FISIOLOGIA DO CRESCIMENTO E BAIXA ESTATURA

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FISIOLOGIA DO CRESCIMENTO E BAIXA ESTATURA – JOÃO VICTOR REIS CAMPOS
Tutoria 3 – Eu ainda chego lá!
1. Entender a fisiologia do crescimento e seus fatores determinantes.
	CRESCIMENTO
PRÉ-NALTAL
PÓS-NATAL
INTRÍNSECOS
INTRÍNSECOS
· HOMÔNIO GH
· CARGA GENÉTICA
· SISTEMA ENDÓCRINO
EXTRÍNSECOS
EXTRÍNSECOS
· ACESSO A NUTRIENTES
· AMBIENTE BIOPSICOSSOCIAL
· MEDIDAS PREVENTIVAS DE SAÚDE
· SAÚDE MATERNA
· PLACENTA
Condições extrínsecas à criança necessárias para o crescimento
	Ser saudável é uma condição mínima para um crescimento dentro do esperado geneticamente. A falta de saúde, seja ela física ou mental por convívio em um ambiente hostil, pode afetar o crescimento. Medidas gerais desenvolvidas com o intuito de aprimorar a saúde devem ser estimuladas por meio de uma nutrição adequada, da prática de esportes e da obtenção de um sono restaurador. Uma alimentação equilibrada, garantindo a presença de micro e macronutrientes, e a prática regular de esportes colaboram para que a criança seja saudável e, consequentemente, atinja o seu potencial de crescimento.
Condições intrínsecas à criança necessárias para o crescimento
	A carga genética individual de cada criança tem dois aspectos importantes. O primeiro é que não haja anomalias estruturais ou numéricas ou mutações capazes de influenciar a integridade dos sistemas necessários para um crescimento normal. O segundo aspecto genético importante é o histórico familiar, que pode ser avaliado pela simples observação da altura dos pais e dos avós. Por meio da altura dos pais, sendo eles não portadores de doenças que tenham afetado o seu crescimento, é possível calcular o “alvo genético”. Por ser um cálculo estatístico, o objetivo é orientar sobre o potencial de estatura adulta, mas não representa uma previsão de estatura a ser alcançada individualmente. É sempre importante lembrar que 10% dos filhos saudáveis de um casal podem apresentar uma altura adulta acima ou abaixo do alvo genético.
Hormônios e fatores necessários para o crescimento
· GH
	O Hormônio GH (Hormônio do crescimento) é produzido pelos somatótrofos da hipófise anterior (75% do GH circulante é a forma predominantes, 5-10% correspondem a uma molécula menor resultante de um splicing alternativo, e o restante se apresenta por formas deaminadas N-acetiladas ou oligômeros de GH).
	A secreção do GH ocorre em pulsos, principalmente nas fases III e IV do sono, com meia-vida de aproximadamente 20 minutos. Normalmente ocorrem de 6-10 picos secretórios nas 24 horas, principalmente à noite. A amplitude dos pulsos e a massa de GH secretada, nos pré-púberes são baixas, durante a puberdade esses níveis aumentam e posteriormente voltam a cair.
	A secreção hipofisária de GH sofre influência do hipotálamo a partir do GHRH (hormônio liberador do GH), somatostatina (produzido no pâncreas) e em menor intensidade pela grelina (hormônio da fome) (produzido no estômago). O GHRH e a grelina atuam estimulando a secreção de GH, atuando a partir de receptores específicos distintos acoplados à proteína G. Já a somatostatina exerce a ação inibitória.
	Diversos fatores podem atuar na secreção de GH, mediante regulação do GHRH e somatostatina, atuando no hipotálamo e/ou na hipófise, como: Tiroxina, Glucagon, Esteroides sexuais, Dopamina, Hipoglicemia e alguns Hexapeptídeos sintéticos (GHRPs).
	Em crianças normais, foi identificado correlações positivas entre secreção fisiológica do cortisol e a do GH durante 24 horas.
	Por outro lado, o sistema de retroalimentação negativo exercido pelo GH e pelos IGFs, regulando as concentrações de GHRH e de somatostatina ou atuando diretamente sobre as células hipofisárias, é determinante na regulação da síntese e na secreção do GH.
· Receptor do GH e GHBP
O GH exerce suas funções mediante receptor específico (GHR), membro da família dos receptores de citocina.
	O GHR possui domínio extracelular, porção transmembrânica e domínio citoplasmático.
	Acreditava-se que para que ocorresse a transmissão de sinal após a ligação com a molécula de GH, precisava de um acoplamento entre dois receptores (dimerização), entretanto, pesquisas apontam que esse receptor já se encontra dimerizado.
	Após a ligação com a molécula de GH, ocorrem os seguintes eventos:
· Alterações conformacionais;
· Transfosforilação dos hemi-receptores;
· Transfosforilação das proteínas de sinalização intracelular;
· Transmissão de sinal por meio da ativação e fosforilação da enzima JAK 2 e de resíduos do domínio intracelular do GHR;
· Engajamento de diversas proteínas de sinalização intracelular, incluindo os STAT -1. -3 (participa da regulação da secreção do IGF-1 e da IGFBP-3) e -5, e componentes da via das MAP quinases.
	No homem, a clivagem da porção extracelular do GHR origina uma proteína com alta afinidade e especificidade para o GH, mas com baixa capacidade de ligação, denominado GHBP, cujo papel sobre a bioatividade do GH é descrito tanto como estimulador quanto inibidor, dependendo do modelo de estudo. As concentrações de GHBP têm sido usada na avaliação da expressão do gene do GHR e da presença de possíveis mutações. 
· Sistema IGF
	IGFs (IGF-1 e IGF-2, apresentam 62% de homologia entre si) são fatores de crescimento peptídicos que apresentam elevado grau de homologia com a pró-insulina e têm atividade sobre o metabolismo intermediário, a proliferação, o crescimento e a diferenciação celular. 
	O IGF-1 tem seus genes codificadores localizados no braço longo do cromossomo 12 e o IGF-2 no braço curto do cromossomo 11, em regiões próximas ao proto-oncogenes.
	Os IGFs são produzidos na maioria dos tecidos e órgãos do organismo, visto que sua secreção ocorre a medida que são produzidos, não existindo um órgão de armazenamento.
	Sabe-se hoje, que os IGFs produzidos tanto no fígado quanto nos tecidos são de tamanha importância para que o crescimento seja adequado. Este conceito reforça a importância das ações endócrinas, parácrinas e autócrinas das IGFs. 
· Receptores de IGFs
	Os IGFs exercem suas funções mediante a interação com os dois tipos de receptores denominados receptores de IGF tipo I (IGF-1R) e tipo 2 (IGF-2R). A presença de receptores de IGFs em diversos tipos celulares, associada à expressão dos genes dos IGFs em vários tecidos, permite aos IGFs ações autócrinas, parácrinas e endócrinas.
· IGF-1R
	O gene que codifica o IGF-1R fica localizado no braço longo do cromossomo 15, semelhante ao receptor da insulina (duas subunidades α e duas β). As subunidades α se ligam com a β a partir de uma ligação dissulfídrica, formando o α- β hemi-receptor, que por sua vez, se liga a outro hemi-receptor por uma ponte dissulfídrica entre as unidades α para formar o receptor completo.
	As subunidades α, extracelular, contém os sítios de cisteína e unem-se aos ligantes na proporção de 1 molécula para 1 receptor. 
	A subunidade β com uma parte extracelular, uma transmembrânica e uma parte intracelular, possui sítio acoplador de ATP e uma região com atividade tirosina-quinase intrínseca, que, uma vez ativada, promove a fosforilação de resíduos de tirosina do próprio receptor e de proteínas-substrato associadas.
	Muitas vias de sinalização são ativadas, entre elas, fosfoinositol-3-quinase (PI3K) e das MAP quinases. Esse receptor apresenta alta afinidade tanto pelo IGF-1 quanto pelo IGF-2, entretanto acredita-se que os sítios de ligação sejam distintos. A maioria das ações são mediadas pelo IGF-1R, não sendo ainda claro o papel fisiológico do IGF-2R.
· IGF-2R
	Tem gene que codifica localizado no braço longo do cromossomo 6 e ainda não tem papel fisiológico do IGF-2R. Parece ser idêntico ao receptor monomérico cátion-independente da manose-6-fosfato. A afinidade pelo IGF-2 é alta e aproximadamente 500 vezes maior que pelo IGF-1. 
	Há indícios que o IGF-2R possa participar da remoção do IGF-2 do ambiente extracelular.
· Receptores de insulina (IR)
	Os IGFs podem interagir, com menor afinidade.
	A semelhança estrutural do IGF-1R e o IR permite que receptores híbridos compostos por um hemi-IGF-1Re um hemi-IR sejam formados por células que expressam os dois receptores. Esses receptores híbridos apresentam afinidade pelos IGFs comparável ao IGF-1R e afinidade cerca de 15-50 vezes menor pela insulina.
· Regulação da síntese dos IGFs
	O GH é um dos principais promotores da produção de IGF-1 na vida pós-natal. O estado nutricional e o aporte proteico-calórico também desempenham papel relevante, principalmente nos primeiros anos de vida.
	Durante o crescimento intrauterino, os IGFs apresentam menor dependência em relação ao GH, o qual, após o nascimento, assume gradualmente a posição de principal regulador.
	As crianças com deficiência congênita de GH apresentam discreta ou nenhuma redução do comprimento ao nascer, enquanto crianças com inativação do gene do IGF-1 ou com molécula de IGF-1 bioinativa apresentam importante comprometimento longitudinal, associado a dismorfias graves, surdez e atraso do desenvolvimento neuropsicomotor.
	A concentração de IGF-1 é baixa ao nascimento, eleva-se gradualmente durante a infância, apresenta pico durante a puberdade e volta a cair na vida adulta, estabilizando-se em patamares superiores aos observados na infância.
	No homem, o IGF-1 sérico encontra-se diminuído em situações de restrição calórica e/ou proteica, tornando-se normal com a realimentação. Por outro lado, a hiperalimentação não é capaz de elevar as concentrações de IGF-1. A diminuição dos sítios hepáticos de ligação do GH e a redução da expressão gênica do IGF-1 parecem estar envolvidas neste processo. Os hormônios tireóideos também participam desta regulação ao aumentar a ligação hepática do GH e consequentemente a síntese de IGF-1.
	Distintamente do observado em relação ao IGF-1, a ação estimuladora do GH sobre a secreção do IGF-2 é discreta. As concentrações aumentam significativamente no primeiro ano de vida, apresentando discreto aumento durante as etapas seguintes do desenvolvimento, atingindo valores mais elevados na vida adulta.
	Não há consenso na literatura a respeito da ação dos glicocorticoides sobre a síntese dos IGFs in vivo, entretanto, acredita-se que os glicocorticoides modulam as ações dos IGFs diminuindo a transmissão intracelular do sinal do IGF-1R.
· Complexo ternário e ALS
	A maioria dos IGFs é encontrada em circulação como integrante de um complexo ternário, formado por uma proteína transportadora (IGFBP-3) e uma subunidade proteica ácido-lábil (ALS). Os integrantes deste complexo tem secreção estimulada pelo GH.
	Por causa do peso molecular, o complexo IGF-1GFBP-3-ALS não transpõe a barreira endotelial e funciona como reservatório circulante, aumentando a vida média dos IGFs de 10 minutos, sem sua forma livre, para 15 horas.
· IGFBPs
	Os IGFs associam-se à família de proteínas transportadoras denominadas IGFBPs. Seis IGFBPs foram clonadas e sequenciadas: IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 e IGFBP-6.
	Todos apresentam elevado grau de especificidade e de afinidade para IGFs, afinidade esta semelhante para o IGF-1 e IGF-2 (com exceção da IGFBP-2 e IGFBP-6 que tem afinidade maior pela IGF-2).
	Além de aumentarem a vida média dos IGFs, as IGFBPs modulam suas ações autócrinas, parácrinas e endócrinas, podendo tanto potencializá-las quanto inibi-las.
	Assim como os IGFs, as IGFBPs são produzidas em diversos órgãos e tecidos do organismo. Cada IGFBP
possui regulação independente e algumas características próprias, podendo apresentar ações independentes dos IGFs na apoptose e no crescimento celular.
	A IGFBP-3 (glicosilada e não-glicosilada) é a mais abundante na circulação, ligando aproximadamente 85-90% das IGFs circulantes. Apresenta níveis circulantes constantes e aparentemente não apresenta variação circadiana. O principal sítio produtor da IGFBP-3 circulante é o fígado, embora também seja secretada em outros órgãos e tecidos do organismo. As concentrações de IGFBP-3 são baixas ao nascer e aumentam gradualmente durante a infância, atingindo níveis máximos na puberdade e guardam estreita correlação com as concentrações de GH e de IGF-1. A IGFBP-3 apresenta ações independentes dos IGFs na regulação do crescimento celular, ações estas inibitórias ou estimuladoras em função do tecido estudado, podendo, ainda, atuar na indução da apoptose celular.
	A IGFBP-1 é sintetizada em diversos tecidos. Quando associada à molécula de IGF forma um complexo binário, que atravessa a barreira endotelial intacta, em processo dependente de insulina, permitindo rápida mobilização dos IGF/IGFBPs para os tecidos. A vida média do IGF-1, quando associada às IGFBPs nestes complexos binários, aumenta de 10 minutos para cerca de 25 a 30 minutos. As concentrações de IGFBP-1 são mais elevadas ao nascimento e diminuem com a idade durante a infância e a adolescência. Embora a insulina seja o principal regulador (correlação inversa) da secreção da IGFBP-1, o glucagon e o cortisol estimulam sua secreção em situações de Insulinemia controlada ou hipoinsulinismo.
	A IGFBP-2 é a segunda mais abundante IGFBP do plasma. Os níveis circulantes de IGFBP-2 são estáveis durante o dia, não apresentando flutuações circadianas. Enquanto a insulina e o cortisol parecem exercer efeito inibidor sobre a secreção da IGFBP-2, a infusão de IGF-1 provoca elevação dos seus níveis em adultos normais. A IGFBP-2 também é capaz de transpor a barreira endotelial intacta e transportar IGFs para os tecidos vizinhos, mas, diferentemente do que ocorre com a IGFBP-1, esta mobilização não é estimulada pela insulina.
	A IGFBP-4 é expressa em vários tipos celulares. Assim como a IGFBP-3 fora do complexo ternário e a IGFBP-2, a IGFBP-4 atravessa o endotélio vascular intacto em processo não influenciado pela insulina. A regulação da IGFBP-4 pelos IGFs parece ser célula-específica, sendo descrito que a vitamina D e o paratormônio (PTH) são capazes de aumentar a secreção de IGFBP-4 in vivo.
	A IGFBP-5 é a IGFBP com maior afinidade pelo IGF-1 e pelo IGF-2, sendo a IGFBP mais abundante no tecido ósseo. O GH é o principal regulador da IGFBP-5, ação esta que independe do IGF-1. Assim como a IGFBP-3, a IGFBP-5 pode associar-se aos IGFs e à ALS formando o complexo ternário. O rim é o órgão onde esta expressão é maior.
	A IGFBP-6 é também expressa em diversos órgãos e tecidos. Difere das demais IGFBPs pela sua elevada afinidade pela IGF-2, fato que determina que module principalmente as ações do IGF-2. A IGFBP-6 e a IGFBP-2 constituem as duas IGFBPs mais abundantes no líquor cefalorraquidiano.
· A puberdade e o eixo GH-sistema IGF
	Durante a puberdade, a elevação das concentrações dos esteroides sexuais acompanha-se de aumento da velocidade de crescimento como consequência da estimulação do eixo GH-sistema IGF. 
	No início da puberdade, a elevação endógena dos hormônios sexuais acompanha-se de aumento na frequência e na amplitude dos pulsos de GH. Acredita-se que esse aumento da secreção de GH seja secundário à maior sensibilidade hipofisária à estimulação pelo GHRH e à modulação da expressão do gene do GHRH.
	Após a puberdade, apesar de a persistência de concentrações elevadas de esteroides sexuais, a secreção de GH gradualmente retorna a patamares mais baixos, sugerindo a participação de outros mecanismos reguladores da secreção de GH.
	Concomitantemente às alterações da secreção de GH, ocorrem alterações nas concentrações dos integrantes do sistema IGF, algumas delas como consequência direta da elevação das concentrações de GH. As concentrações de IGF-1 elevam-se de maneira significativa durante a puberdade, sem alterações importantes nas concentrações do IGF-2. Esse aumento ocorre de modo mais nítido em pacientes com o eixo somatotrófico íntegro, sugerindo ser consequência direta do aumento da secreção de GH. Entretanto, pelo menos parte dessa elevação parece resultar da ação direta dos esteroides sexuais sobre a regulação da secreção de IGF-1, uma vez que pacientes com resistência ao GH apresentam incremento nas concentrações de IGF-1 durante a puberdade.
	Durante a puberdade ocorre elevação das concentrações de IGFBP-3, IGFBP-5 e ALS associadaà diminuição das concentrações de IGFBP-1. As elevações das concentrações de IGFBP-3, IGFBP-5 e ALS podem ser explicadas pela elevação das concentrações de GH e IGF-1 observadas neste período, enquanto a diminuição das concentrações de IGFBP-1 ocorreria em virtude do aumento da Insulinemia consequente à resistência insulínica observada durante a puberdade. As concentrações de IGFBP-2 permanecem inalteradas durante a puberdade.
	Os glicocorticoides apresentam um efeito agudo de estimular o crescimento, mas uma exposição crônica a níveis elevados de glicocorticoides causa uma diminuição da síntese e da sensibilidade ao GH e, consequentemente, diminui a síntese de IGF-I e a proliferação celular, comprometendo o crescimento. Os esteroides sexuais (androgênios e estrogênios) apresentam receptores específicos na placa de crescimento, além de estimularem a síntese de GH. O fechamento das epífises de crescimento é um efeito direto dos estrogênios. 
2. Compreender os fatores que levam a baixa estatura.
	Por definição, considera-se como portadora de baixa estatura a criança cuja altura esteja dois ou mais desvios-padrão abaixo da média (abaixo do percentil 3), das curvas de referência.
	Estima-se que 80% dos casos de baixa estatura, em que a criança tem boa saúde e curva de crescimento em um canal próximo e paralelo ao limite inferior da normalidade, o problema esteja relacionado aos padrões variantes da normalidade: Baixa estatura familiar e atraso constitucional do crescimento ou crescimento lento.
	Por outro lado, quando se observa diminuição na velocidade de crescimento e quando a altura da criança está três ou mais desvios-padrão abaixo da média, praticamente em todos os casos existe alguma doença base e a baixa estatura não se deve à herança. O mesmo ocorre quando a criança está crescendo em um canal muito inferior ao esperado, quando se estima sua altura-alvo de acordo com a média da altura dos pais.
	A grande maioria das causas de baixa estatura durante o crescimento é de origem familiar. A fisiopatologia da baixa estatura pode envolver diversos mecanismos isolados ou a associação entre eles. A divisão de causas de baixa estatura entre baixa estatura idiopática, com suas variantes da normalidade, e causas patológicas parece bastante didática.
· Baixa estatura idiopática (BEI)
	Em 2008, a BEI foi definida auxologicamente (especialidade médica cuidado e estudar o crescimento físico da pessoa na infância) como uma altura mais de 2 desvios padrão abaixo da média, sem sinais de doenças endócrinas ou pediátricas evidenciadas por uma completa avaliação por um endocrinologista pediátrico, incluindo testes de estímulo para secreção de GH com resposta apropriada. Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) estariam excluídas dessa classificação. Dentro dessa nova classificação de BEI, há duas grandes subdivisões relacionadas ao histórico familiar de baixa estatura e à idade óssea.
	Na primeira delas, chamada de baixa estatura familiar, o alvo genético, baseado na altura dos pais, é abaixo da média da população em geral e a criança apresenta um crescimento dentro do esperado para aquele alvo. Talvez um número razoável dessas famílias apresente alterações genéticas que ainda não foram identificadas.
	A segunda está relacionada à idade do início da puberdade, o Padrão de crescimento lento. Algumas crianças iniciam a puberdade um pouco mais tardiamente em função de um atraso na idade óssea, mas com uma previsão de estatura adulta dentro do alvo genético. Ocasionalmente, as duas formas podem estar presentes na mesma família. Geralmente estão atrasados de 2-4 anos em relação a idade cronológica. Normalmente as crianças nascem com a estatura normal, mas apresenta desaceleração entre os 3-9 mês de idade; a partir do 3º ano de vida ele volta a crescer normalmente, mas em uma curva paralela, abaixo do percentil 3. Na adolescência o padrão de crescimento parece com o de baixa estatura familiar, porém, a idade óssea da criança com crescimento lento é atrasada em relação a idade cronológica, em média 3,3 anos. Na adolescência, as crianças com atraso constitucional do crescimento apresentam uma segunda desaceleração do crescimento e um atraso na maturação sexual, que costuma ocorrer após os 14 anos nas mulheres e depois dos 16 anos nos meninos. Após o desenvolvimento pubertário, a velocidade de crescimento aumenta e a altura será normal quando adulto.
· Baixa estatura desproporcional
	São as chamadas displasias ósseas – acondroplasia, hipocondroplasia, displasias metafisárias e epifisárias. Nessas crianças, por uma alteração genética, a cartilagem de crescimento não é normal e o crescimento dos ossos longos está prejudicado. Como o crescimento vertebral não está afetado, a relação entre corpo e membros é desproporcional. Por isso, no exame físico de crianças com baixa estatura, é importante avaliar as proporções corporais (relação segmento superior/segmento inferior). Pode haver história familiar ou não. O diagnóstico é radiológico e está indicado o parecer de um geneticista.
· Baixa estatura proporcional (de origem pré-natal)
· Pequenos para a idade gestacional (PIG)/retardo do crescimento intrauterino (RCIU)
	Este diagnóstico é feito no momento do nascimento por meio da correlação entre a idade gestacional e o peso e/ou comprimento de nascimento. Os recém-nascidos podem ser adequados para a idade gestacional (AIG), pequenos para a idade gestacional (PIG) ou grandes para a idade gestacional (GIG). Dez por cento das crianças que nascem PIG não fazem uma recuperação do crescimento até o 2º ano de vida (catch up). Além de risco maior de baixa estatura, as crianças nascidas PIG apresentam um risco maior de apresentar adrenarca precoce (produção de esteroides sexuais pela glândula suprarrenal) e, na vida adulta, a síndrome plurimetabólica e hipertensão arterial.
	Entre 10-30% das crianças que nasceram PIG, serão portadoras de baixa estatura.
	Está muito relacionado com as condições maternas, ao suprimento de oxigênio e nutrientes e à ação da insulina do que á herança e á ação dos GH ou da tireoide.
	O RCIU pode ser causado por desnutrição materna e infecções.
· Síndromes genéticas
· Síndrome de Russel-Silver
	Patologia de origem genética que cursa com RCIU desde o 1º trimestre de gestação com estigmas genéticos específicos, além da baixa estatura de origem pré-natal, clinodactilia, fácies triangular e assimetria de membros inferiores.
· Síndromes cromossômicas
· Síndrome de Turner
	Esta é uma das principais causas de baixa estatura em meninas. Com incidência de 1 para cada 2.000 nativivos, são meninas com discreta baixa estatura ao nascimento que apresentam estigmas característicos (pescoço alado, baixa implantação de orelhas e cabelo, cubitus valgo, hipertelorismo mamário, 4º metacarpo curto, palato ogival) e, na sua grande maioria, apresentam insuficiência ovariana. Como algumas dessas meninas apresentam poucas dessas características, exceto a baixa estatura, e 1 para cada 60 meninas que estão abaixo do percentil 3 apresentam essa síndrome, o cariótipo por bandeamento GTG deve ser solicitado em todas as meninas com baixa estatura. O diagnóstico precoce é importante, pois essas meninas devem ser avaliadas para problemas frequentes na síndrome de Turner, como alterações cardíacas, renais, metabólicas, hipotireoidismo, doença celíaca, hipertensão arterial e hipercolesterolemia. Além disso, essas crianças respondem bem ao uso de hormônio do crescimento humano recombinante (rhGH).	
· Baixa estatura proporcional de origem pós-natal
· Doenças crônicas
	Por exemplo, doença renal, doença hematológica, doença respiratória, doença cardíaca, doença gastrointestinal e doenças reumatológica.
· Desnutrição
	Estima-se que cerca de 1/3 da população infantil sofra de desnutrição, sendo, portanto a principal causa de baixa estatura, com foco nos países em desenvolvimento.
	Não pode haver um crescimento normal sem uma oferta adequada de proteínas, vitaminas, calorias e minerais, portanto, a anamnese alimentar é de grandeimportância para diagnóstico de baixa estatura. É necessário durante os 2 primeiros anos, a verificação se a criança está recebendo suplementação de Fe e vitamina D, pois a carência desses nutrientes são muito comum.
	A desnutrição aguda afeta primeiro a relação peso/idade e posteriormente a relação idade/altura.
· Psicossocial
	Crianças com privação psicoafetiva podem ter comprometimento em seu crescimento mesmo quando expostas a uma dieta ideal. Nesses casos, o quadro clínico é muito semelhante à deficiência de hormônio de crescimento (DGH), mas pode-se ver uma aceleração na velocidade de crescimento quando o ambiente social é alterado (pais separados, alcoólatras, agressores). Normalmente apresentam atraso na fala, problemas de comportamento, distúrbios alimentares, polidipsia e vômitos. Diminuição da secreção de GH, provavelmente associada à falha do hipotálamo em estimular a hipófise e, na maioria das vezes, existe diminuição do crescimento associada a desnutrição. A idade mental geralmente está atrasada, e nos casos mais graves pode chegar a uma deficiência mental.
· Endocrinopatias
	Como hipotireoidismo, síndrome de Cushing, diabete melito, hipogonadismo e DGH.
	A DGH ocorre em 1:4.000 crianças e, de todos os usos aprovados para rhGH, é o que apresenta melhor resposta. As causas podem ser múltiplas (idiopática, congênita [ausência da hipófise, deleção do gene do GH e deficiência isolada de GH, Pan-hipopituitarismo e deficiência congênita de receptor do GH], associações, trauma, infecção viral [tuberculose], vascular [infarto ou aneurisma da hipófise], quimioterapia, tumores).
	O quadro clínico da DGH depende de três fatores: se é congênito ou adquirido, o grau de deficiência (total ou parcial) e se é isolado ou associado a outras deficiências hipofisárias.
	Nas formas mais graves, em que o defeito é congênito, o diagnóstico pode ser feito ao nascimento por um quadro de micro pênis, icterícia prolongada e história de hipoglicemia. O tamanho de nascimento é normal, apesar de ser estatisticamente um pouco abaixo da média, e pode ou não apresentar diminuição na velocidade de crescimento no 1º ano de vida. A ressonância magnética (RM) de crânio frequentemente mostra alterações anatômicas.
	No outro extremo, existem as formas mais leves nas quais a deficiência é parcial e isolada. Clinicamente, as crianças apresentam somente uma diminuição na velocidade de crescimento com atraso na idade óssea. Os níveis séricos de IGF-I e IGFBP-3 estão diminuídos e a RM de crânio frequentemente é normal.
	A não resposta do GH a dois testes de estímulo farmacológico, velocidade de crescimento inadequada, IGF-1 baixa e atraso da idade óssea configuram uma deficiência isolada ou associada à deficiência de outras trofinas.
	A RM nuclear (RMN) da hipófise é utilizada para avaliar alterações anatômicas selares e hipofisárias que justificariam a deficiência hipofisária. Em crianças menores de 4 anos em que os testes farmacológicos são de difícil realização, a RMN com imagem de alteração anatômica associada aos dados auxológicos permite indicar a terapêutica com GH independentemente da realização dos testes de secreção.
3. Elucidar os estágios do desenvolvimento puberal.
	Desde o terceiro trimestre de gestação até os 6 meses de vida, há uma ativação parcial do sistema hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) que ocasiona algumas manifestações clínicas como telarca, trofismo genital e acne neonatal (minipuberdade). A partir dos 6 meses de idade há uma redução significativa dos níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH), que permanecem baixos até o início da puberdade. Em dado momento, os fatores chamados permissivos (neuropeptídios, leptina, insulina, IGF-1 e estímulos oriundos de centros cerebrais superiores) atuam sobre o sistema HHO, provocando aumento da frequência e amplitude da produção de hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) pelos neurônios hipotalâmicos que, via sistema porta hipofisário, ativam receptores específicos localizados na adenoipófise, desencadeando aumento da produção de gonadotrofinas (FSH e LH). A liberação de FSH e LH estimula ovários e testículos a produzirem os esteroides sexuais que induzirão todo o processo de modificações corporais, capacitando o organismo para as funções reprodutivas.
	Embora o eixo HHO seja crucial nesse momento, há necessidade de ativação de outros mecanismos que terão ação sinérgica no crescimento e desenvolvimento físico na puberdade. A produção de androgênios pelas glândulas adrenais, controlada pelo ACTH, é anterior à produção de esteroides gonadais, ocorrendo entre 6 e 8 anos de idade (adrenarca). É responsável por modificações no odor das secreções, aumento da oleosidade da pele e aparecimento e manutenção da pilificação axilar e púbica durante a puberdade.
	O desenvolvimento e a maturação sexual podem ser acompanhados utilizando-se os critérios de Marshall e Tanner, pois, em condições normais, há uma sequência cronológica de modificações. Em ambos os sexos, avalia-se a quantidade e distribuição dos pelos púbicos (P). Para o sexo feminino, a evolução do desenvolvimento mamário (M) e, para o sexo masculino, o desenvolvimento da bolsa escrotal e do pênis (G). A avaliação do volume testicular utilizando-se o orquidômetro de Prader pode trazer informações importantes, pois, quando está abaixo de 3 mL, corresponde normalmente ao estádio 1 e, quando está acima de 20, já equivale ao estádio 5.
	A puberdade feminina inicia-se em média aos 9,7 anos, mais precocemente quando comparada aos meninos (10,9 anos). A primeira manifestação clínica na menina é o aparecimento do broto mamário (telarca) em resposta ao início da produção estrogênica pelos ovários. No menino, observa-se como primeira manifestação o aumento de volume testicular atingindo 4 mL ou cm3.
	Nas jovens, a partir do início da puberdade e por ação dos esteroides sexuais, começam a ocorrer as modificações corporais que vão redundar em um indivíduo com capacidade reprodutiva estabelecida. Assim, as meninas, além do aumento das mamas, começam a apresentar outras mudanças na forma corporal com aumento dos depósitos de gordura na região dos quadris e das mamas. A menarca ocorre cerca de 2 anos após o início da puberdade (M2), geralmente no estágio M4 de Tanner, portanto, em época de desaceleração do crescimento.
	O crescimento é limitado a, em média, 4 a 6 cm nos anos subsequentes. Os ciclos iniciais da adolescente podem apresentar certa irregularidade nos primeiros 2 a 4 anos (ciclos anovulatórios). Além da ativação gonadal e do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, o crescimento na adolescência envolve mudanças na composição corporal e desenvolvimento dos sistemas cardiovascular e circulatório e, na fase final do processo, desaceleração e parada do crescimento. 
No menino, ocorre acentuação do crescimento biacromial, aumento da massa muscular, da força e da resistência física. A primeira ejaculação ocorre mais tardiamente, quando os testículos atingem 10 a 12 mL de volume, algumas vezes durante o sono (poluição noturna). Mais da metade dos meninos tem ginecomastia puberal transitória, tendendo a desaparecer entre 1 e 2 anos. No final da puberdade ocorre alteração no timbre da voz pela ação hormonal na laringe.
· Puberdade precoce
Por definição clássica, puberdade precoce ocorre quando o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários acontece antes dos 8 anos em meninas e antes dos 9 anos em meninos. O estabelecimento dessas idades de corte para o início da puberdade decorre do aumento do risco para causas orgânicas, quando a puberdade é desencadeada abaixo dessas faixas. No sexo feminino a puberdade precoce central (PPC) tem origem idiopática em 90% dos casos, por ativação precoce do eixo HHO, manifestando-se inicialmente pelo desenvolvimento das mamas. No sexo masculino, 70% são de causa orgânica.
	Os estudos genéticos identificaram, em alguns casos, supressão ou ativação de peptídios, que seriam responsáveis pela ativação precoce do eixo HHO. As causas secundáriasde PPC incluem exposição crônica a esteroides sexuais usados para tratamento de outras doenças e a síndrome de McCune-Albright. Mais recentemente, tem sido estudado o papel dos chamados disruptores endócrinos, substâncias presentes em plásticos, solventes, pesticidas, cosméticos e poluentes industriais que, por sua ação estrogênica ou antiandrogênica, podem causar diversos efeitos na fisiologia neuroendócrina.
	A puberdade precoce pode ser de origem central, dependente de gonadotrofinas, ou periférica, independente das gonadotrofinas. Outra classificação importante diz respeito à concordância dos caracteres sexuais com o sexo do indivíduo. Então, pode ser de padrão isossexual, normalmente central ou heterossexual, de causa periférica (virilização ou feminização).
	A importância do diagnóstico dessas afecções decorre da necessidade de identificação e tratamento de lesões expansivas intracranianas e, nas formas fisiológicas, de evitar a fusão prematura das epífises de crescimento desencadeada pelos esteroides sexuais e consequente comprometimento da estatura final.
Para o diagnóstico, o aparecimento dos caracteres sexuais secundários, classificados segundo critérios de Tanner, seguindo a cronologia normal, isto é, aparecimento de mamas nas meninas e aumento do volume testicular nos meninos acima de 4 mL, pode indicar PPC.
· Atraso puberal
	Considera-se como atraso puberal a falta de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários aos 13 anos de idade nas meninas e 14 anos nos meninos, ou seja, ausência de broto mamário e testículo menor que 4 mL, respectivamente.
	Tem como causa mais comum o atraso constitucional do crescimento e da puberdade (ACCP). Tanto a puberdade quanto a maturação óssea e o crescimento estão atrasados por falta de ativação do eixo HHO. As causas patológicas de atraso puberal podem ser classificadas, do ponto de vista bioquímico, em hipogonadotrófica ou hipergonadotrófica.
4. Conhecer os parâmetros de avaliação do crescimento.
· Gráfico de crescimento
	Para se fazer uma avaliação sobre crescimento, deve-se sempre utilizar o gráfico do crescimento para comparar a altura encontrada com a esperada para crianças do mesmo sexo e idade e para acompanhar possíveis alterações na velocidade de crescimento. Independentemente do gráfico que venha a ser utilizado, o importante é monitorar o crescimento.
	Tendo em vista a grande influência do ambiente no crescimento, o padrão ideal para comparação seria aquele obtido de populações que tivessem a maior probabilidade de estar crescendo plenamente de acordo com o seu potencial. Este é o caso das populações das áreas mais desenvolvidas do mundo ou dos grupos de maior renda dos vários países.
	Considera-se como Padrão de Crescimento de uma população aquele construído, segundo a metodologia definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS), com amostragem representativa de indivíduos saudáveis da referida população. Quando se utiliza um conjunto de dados construído com indivíduos de outra população se diz que é um Referencial.
	Existem diferentes maneiras de se representar os pontos de corte dos índices antropométricos: por meio de percentis, de escores Z e de outras formas de classificação.
· Percentis
 	A variabilidade do crescimento entre indivíduos saudáveis pode ser expressa através da seguinte lógica. Alinhamos por ordem crescente de estatura, 100 meninas sadias de mesma idade e de condições socioeconômicas adequadas ao crescimento pleno, escolhidas ao acaso. A medida da estatura de cada menina representa 1% do total (ou um centil). Tomando-se o valor da estatura da terceira menina da fila, teremos 3% das meninas estudadas com estatura igual ou inferior àquela medida. Denominamos a estatura da menina número 3 como percentil 3 de estatura para aquela idade específica. A mesma lógica é utilizada para a definição de outros percentis (10, 50, 97, etc.) de estatura para idade, bem como dos percentis de outras medidas antropométricas, como o peso para a idade, o perímetro cefálico para a idade, etc.
	O percentil 50 é o ponto central (mediana) da série de estaturas crescentes, estando metade das crianças acima e a outra metade abaixo desse ponto. A estatura correspondente ao percentil 50 numa população saudável com crescimento adequado é também o valor mais frequente observado nessa população. Considera-se como valores aceitáveis para uma população aqueles compreendidos entre os percentis 3 e 97, que correspondem a 94% da população estimada, refletindo a variabilidade do potencial genético entre indivíduos saudáveis. O mesmo raciocínio para estatura se aplica ao peso.
· Escore Z
	Mais recentemente usa-se a terminologia de escore Z para representar a variabilidade de um determinado parâmetro entre os indivíduos. O escore Z representa a distância, medida em unidades de desvio padrão, que os vários valores daquele parâmetro podem assumir na população em relação ao valor médio que a mesma apresenta. 
	O escore Z de um parâmetro individual, qualquer que seja: peso, estatura, perímetro cefálico, etc. é a relação da diferença entre o valor medido naquele indivíduo e o valor médio da população de referência, dividida pelo desvio padrão da mesma população, representado pela fórmula:
	Um escore Z positivo significa que o valor da medida do indivíduo é maior do que a média da população de referência, enquanto que um escore Z negativo corresponde a um valor menor que a média. No caso específico da antropometria, o escore Z representa o desvio do valor da média de um indivíduo (exemplo: seu peso ou sua estatura), em relação ao valor da média da população de referência, dividido pelo desvio padrão dessa população. 
	Como exemplo, se para meninos de 7 anos a altura média é de 121,7 cm e o desvio padrão da medida é de 5 cm, um menino que tenha uma altura de 124 cm terá um escore Z de 0,46 de altura para a idade, conforme se verifica pelo cálculo abaixo: 
· Idade óssea
	O potencial de crescimento de um indivíduo pode ser presumido por meio da progressão da ossificação das epífises ósseas. Os centros de ossificação do esqueleto aparecem e progridem em uma sequência conhecida nas crianças normais, permitindo assim que a maturação esquelética possa ser comparada com a idade cronológica. Logo, o grau de maturação óssea característico para uma determinada idade cronológica é definido como idade óssea (IO).	
	Nos diferentes segmentos corporais, tanto a idade quanto a velocidade com que a maturação óssea progride são variáveis. O desenvolvimento do corpo de uma criança está muito mais relacionado à idade óssea do que à idade cronológica (baseada na data de nascimento).	
	Logo, a idade óssea constitui um valioso critério evolutivo para o acompanhamento clínico. Independente da idade cronológica, a estatura final é obtida quando ocorre a fusão completa entre a epífise e a metáfise dos ossos, que corresponde ao estágio final da maturação óssea. A menina cresce até atingir uma idade óssea de 15 a 16 anos e o menino, até uma idade óssea de 17 e 18 anos.
	Em crianças normais, onde a velocidade de crescimento é adequada, conhecendo-se a idade óssea é possível prever o potencial de crescimento ósseo linear e com isso a estatura final.
	Após o período neonatal, quando geralmente se utiliza a radiografia do joelho para estimar a idade do esqueleto, a radiografia de mão e punho esquerdo é a mais utilizada para determinar a idade óssea, utilizando como referência o atlas de Greulich e Pyle. Constitui um método prático de triagem, porém não permite uma correlação contínua entre os padrões de idade óssea (estabelecidos a intervalos variáveis de meses) e a idade cronológica (variável contínua).
	Alguns estudos defendem outro método para a determinação da idade óssea, que deve ser feita baseada em um escore para cada osso da mão, desenvolvida por Tanner e Whitehouse. Este método possui boa precisão, correlação linear com a idade cronológica, permitindo reavaliações em intervalos mais curtos.
	Ambos os métodos utilizados foram realizados com crianças brancas que não apresentavamnenhuma doença, dessa forma pode haver erros quando a avaliação é feita para crianças com anomalias esqueléticas, alterações endócrinas, entre outras. 
	A idade óssea oferece um importante subsídio para a avaliação do crescimento normal bem como para diagnóstico e seguimento de patologias que interferem no crescimento. Deve-se considerar normal um desvio em relação à média de até seis meses para lactentes e até 12 meses para crianças maiores. Quanto mais avançada a idade óssea e a cronológica, mais fidedigna é a previsão de altura, já que o indivíduo se aproxima cada vez mais do final do processo de crescimento. 
	A idade óssea (IO) pode ajudar a diferenciar entre as duas causas mais comuns de baixa estatura que são variantes da normalidade: baixa estatura familiar (idade óssea igual a cronológica) ou baixa estatura por atraso constitucional do crescimento com atraso no início da puberdade (idade óssea atrasada em relação à cronológica). 
· Alvo genético
	O alvo genético é a altura média a qual o paciente deve atingir de acordo com a genética de sua família.
		Para meninas, o alvo genético é: altura da mãe+ (altura do pai – 13cm) / 2
		Para os meninos, o alvo genético é: altura do pai+(altura da mãe + 13cm) / 2.
	Dentre as principais causas de baixa estatura na adolescência podemos citar a baixa estatura familiar, a baixa estatura constitucional (crescimento mais lento porém atingem estatura normal ao final do período de crescimento), a deficiência do hormônio do crescimento, problemas relacionados à glândula tireóide, diabetes sem controle, doenças ósseas, asma, desnutrição, AIDS, doenças genéticas etc.
	Em contrapartida ao problema da baixa estatura, temos o oposto, que é a “alta estatura”. A alta estatura pode ser hereditária ou constitucional, ou pode ser resultado de distúrbios glandulares, síndromes genéticas e outras doenças.
· Proporções corporais
	As proporções corporais seguem uma sequência previsível de mudanças durante o crescimento. A cabeça e o tronco são proporcionalmente grandes ao nascer, e essa proporção vai reduzindo com o alongamento progressivo dos membros, particularmente durante a puberdade. A proporção entre o segmento superior (SS= diferença entre estatura e o segmento inferior) e o segmento inferior (SI= medida desde a sínfise púbica até o chão) é uma característica marcante do desenvolvimento infantil.
	Relação entre segmento superior/ segmento inferior (SS/SI) e envergadura/estatura. Elas avaliam a proporcionalidade do crescimento. Na adolescência a relação SS/SI é próxima a 0,9-1,0. Discrepâncias sugerem malformações ósseas, displasias ou raquitismo.