose ou à morte celular programada. Portanto, o ovário perde a capacidade de responder aos hormônios hipofisários, hormônio foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), o que faz cessar a produção ovariana de estrogênio e progesterona. O eixo ovariano-hipotalâmico-hipofisários mantém-se intacto durante a transição da menopausa; assim, os níveis de FSH aumentam em resposta à insuficiência ovariana e à ausência de feedback negativo do ovário. A atresia do complexo folicular, sobretudo das células da granulosa, diminui a produção de estrogênio e inibina, com consequente elevação dos níveis de FSH, um importante sinal de menopausa. O hormônio antimülleriano (AMH) é produzido por pequenos folículos ovarianos; portanto, seus níveis caem com o declínio da reserva ovariana. 3 Talvez o AMH seja usado algum dia como marcador confiável da transição da menopausa, mas ainda é considerado experimental. A produção ovariana de androgênio continua após a transição da menopausa, pois o estroma é preservado; nesse período, as concentrações de androgênios são menores que na idade reprodutiva. Esse achado parece estar associado ao envelhecimento e à diminuição da atividade ovariana e suprarrenal com o tempo, e não à menopausa propriamente dita. Após essa transição, as mulheres continuam a apresentar níveis baixos de estrogênios circulantes, sobretudo pela aromatização periférica de androgênios ovarianos e suprarrenais. O tecido adiposo é um importante local de aromatização; assim, a obesidade afeta muitas das consequências da menopausa. Vários sistemas de estadiamento foram criados para descrever as muitas alterações que abrangem a transição da vida reprodutiva para a pós-menopausa. Os últimos anos reprodutivos caracterizam-se por menstruação irregular associada a altos níveis de FSH. 
• A transição menopáusica é evidenciada por altos níveis de FSH associados à duração variável do ciclo e ausência da menstruação, enquanto o período pós-menopausa é indicado por amenorreia. Essa transição começa com a alteração do ciclo menstrual, acompanhada por níveis crescentes de FHS e termina com o último período menstrual 
• A menopausa é definida retrospectivamente como o último período menstrual seguido por 12 meses de amenorreia 
• A pós-menopausa é o período após a última menstruação. 
 É possível compreender melhor as consequências fisiopatológicas da menopausa (climatério) quando se leva em consideração que o ovário é a única fonte de oócitos, a principal fonte de estrogênio e progesterona e uma importante fonte de androgênios. Na menopausa, ocorre infertilidade secundária à depleção de oócitos. A interrupção da produção ovariana de progesterona parece não ter consequências clínicas, com exceção do aumento do risco de proliferação, hiperplasia e câncer do endométrio associado à produção endógena contínua de estrogênio ou à administração de estrogenioterapia sem oposição a mulheres na menopausa. Os possíveis efeitos da diminuição dos androgênios que ocorre com o envelhecimento são motivos de controvérsias e uma área aberta para pesquisa. As principais consequências da menopausa estão relacionadas basicamente com a deficiência de estrogênio.É muito difícil distinguir entre as consequências da deficiência de estrogênio e do envelhecimento, pois há uma associação indissolúvel entre envelhecimento e menopausa. Para isso, é realizado o estudo dos efeitos da deficiência e reposição de estrogênio em mulheres jovens com insuficiência ovariana ou de fármacos que inibem a síntese de estrogênio (como antagonistas do hormônio de liberação da gonadotrofina). No entanto, esses modelos são imperfeitos e diferem da menopausa natural em vários aspectos. Os principais problemas de saúde na menopausa são sintomas vasomotores, atrofia urogenital, osteoporose, doença cardiovascular, câncer, declínio cognitivo e problemas sexuais. As opções de tratamento aumentaram muito desde o início da terapia hormonal na década de 1960. Com relação ao uso de hormônios, há muitas opções de tipo, dose e método de administração. Além dos hormônios, existem agonistas/antagonistas do estrogênio, fármacos de ação central e bifosfonatos para tratar os problemas de saúde da menopausa. As mulheres têm solicitado mais informações sobre terapias complementares e alternativas, que estão sendo estudadas com mais rigor. As muitas opções disponíveis atualmente tornam mais desafiador e mais gratificante o tratamento das mulheres na menopausa.
Problemas de saúde após a menopausa 
Sintomas vasomotores Os sintomas vasomotores afetam até 75% das mulheres na Peri menopausa; na maioria delas, persistem por 1 a 2 anos após a menopausa, mas em outras podem continuar por 10 anos ou mais. 
Os fogachos são a principal queixa das mulheres, levando-as a buscar tratamento na menopausa. Eles atrapalham as atividades profissionais, interrompem as atividades diárias e perturbam o sono. Muitas mulheres relatam dificuldade de concentração e labilidade emocional durante a transição da menopausa. O tratamento dos sintomas vasomotores deve melhorar esses sinais cognitivos e relativos ao humor caso sejam secundários à perturbação do sono e consequente fadiga diurna. A incidência de doença da tireoide aumenta com a idade; portanto, devem ser solicitadas provas da função tireoidiana se os sintomas vasomotores forem atípicos ou resistentes ao tratamento. Os mecanismos fisiológicos dos fogachos não são bem compreendidos. Um processo central, provavelmente iniciado no hipotálamo, aumenta a temperatura corporal central, a taxa metabólica e a temperatura cutânea;essa reação causa vasodilatação periférica e sudorese em algumas mulheres. O processo central pode ser desencadeado por ativação noradrenérgica, serotoninérgica e/ou dopaminérgica. Embora seja frequente a ocorrência de um pico de LH no momento dos fogachos, essa não é a causa, porque os sintomas vasomotores também ocorrem em mulheres submetidas à ressecção da hipófise. Nas mulheres sintomáticas após a menopausa, os fogachos provavelmente são desencadeados por pequenas elevações da temperatura corporal central em uma estreita zona térmica neutra. O papel exato do estrogênio e das terapias alternativas na modulação desses eventos é desconhecido. Os sintomas vasomotores são consequência da supressão do estrogênio, e não da simples deficiência de estrogênio. Por exemplo, uma mulher jovem com insuficiência ovariana primária por síndrome de Turner tem nível muito alto de FSH e baixo nível de estrogênio, mas só apresenta fogachos se for tratada com estrogênios e o tratamento for interrompido. Intervenções relativas ao estilo de vida podem diminuir com segurança os sintomas vasomotores. O ambiente frio está associado a menos fogachos subjetivos e objetivos; assim, mulheres sintomáticas devem ser incentivadas a manter a temperatura ambiente baixa e a usar roupas leves e sobrepostas. As mulheres com sobrepeso e fumantes apresentam sintomas vasomotores mais intensos que as mulheres de peso normal e que não fumam; esses achados são mais um motivo para incentivar o emagrecimento e o abandono do cigarro. Muitas mulheres na menopausa têm interesse em experimentar terapias complementares e alternativas (MCA) para alívio dos fogachos. Existem diversos produtos e práticas médicas e de saúde, que geralmente não são considerados como parte da medicina tradicional. Os sintomas vasomotores são bastante sensíveis ao tratamento com placebo, e vários suplementos nutricionais e outras intervenções afirmam aliviar os fogachos, mas raramente são pesquisados em estudos controlados. Os fitoestrogênios são substâncias de origem vegetal que podem agir como agonistas-antagonistas de estrogênios, com seus efeitos modulados por interações com o receptor estrogênico. Embora eles diminuam a intensidade e a frequência dos fogachos, a melhora dos sintomas é semelhante à observada no tratamento com placebo. A Cimicifuga racemosa é outra opção popular de tratamento, com eficácia provavelmente semelhante à do placebo. Embora seja recomendada com frequência, a vitamina E (800 UI/dia) promoveu apenas redução mínima dos fogachos em um estudo cruzado, randomizado e controlado por placebo. A acupuntura diminuiu os sintomas vasomotores em vários estudos, embora uma técnica tradicional da medicina chinesa possa não ser mais eficaz que as técnicas de agulhamento superficial ou “simuladas”. A prática de exercício físico e a respiração ritmada causaram melhora dos fogachos em vários estudos não controlados, com outros benefícios para a saúde – dentre eles, a redução do estresse. As mulheres podem usar terapias alternativas e complementares para alívio dos sintomas, mas devem estar cientes de que muitas vezes não há comprovação de sua segurança e eficácia. A terapia sistêmica com estrogênio é o tratamento mais eficaz dos sintomas vasomotores e o único aprovado atualmente pela Food and Drug Administration (FDA) para essa indicação .Embora as doses convencionais geralmente sejam eficazes, as mulheres jovens e aquelas submetidas à ooforectomia recente podem necessitar de doses maiores. As mulheres saudáveis e não fumantes em transição perimenopausa que apresentam fogachos, mas ainda menstruam, podem ser beneficiadas por contraceptivos orais. As doses supra fisiológicas de estrogênios e progestágenos contidas em contraceptivos orais tratam eficazmente os sintomas vasomotores e controlam o ciclo. Muitas vezes, a terapia com estrogênio em baixas doses também é eficaz no alívio do fogacho. Estrogênios conjugados (EC) orais em baixas doses (0,3 mg/dia), estradiol oral (0,5 mg/dia) e estradiol transdérmico (0,025 e 0,014 mg/semana) costumam ser eficazes e estão associados a um grau mínimo de efeitos colaterais e estimulação do endométrio. A administração concomitante de progestágeno é necessária nas mulheres não submetidas à histerectomia, embora o tratamento intermitente com progestágeno possa ser uma opção na terapia com baixas doses de estrogênio. Em virtude dos riscos conhecidos, descritos em detalhes mais adiante neste capítulo, a terapia hormonal deve ser usada na menor dose efetiva durante o menor tempo possível para alcançar seus objetivos. A maioria das mulheres saudáveis com fogachos muito incômodos devido à transição menopáusica será beneficiada pelo tratamento a curto prazo, com retirada gradual dos hormônios após vários anos de uso.
Como os sintomas vasomotores parecem resultar da supressão do estrogênio, e não da simples diminuição dos seus níveis, a dose deve ser reduzida aos poucos quando se deseja interromper a terapia com estrogênio. A suspensão abrupta do tratamento pode levar ao reaparecimento dos incômodos sintomas vasomotores. Essa recomendação baseia-se na experiência clínica, pois não foram realizados estudos controlados para verificar o melhor método de interrupção da terapia hormonal. Uma possível estratégia para interromper o tratamento é reduzir aos poucos a dose e os intervalos de administração (p. ex., a cada 2 ou 3 meses) e deixar que os sintomas da paciente determinem o ritmo da interrupção. Quando uma mulher prefere não tomar estrogênio ou quando este é contraindicado, há outras opções.O tratamento isolado com progestágeno é uma opção para algumas mulheres. O acetato de medroxiprogesterona (20 mg/dia) e o acetato de megestrol (20 mg/dia) tratam eficazmente os sintomas vasomotores. Vários fármacos que alteram as vias centrais do neurotransmissor são eficazes. Fármacos que reduzem o tônus noradrenérgico central, como a clonidina, aliviam fogachos, embora o efeito não seja acentuado. Os possíveis efeitos colaterais são hipotensão ortostática e sonolência. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou de serotonina-norepinefrina (ISRS/IRSN) são eficazes e constituem a base do tratamento não hormonal dos fogachos, embora nenhum seja aprovado pela FDA para esse fim. Em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo da paroxetina CR (12,5 e 25 mg/dia), houve considerável redução da frequência e da intensidade dos fogachos na menopausa. A diminuição da frequência real de fogachos foi de 3,3 ocorrências por dia com a paroxetina em comparação com 1,8 com placebo, e o alívio dos sintomas vasomotores foi independente de qualquer alteração importante do humor ou de sintomas de ansiedade. Os efeitos colaterais mais comuns foram cefaleia, náuseas e insônia. A paroxetina é um potente inibidor do sistema citocromo P450 (CYP2D6) necessário para converter o tamoxifeno em seu tipo ativo; não deve ser usada em mulher com câncer de mama tratada com tamoxifeno, pois o uso concomitante pode aumentar a taxa de recorrência do câncer. A venlafaxina (75 mg/dia), um IRSN, reduziu consideravelmente os fogachos em um estudo controlado, embora o grupo que recebeu tratamento ativo tenha apresentado bem mais efeitos colaterais – dentre eles, boca seca, náuseas e anorexia. A maioria dos estudos do uso de ISRS ou IRSN para tratamento de sintomas vasomotores é de curta duração e nem todos mostram melhora dos sintomas. Um estudo paralelo, duplo-cego, com duração de 9 meses, não mostrou melhora considerável dos fogachos com fluoxetina nem com citalopram (10 a 30 mg/dia) em comparação com o placebo.
A gabapentina é um análogo do ácido g-aminobutírico aprovado para tratamento de crises epilépticas, que reduziu bem mais a frequência e a intensidade de fogachos que o placebo em vários estudos randomizados duplo-cegos. 24 Nas mulheres tratadas com gabapentina (900 mg/dia), os fogachos diminuíram 54% em comparação com uma redução de 31% nas mulheres tratadas com placebo. Os efeitos colaterais incluem desorientação, tontura e sonolência. Medicamentospara dormir podem ser úteis nas mulheres que se queixam principalmente de sudorese noturna e perturbação do sono. Em um estudo duplo-cego controlado por placebo de mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa, a prescrição de eszopiclona contra a insônia proporcionou melhora considerável do sono e dos sintomas relacionados com a menopausa, com impacto positivo nas atividades realizadas no dia seguinte, no humor e na qualidade de vida. O anti-histamínico cloridrato de difenidramina é um fármaco de venda livre e baixo custo, utilizado como auxiliar do sono.
Atrofia urogenital 
A atrofia urogenital causa ressecamento e prurido vaginal, dispareunia, disúria e urgência urinária. Esses problemas são comuns em mulheres na menopausa e respondem bem ao tratamento. A terapia sistêmica com estrogênio é muito eficaz para o alívio do ressecamento vaginal, da dispareunia e dos sintomas associados. A aplicação vaginal de baixas doses de estrogênio é preferível à terapia sistêmica com estrogênio quando não há sintomas vasomotores, tendo em vista a absorção sistêmica mínima e a maior segurança. Baixas doses de estrogênio em creme (0,5 g) são eficazes quando usadas apenas 1 ou 2 vezes/semana. O comprimido vaginal de estradiol (10 μg), administrado 2 vezes/semana, é mais “limpo” e mais fácil de usar que o creme. Um anel vaginal com estrogênio (7,5 μg/dia) é outra formulação conveniente; é inserido na vagina a cada 3 meses e libera lentamente uma baixa dose de estradiol. Estudos do uso do comprimido e do anel vaginal com baixa dose de estrogênio confirmam um pequeno aumento dos níveis séricos de estradiol e estrona, mas esses níveis permanecem dentro dos limites normais para mulheres na pós-menopausa. Estudos do uso dos comprimidos e do anel vaginal com duração de até 1 ano confirmaram a segurança para o endométrio, mas não há estudos sobre os efeitos endometriais a longo prazo da terapia vaginal, com baixas doses de estrogênio. As mulheres tratadas com estrogênio vaginal devem ser instruídas a informar qualquer episódio de sangramento vaginal, o qual deve ser muito bem avaliado. Em geral, não se prescreve progestágeno concomitante com o estrogênio vaginal em baixas doses. Hidratantes vaginais de ação prolongada, vendidos sem prescrição, são uma alternativa não hormonal eficaz para tratamento de sintomas de atrofia urogenital, quando usados 2 a 3 vezes/semana (p. ex., Replens, KY-Long Acting). Os lubrificantes vaginais não hormonais (p. ex., Astroglide, KY-Gel) aumentam o conforto durante a relação sexual. A terapia vaginal com estrogênio parece reduzir os sintomas urinários, como polaciúria e urgência, bem como a probabilidade de infecções urinárias recorrentes na pós-menopausa. O efeito do estrogênio sobre a incontinência urinária é obscuro; embora os resultados de alguns estudos sugiram melhora, outros mostram agravamento dos sintomas. 
Osteoporose 
A diminuição da massa óssea e a osteoporose afetam cerca de 30 milhões de mulheres norteamericanas ou aproximadamente 55% das mulheres com mais de 50 anos de idade. Como é mais provável que o tratamento beneficie as mulheres sob esses aspectos, é importante rever os fatores de risco para osteoporose ao decidir o tratamento. Deve-se considerar a avaliação da densidade mineral óssea nas mulheres de alto risco. Os fatores de risco não modificáveis são idade, história familiar, populações asiática ou branca, história de fratura prévia, estrutura corporal pequena, menopausa precoce e ooforectomia prévia. Os fatores de risco modificáveis são tabagismo, baixo consumo de cálcio e de vitamina D e sedentarismo. Os distúrbios associados ao aumento do risco de osteoporose são anovulação na idade fértil (p. ex., decorrente da prática excessiva de exercícios físicos ou de um transtorno alimentar), doença renal crônica, hiperparatireoidismo, hipertireoidismo e doenças que exigem o uso sistêmico de corticosteroides.
Avaliação As medidas da densidade mineral óssea (DMO) podem ser usadas para avaliar o risco de fratura, diagnosticar osteoporose e identificar mulheres que seriam beneficiadas por intervenções terapêuticas. A absorciometria por dupla emissão de raios X (DXA – densitometria óssea) do quadril e da coluna é a técnica primária de avaliação da DMO; a qual é expressa como um índice T (T score), que é o número de desvios padrões com relação à média de uma mulher jovem e saudável. O índice T até –1 é considerado normal, entre –1 e –2,5 indica diminuição da massa óssea (osteopenia) e abaixo de –2,5 indica osteoporose. Embora haja forte associação entre DMO e risco de fratura, a idade da mulher, o risco de quedas e a saúde geral também têm bastante influência. A avaliação da DMO por DXA é recomendada em todas as mulheres a partir de 65 anos, quaisquer que sejam os fatores de risco, e nas mulheres mais jovens na pós-menopausa que tenham um ou mais fatores de risco, além da cor branca e da menopausa. 33 Risco modificável É necessário aconselhar as mulheres a alterar os fatores de risco modificáveis como uma medida importante de prevenção e tratamento da osteoporose. As mulheres com alimentação deficiente em cálcio e vitamina D são beneficiadas por modificações da dieta e administração de suplementos. Recomenda-se a ingestão diária de 1.000 a 1.500 mg de cálcio e de 400 a 800 UI de vitamina D. Essa quantidade pode ser obtida por uma combinação de alimentos e suplementos de vitaminas e minerais. De acordo com alguns estudos, o tratamento com cálcio e vitamina D pode diminuir o risco de fratura, sobretudo em mulheres idosas. A diminuição do risco de osteoporose é mais um dos muitos benefícios que a prática regular de exercícios físicos e o abandono do tabagismo trazem para a saúde. O tratamento é indicado para todas as mulheres com osteoporose e alto risco de fratura. O FRAX, um método de avaliação on-line do risco de fratura, indica a probabilidade de que uma mulher tenha uma fratura osteoporótica importante em 10 anos. 37,38 Tratamento Os fármacos usados na prevenção e no tratamento da osteoporose são principalmente antirreabsortivos, que reduzem a perda óssea, e anabólicos, que estimulam a formação de novo osso (Tabela 34.4). A terapia hormonal previne e trata eficazmente a osteoporose. Estudos observacionais mostraram redução aproximada de 50% das fraturas relacionadas com a osteoporose pela estrogenioterapia iniciada logo após a menopausa e mantida por um longo período. 39 O estudo da Women’s Health Initiative (WHI) confirmou diminuição considerável (34%) das fraturas de quadril em mulheres saudáveis designadas aleatoriamente para terapia hormonal (0,625 mg de estrogênio conjugado/dia) após acompanhamento médio de 5,6 anos. 40 Combinada ao cálcio e à vitamina D, até mesmo a terapia com doses baixas de estrogênio (estrogênio conjugado, 0,3 mg/dia; estradiol transdérmico, 0,014 mg/dia) produz aumento considerável da densidade mineral óssea em comparação com o placebo.
Doença cardiovascular
 A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte nas mulheres; é responsável por aproximadamente 45% da mortalidade. Os fatores de risco não modificáveis são história familiar e idade; já os passíveis de modificação são sedentarismo, obesidade e tabagismo. Os distúrbios associados ao aumento do risco de cardiopatia incluem diabetes, hipertensão e hiperlipidemia. A orientação às mulheres para que alterem fatores de risco possíveis de serem modificados e o tratamento adequado do diabetes, da hipertensão e da hiperlipidemia são partes importantes da atenção ampla na meia-idade. Como os estudos epidemiológicos identificam uma queda de aproximadamente 50% da doença coronariana (DC) em mulheres tratadas com hormônios, a prevenção da doença cardíaca foi considerada um possível benefício dos hormônios após a menopausa. 48 Essa diminuição observada da DC foi considerada secundária aos efeitos benéficos da terapia hormonal sobre a parede vascular e os níveis de lipídios. 49 Os estudos observacionais são propensos a viés e, em geral, as mulheres que usaram terapia hormonal foram mais saudáveis etiveram menor risco de DC. 50 O estudo controlado randomizado do WHI da terapia hormonal em comparação com placebo mostrou que a terapia hormonal não evitou doenças cardíacas em mulheres saudáveis e ainda aumentou o risco de distúrbios cardiovasculares em mulheres idosas. 
Câncer de mama 
O câncer de mama é a principal questão de saúde na menopausa, pois é a doença mais comum em mulheres e a segunda maior causa de morte por câncer. O risco cumulativo de câncer de mama invasivo nas mulheres norte-americanas é de 12%; portanto, qualquer tratamento que aumente ou diminua esse risco tem grande impacto sobre a saúde feminina. Os fatores de risco do câncer de mama incluem idade, história familiar, menarca precoce, menopausa tardia e doença mamária prévia, inclusive atipia epitelial e câncer. O risco é menor em mulheres submetidas à ooforectomia bilateral ou que tiveram uma gravidez a termo antes de 30 anos. Muitos desses fatores de risco são compatíveis com a hipótese de que a exposição prolongada ao estrogênio aumenta o risco de câncer de mama. O uso prolongado de terapia hormonal, geralmente definido como mais de 5 anos, é associado a um aumento do risco de câncer de mama (risco relativo [RR] = 1,3) em estudos de observação. 57 Não há aumento do risco de câncer de mama em usuárias que usaram previamente a terapia hormonal. Os resultados de vários estudos sugerem que o risco de câncer de mama associado ao uso isolado de estrogênio pode ser menor, com maior risco para as usuárias de estrogênio mais progesterona. 58 O estudo controlado randomizado WHI mostrou aumento considerável (26%) do risco de câncer de mama invasivo após o uso de terapia hormonal por cerca de 5 anos. 51 Em mulheres submetidas à histerectomia prévia, não houve aumento do risco de câncer de mama após o uso isolado de estrogênio durante, em média, 7 anos. A terapia hormonal não deve ser prescrita a mulheres com história de câncer de mama e só deve ser usada por mulheres com alto risco depois de avaliação rigorosa dos possíveis riscos e benefícios. Um estudo randomizado de uso de terapia hormonal em mulheres com história do câncer de mama e fogachos foi interrompido depois de apenas 2 anos, em virtude do maior número de novos cânceres de mama diagnosticados nas mulheres que receberam terapia hormonal. O tamoxifeno (20 mg/dia por via oral) é um agonista-antagonista do estrogênio usado no tratamento do câncer de mama receptor de estrogênio positivo. Tanto o tamoxifeno quanto o raloxifeno diminuem em torno de 50% o risco de câncer de mama em mulheres de alto risco e são aprovados para essa indicação. O risco de tromboembolia venosa (TEV) é aproximadamente triplicado com o uso de tamoxifeno e raloxifeno, semelhante ao aumento observado com a terapia hormonal. O tamoxifeno atua como agonista do estrogênio no endométrio, aumentando o risco de pólipos endometriais, hiperplasia e câncer, mas não se observa estimulação endometrial com o raloxifeno. A mamografia de rastreamento anual em mulheres com mais de 50 anos reduz a mortalidade por câncer de mama; além disso, é recomendável fazer o autoexame mensal da mama. Doença de Alzheimer
 A doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência. As mulheres têm maior risco de desenvolver a doença que os homens, e estima-se que o número de pessoas afetadas nos EUA ultrapasse os 5 milhões, com um custo anual de 183 bilhões de dólares. Embora vários estudos menores sugiram a possibilidade de a terapia hormonal diminuir o risco de doença de Alzheimer, um estudo controlado, randomizado em mulheres com doença leve a moderada, mostrou que 1 ano de terapia com estrogênio não retardou o avanço da doença nem melhorou a cognição. O WHI Memory Study (WHIMS) foi um estudo randomizado e controlado por placebo que avaliou o efeito da terapia hormonal sobre a função cognitiva em mulheres com idade a partir de 65 anos inscritas na WHI. Ao contrário do constatado por estudos observacionais, houve duplicação do risco de demência (em especial, doença de Alzheimer) em mulheres do WHIMS designadas aleatoriamente para terapia hormonal. A terapia hormonal foi associada a um efeito adverso sobre a cognição, visto que as mulheres randomizadas para terapia hormonal tiveram pontuação bem menor no Miniexame do Estado Mental Modificado que as mulheres tratadas com placebo. Dada a maior incidência de acidente vascular cerebral identificada em usuárias de terapia hormonal no estudo WHI, é possível que, nesse grupo, fosse maior a probabilidade de pequenos acidentes vasculares cerebrais não serem detectados, aumentando o risco de demência. Terapia hormonal A terapia hormonal ainda é uma opção bem razoável para mulheres saudáveis com fogachos, sobretudo nos primeiros 10 anos após a menopausa ou antes dos 60 anos de idade. A terapia hormonal deve ser usada na menor dose eficaz durante o menor tempo possível para alcançar seus objetivos.A necessidade de continuação deve ser avaliada pelo menos 1 vez ao ano. O uso de estrogênio sem oposição da progesterona está associado a aumento do risco de hiperplasia e câncer do endométrio. Portanto, recomenda-se a terapia com associação de estrogênio-progesterona em todas as mulheres que tenham útero. O tratamento pode ser sequencial, com administração de estrogênio diariamente e de um progestágeno durante 12 a 14 dias do mês, ou contínuo combinado com administração diária de estrogênio e uma dose menor de progestágeno. Os esquemas sequenciais promovem o sangramento vaginal regular e previsível. A maioria das mulheres tratadas com esquemas contínuos combinados tem amenorreia ao fim de 1 ano de tratamento, mas o sangramento que ocorre é irregular e imprevisível. Em geral, a terapia hormonal combinada de baixa dose (p. ex., Prempro, 0,45/1,5 e 0,3/1,5 mg/dia) está associada a menor incidência de sangramento intercorrente e de mamas doloridas. 67 As mulheres tratadas com baixas doses de estrogênios orais ou transdérmicos podem preferir o uso intermitente de um progestágeno (p. ex., 14 dias a cada 3 a 4 meses), 68 embora esses esquemas não sejam aprovados. Um dispositivo intrauterino com progestágeno aprovado para contracepção antes da menopausa garante proteção endometrial em mulheres na menopausa tratadas com estrogênio, embora não seja aprovado para essa indicação. 69 Ao usar esses esquemas alternativos, é aconselhável aumentar a vigilância endometrial. Algumas mulheres podem preferir a administração transdérmica de estradiol por adesivo, spray ou gel. Nos casos de pacientes que estejam fazendo reposição de hormônio tireoidiano ou apresente baixa libido, pode ser conveniente evitar o “efeito de primeira passagem hepática” dos estrogênios orais sobre lipídios, globulinas de ligação e fatores da coagulação. A administração transdérmica de estradiol, ao contrário da administração oral, não parece aumentar o risco de tromboembolia venosa ou de doença biliar, embora ainda seja contraindicada em mulheres sob alto risco de doença tromboembólica venosa ou com doença ativa do fígado ou da vesícula biliar. Muitas mulheres mostram interesse em usar “hormônios bioidênticos”, popularizados pela mídia, para tratamento dos sintomas da menopausa. Em geral, são hormônios com estrutura idêntica à dos hormônios “naturais” produzidos pelo ovário, dentre eles, o estradiol e a progesterona. Os produtos orais e transdérmicos de estradiol aprovados pela FDA são disponibilizados em diversas doses, bem como em uma apresentação oral de progesterona micronizada (100 a 200 mg/dia), a qual deve ser tomada ao deitar, pois pode causar sonolência. O uso de formulações personalizadas de hormônios bioidênticos, embaladas em farmácias de manipulação, pode aumentar consideravelmente o risco e não traz nenhum benefício conhecido (ver formulações aprovadas para terapia hormonal na Tabela 34.1). As contraindicações à terapia hormonal são cânceres de mama ou endométrio suspeitos ou confirmados, sangramento genital anormal não diagnosticado, doença cardiovascular (inclusive coronariopatia, doença cerebrovascular e distúrbios tromboembólicos)e doença ativa do fígado ou da vesícula biliar. As contraindicações relativas são os estados de alto risco para os distúrbios supracitados. Essas situações exigem avaliação cuidadosa de possíveis riscos e benefícios, além da documentação do consentimento livre e esclarecido da paciente antes do tratamento. Disfunção sexual A prevalência de problemas sexuais é alta; eles são descritos em cerca de 40% das mulheres norte-americanas, e 12% relatam um problema sexual causando sofrimento pessoal. 71 Embora os incômodos sexuais costumem aumentar com o envelhecimento, o auge ocorre na meia-idade (45 a 64 anos) e o nível mais baixo é relatado em mulheres a partir de 65 anos. A disfunção sexual feminina costuma ser multifatorial, o que inclui depressão ou ansiedade, conflitos no relacionamento, estresse, fadiga, história de abuso sexual, uso de medicamentos ou problemas físicos, como a endometriose ou a vaginite atrófica, que tornam a atividade sexual desconfortável. O impacto da transição menopáusica sobre a função sexual foi examinado em um estudo de coorte longitudinal prospectivo de cerca de 3.000 mulheres que estavam na perimenopausa no início do estudo e foram acompanhadas durante 6 anos. Houve aumento da dor durante a relação sexual e o desejo sexual diminuiu durante a transição menopáusica, mas outros fatores não foram afetados – dentre eles, a excitação, a frequência e o prazer sexual. 72 Ao contrário dos fatores menopáusicos, que não tinham relação com a maioria dos aspectos da atividade sexual, a idade, a saúde e os fatores sociais e psicológicos estavam muito relacionados. Opções de tratamento Terapia hormonal A estrogenioterapia é muito eficaz no tratamento do ressecamento vaginal e da dispareunia; no entanto, não há evidências que apoiem um efeito importante do estrogênio sobre o interesse sexual, a excitação e a resposta orgásmica, apesar de seu papel no tratamento de sintomas da menopausa. O tratamento dos sintomas da menopausa de uma mulher angustiada com a diminuição da libido e o início concomitante de incômoda sudorese noturna, perturbação do sono e fadiga aumenta o interesse sexual, mas é provável que esse efeito seja secundário à promoção do bem-estar, e não a um efeito direto do estrogênio sobre a libido. Um estudo randomizado duplo-cego do tratamento com estrogênio oral e vaginal combinado de 285 mulheres sexualmente ativas na pós-menopausa mostrou diminuição da dispareunia e melhora considerável do prazer do orgasmo e do interesse sexual nas mulheres tratadas com estrogênio em comparação com outras tratadas com placebo. 73 Como esse estudo usou uma combinação de estrogênios sistêmicos e vaginais, não é possível determinar o impacto relativo de efeitos sistêmicos e locais. Ao contrário do tratamento com estrogênio, a utilização de androgênio costuma melhorar a função sexual em populações selecionadas de mulheres na pós-menopausa.Os possíveis riscos da terapia com androgênio são hirsutismo, acne, engrossamento irreversível da voz e alterações desfavoráveis da função hepática e dos níveis de lipídios. Como a maioria dos androgênios é aromatizada em estrogênios, é possível que haja aumento do risco de problemas cardiovasculares ou de câncer de mama. O adesivo transdérmico de testosterona é aprovado na Europa para tratamento do transtorno do desejo sexual hipoativo em mulheres na pós-menopausa cirúrgica concomitante com o uso de estrogênio. Um grupo de especialistas da FDA desaconselhou a aprovação nos EUA enquanto se aguardam outros dados sobre a segurança a longo prazo. Opções à terapia hormonal Embora a atrofia vaginal e a dispareunia respondam muito bem ao tratamento com estrogênio, a maioria dos outros problemas sexuais pode ser tratada sem hormônios. A qualidade do relacionamento e os conflitos, o estresse e a fadiga pressupõem a satisfação sexual; portanto, o aconselhamento, as modificações do estilo de vida e as “noites de encontro” costumam ter bons resultados. As mulheres e seus parceiros devem ser encaminhados a terapeutas sexuais que oferecem educação, material informativo, aconselhamento e instrução sobre exercícios específicos. Em um estudo, 65% dos 365 casais submetidos à terapia sexual por várias disfunções sexuais descreveram o tratamento como bem-sucedido. Os casos de depressão e ansiedade devem ser tratados, e pode ser necessário ajustar os medicamentos antidepressivos. A bupropiona pode ser uma alternativa aos ISRS, e um pequeno estudo duplo-cego descreveu aumento do prazer sexual, da excitação e do orgasmo em mulheres não deprimidas, angustiadas pela diminuição do desejo, tratadas com bupropiona. O citrato de sildenafila pode beneficiar mulheres que apresentam problemas de excitação e resposta orgásmica com os ISRS, mas geralmente não é mais eficaz que o placebo na maioria dos problemas sexuais femininos. Embora as disfunções sexuais sejam comuns, a maioria das mulheres com problemas sexuais aflitivos não procura tratamento formal; no entanto, quando o fazem, não é o médico quem aborda o assunto, mas sim a mulher. Os profissionais de saúde devem incluir na rotina perguntas sobre ressecamento vaginal, dispareunia ou outro problema sexual incômodo às pacientes na menopausa, pois há muitas intervenções eficazes. Resumo 
Existem muitas opções para melhorar a saúde e a qualidade de vida das mulheres na menopausa. A principal indicação de terapia hormonal é o alívio de fogachos e sintomas associados. As mulheres devem ser informadas sobre os possíveis riscos e benefícios de todas as opções terapêuticas; o tratamento deve ser personalizado de acordo com a história clínica, as necessidades e as preferências da mulher.