FISIOPATOLOGIA DA ICTERÍCIA

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Carolina Melo – Histologia – P3 UC7 
FISIOPATOLOGIA DA ICTERÍCIA 
 
 
 
METABOLISMO DA BILIRRUBINA: 
A bilirrubina corresponde a um produto advindo do 
catabolismo das hemácias, denominado hemocaterese, 
realizado aproximadamente nos 120 dias de vida dessas 
hemácias (ocorre dentro do Sistema fagocítico mononuclear, 
mais precisamente, no macrófago). 
Portanto, quando a hemácia é rompida, a hemoglobina libera 
a globina do grupo heme. Este grupo heme tem um núcleo 
tetrapirrólico centralizado por uma molécula de ferro. Sob a 
ação de uma enzima chamada hemo-oxigenase, o núcleo 
tetrapirrólico abre-se e libera o átomo de ferro, formando 
dessa forma um pigmento chamado de biliverdina. 
A biliverdina é um composto instável, que sob a ação de uma 
enzima chamada biliverdina redutase, transforma-se em um 
composto chamado de bilirrubina não conjugada (livre), e por 
ser um composto pouco hidrossolúvel, circula no sangue 
associado a uma molécula de albumina e passa a ser chamada 
de bilirrubina não conjugada (indireta). 
Do sangue, quando chega ao hepatócito, o hepatócito capta 
avidamente a BNC, através de umas proteínas carregadoras 
de membrana do hepatócito. Quando essa bilirrubina entra 
no citoplasma desse hepatócito a BNC é transportada por 
algumas proteínas carreadoras, chamadas de proteínas z e y 
(ligandina) e vai para o Retículo endoplasmático Liso. 
No REL, a BNC é conjugada com o Ácido glicurônico, graças a 
ação da enzima glicoronil transferase (UGT1A1), esse 
composto, agora hidrossolúvel, vai passar a ser chamado de 
bilirrubina conjugada (direta). Em seguida, essa bilirrubina cai 
nos canalículos biliares por meio de um transporte ativo 
concedido por uma bomba na membrana plasmática dos 
hepatócitos. Nos canalículos, a bilirrubina percorre todas as 
vias biliares para ser liberada pela Ampola hepatopancreática, 
na 2° porção do duodeno. 
Essa bilirrubina conjugada não pode ser absorvida pelo 
intestino por ser polar, assim, no íleo e no cólon a bilirrubina é 
reduzida a urobilinogênio por meio de enzimas bacterianas 
chamadas de beta glicuronidase. Como o urobilinogênio é 
apolar, ele pode ser parcialmente reabsorvido pelo intestino e 
voltar de novo para o fígado ou excretado pelos rins (sendo 
denominado de urobilina), ou pode ser liberado nas fezes na 
forma de estecorbilina (é o que dá a cor das fezes). 
FISIOPATOLOGIA: 
Tanto bilirrubina não conjugada quanto a bilirrubina 
conjugada (glicuronídeos de bilirrubina) podem sofrer 
acúmulo sistêmico. Existem duas diferenças fisiopatológicas 
importantes entra as duas formas de bilirrubina que são 
importantes destacar: 
A BNC (bilirrubina não conjugada) é praticamente insolúvel 
em água em PH fisiológico e existe na forma de complexos 
estáveis com albumina sérica. Essa forma não pode ser 
excretada na urina, mesmo que os níveis sanguíneos estejam 
elevados. 
Normalmente, uma quantidade muito pequena de bilirrubina 
não conjugada está presente com um ânion livre de albumina 
no plasma. Contudo, essa fração de bilirrubina não ligada 
pode se difundir para os tecidos, particularmente o cérebro 
em lactentes (bebês), e produzir lesão tóxica. 
A fração plasmática não ligada pode aumentar na Doença 
Hemolítica Severa ou quando alguns medicamentos deslocam 
a bilirrubina da albumina. Consequentemente, a Doença 
Hemolítica do RN (Eritroblastose fetal) pode levar ao acúmulo 
de BNC no cérebro, o que pode causar uma lesão neurológica 
grave, conhecida como kernicterus. 
A BC (bilirrubina conjugada) é hidrossolúvel, atóxica e está 
ligada apenas frouxamente à albumina. Em virtude de sua 
solubilidade e fraca associação com a albumina, o excesso de 
bilirrubina conjugada no plasma pode ser excretado pela 
urina. 
A icterícia neonatal é uma patologia conhecida como Icterícia 
fisiológica do RN, causada pelo acúmulo de pigmento 
bilirrubínico não conjugado, que é lipossolúvel e pode causar 
danos ao SNC. 
 
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Causas para essa patologia: 
▪ Sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito 
▪ Menor capacidade de captação, conjugação e 
excreção hepática da bilirrubina. 
Essa sobrecarga decorre da produção aumentada de BI no RN, 
já que produz 2 a 3 vezes mais bilirrubina do que o adulto, por 
causa da maior quantidade proporcional de hemoglobina e 
menor vida média das hemácias, que é de 70 a 90 dias. 
HIPERBULINEMIA INDIRETA 
Durante a vida intra-uterina o feto apenas produz bilirrubina 
indireta, que era eliminada pela placenta. Ao nascer o RN 
precisa começar a conjugar a bilirrubina indireta para que 
essa se torne bilirrubina direta e seja eliminada. No entanto, o 
RN ainda apresenta um fígado pouco desenvolvido, por isso a 
captura e conjugação lá no fígado nos hepatócitos se torna 
prejudicada, causando um acúmulo de bilirrubina indireta no 
corpo. 
Dessa forma, o RN depende do leite materno, pois esse leite 
apresenta grandes quantidades da enzima Beta-glicuronidase, 
que é responsável por transformar a bilirrubina direta em 
urobilinogênio, para que este seja excretado pelas fezes ou 
urina ou reabsorvido, voltando para a forma de bilirrubina 
indireta, mantendo o ciclo entero-hepático. 
A avaliação da bilirrubina transcutânea é realizada, de 
preferência, no esterno. 
Exames laboratoriais na investigação: 
 
Icterícia fisiológica: A literatura classicamente atribui o valor 
de 13mg/dL como máximo para delimitar a icterícia 
fisiológica. 
Causas não fisiológicas: A idade gestacional entre 35 e 36 
semanas, independentemente do peso ao nascer, é 
considerada um dos fatores de risco mais importantes para 
hiperbilirrubinemia significativa em razão da capacidade 
diminuída da conjugação hepática da bilirrubina e da 
dificuldade na sucção e deglutição para manter oferta 
adequada de leite materno. 
 
ICTERÍCIA PELO ALEITAMENTO MATERNO: 
Essa patologia é causada por um déficit de ingestão de leite 
materno pela dificuldade de sucção ou pela pouca oferta de 
leite. Isso provoca uma perda de peso e também desidratação 
do RN. A fisiopatologia deve-se ao aumento da circulação 
entero-hepática que causa uma sobrecarga de bilirrubina 
indireta no hepatócito, representando um quadro de 
hiperbulinemia indireta 
SÍNDROME DA ICTERÍCIA PELO LEITE MATERNO: 
Corresponde a uma predisposição genética da mãe que 
apresenta um leite materno com menor quantidade da 
enzima glicuronil transferase (UGT1A1). Dessa forma, a 
captura hepática de bilirrubina indireta pode até funcionar 
em pequenas quantidades, porém a conjugação nunca irá 
funcionar enquanto o RN estiver em contato com o leite 
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materno. Essa patologia é uma hiperbilirrubinemia indireta 
persistente que não causa perda de peso. 
OUTRAS CAUSAS: 
Outra causa frequente de hiperbilirrubinemia indireta é o 
jejum prolongado, que favorece a absorção da bilirrubina no 
nível intestinal e seu maior aporte para a circulação 
sanguínea. Lembrar que a icterícia prolongada pode ser a 
única manifestação do hipotireoidismo congênito, pois o 
hormônio tireoidiano é um indutor da atividade da 
glicuroniltransferase. 
A deficiência de G6PD deve ser pesquisada em todo RN que 
apresente icterícia não fisiológica, mesmo que outra causa 
explique a hiperbilirrubinemia. É uma doença genética 
associada ao cromossomo X. 
INCOMPATIBILIDADE RH (ANTÍGENO D) 
A hemólise ocorre quando as hemácias do feto e RN, 
portadoras do antígeno D, são destruídas por anticorpos 
maternos IgG anti‐D. São mães sensibilizadas em gestações 
anteriores que não receberam imunoglobulina específica, 
com prova de Coombs indireta positiva. A intensidade da 
hemólise pode determinar formas leves da doença, com 
icterícia tratável no máximo por fototerapia e anemia, que 
pode perdurar entre 1 e 3 meses, formas moderadas, tratadas 
com fototerapia por vários dias, às vezes com indicação de 
exsanguinotransfusão(EST) anemia mais profunda e também 
encontrada até 1 a 3 meses, e formas graves, com hidropsia 
fetal e péssimo prognóstico. O Coombs direto é sempre 
positivo, e a contagem de reticulócitos, alta. 
INCOMPATIBILIDADE ABO 
Caracterizada pela tipagem A ou B em RN de mãe O, seja Rh 
positivo ou negativo. Mais encontrada na primeira gestação, 
com curso variável. A icterícia costuma aparecer nas primeiras 
24 ou 36 horas de vida, e a hemólise pode ocorrer por até 2 
semanas. O nível de BT pode atingir valores altos, como 20 
mg/dL. A anemia não é proeminente. Menos grave do que a 
incompatibilidade Rh, também exige cuidados. Usualmente 
tratada por fototerapia; em alguns casos, a EST é indicada. 
Prova de Coombs positiva pode ser evidenciada em 20% dos 
casos, sem traduzir hemólise maciça. 
 
TRATAMENTO DA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA 
As formas de terapia mais utilizadas no tratamento da 
hiperbilirrubinemia indireta compreendem a fototerapia e a 
EST, e, em alguns casos, a imunoglobulina standard 
endovenosa. Os níveis de bilirrubinas para indicar fototerapia 
e EST, de acordo com idade gestacional e tempo de vida. 
 
HIPERBULINEMIAS HEREDITÁRIAS 
Muitas mutações genéticas podem causar hiperbilirrubinemia 
hereditária. Por exemplo, a enzima de conjugação hepática 
UGT1A1 (enzima que catalisa a via de conjugação da 
bilirrubina), é a única isoforma responsável pela 
glicuronidação da bilirrubina. Mutações em UGT1A1 causam 
as hiperbilirrubinas não conjugadas hereditárias: a síndrome de 
Crigler-Najjar tipos I e II e a síndrome de Gilbert. A Síndrome de 
Crigler-Najjar tipo 1 é causada pela deficiência grave de UGT1A1 
e é fatal perto da época do nascimento, enquanto a Crigler-Najjar 
tipo II e na Síndrome de Gilbert há alguma atividade de UGT1A1 e 
os fenótipos são muito mais leves. 
Em contraste, a síndrome de Dubin-Johnson e a síndrome de 
Rotor resultam de outros defeitos que levam à 
hiperbilirrubinemia conjugada. Ambas são distúrbios 
autossômicos recessivos e inócuos. 
 Carolina Melo – Histologia – P3 UC7