Bioquímica do SISTEMA NERVOSO

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REVISÃO DE 
SISTEMA NERVOSO
BIOQUÍMICA
AS CÉLULAS DO SISTEMA NERVOSO
◦ Menos de 10% das células do sistema nervoso correspondem a neurônios grandes. 
◦ Os três principais tipos de células do sistema nervoso (cada um corresponde a aproximadamente 30%) são 
astrócitos, que também fazem parte da barreira hematoencefálica; oligodendrócitos, que são 
principalmente compostos de gordura e atuam como isolantes dos axônios; e microglia, que é 
essencialmente formada por macrófagos residentes captores (scavengers).
NEURÔNIOS
◦ As características significativas dos neurônios são seu comprimento, suas muitas interconexões e o fato de 
eles não se dividirem após o nascimento.
◦ Por causa de sua longa extensão, uma necessidade crucial é a capacidade do neurônio de transportar 
material tanto do núcleo para a sinapse (transporte anterógrado) quanto da sinapse para o núcleo 
(transporte retrógrado). O movimento normal de “repouso” dentro do axônio é mediado por “motores” 
moleculares independentes (proteínas móveis): a cinesina, no caso de transporte anterógrado, e a dineína, 
no transporte retrógrado.
NEUROTRANSMISSORES
Os neurotransmissores são moléculas que atuam como sinalizadores químicos entre as células nervosas 
DEFINIÇÃO
Para que uma molécula seja rotulada como neurotransmissor, alguns critérios devem ser preenchidos: 
1. A síntese da molécula ocorre no interior do neurônio, isto é, todas as enzimas de síntese, os substratos, os 
cofatores etc. devem estar presentes para a síntese de novo. 
2. O armazenamento da molécula ocorre no interior do terminal nervoso, (p. ex., nas vesículas sinápticas, antes de 
sua liberação). 
3. A secreção da molécula do terminal pré-sináptico ocorre em resposta a um estímulo apropriado, como um 
potencial de ação. 
4. Há ligação e reconhecimento da suposta molécula de neurotransmissor na célula pós sináptica-alvo. 
5. Existência de mecanismos para a inativação e o término da atividade biológica do neurotransmissor. 
O preenchimento rigoroso desses critérios significa que algumas moléculas que estão envolvidas na comunicação entre 
os neurônios não são, stricto sensu, classificadas como neurotransmissores. Assim, o óxido nítrico (NO), a adenosina, os 
neuroesteroides, as poliaminas etc. são frequentemente denominados neuromoduladores.
DIVERSOS TRANSMISSORES PODEM SER ENCONTRADOS EM 
UM NERVO
◦ Um transmissor importante, de baixo peso molecular, como uma amina, frequentemente está presente junto com 
diversos peptídios, um aminoácido e uma purina. 
◦ Algumas vezes, pode até mesmo haver mais de um possível transmissor em uma determinada vesícula, como se 
acredita que seja o caso do trifosfato de adenosina (ATP) e da norepinefrina nos nervos simpáticos. 
◦ Em alguns casos, a intensidade do estímulo pode controlar qual transmissor será secretado, sendo que, 
frequentemente, os peptídios requerem maiores níveis de estímulo. 
◦ Além disso, os diferentes transmissores podem apresentar sua ação em uma escala de tempo diferenciada. Os 
nervos simpáticos são bons exemplos de nervos que se encaixam nesse caso: acredita-se que o ATP provoque sua 
rápida excitação, enquanto a norepinefrina e o neuropeptídio Y (NPY) sejam responsáveis por uma fase mais lenta 
de ação. Em muitos tecidos, o NPY por si só pode ser capaz de produzir uma excitação muito lenta.
NEUROTRANSMISSÃO
POTENCIAL DE AÇÃO
◦ O sinal transmitido por uma célula nervosa reflete uma alteração abrupta na diferença de potencial de voltagem 
através da membrana celular. 
◦ A diferença normal do potencial de repouso é de poucos milivolts, com o interior da célula sendo negativo devido a 
um desequilíbrio iônico através da membrana plasmática: a concentração do íon K+ é maior no interior do que no 
exterior das células, enquanto o oposto é verdadeiro para os íons Na + . 
◦ Essa diferença é mantida pela ação da Na + /K+ -ATPase. 
◦ Como as membranas em todas as células em repouso são comparativamente permeáveis ao íon K+ como resultado 
da presença dos canais de K+ independentes de voltagem (vazamento), esse íon controla o potencial de repouso.
◦ Uma alteração na voltagem, que tende a direcionar o potencial de repouso em direção a zero, a partir da voltagem 
negativa normal, é conhecida como despolarização, enquanto um processo que aumenta o potencial negativo é 
chamado hiperpolarização.
◦ As células nervosas contêm canais de sódio dependentes 
de voltagem que se abrem rapidamente quando uma 
alteração despolarizante na voltagem é aplicada. 
◦ Quando eles se abrem, permitem a entrada de grande 
quantidade de íons Na + , provenientes do líquido 
extracelular, que alteram o potencial de repouso e 
direcionam o potencial de membrana a valores positivos. 
Essa reversão de voltagem é o potencial de ação. 
◦ Quase imediatamente, os canais de sódio se fecham e os 
canais de potássio denominados tardios se abrem. Esse 
mecanismo restaura o balanço iônico normal de repouso 
ao longo da membrana e, após um curto período 
refratário, a célula pode conduzir outro potencial de 
ação. 
◦ Nesse meio tempo, o potencial de ação se espalha por 
condutância elétrica para o segmento seguinte da 
membrana nervosa, e o ciclo completo novamente se 
inicia.
TRANSMISSÃO
◦ Os neurotransmissores excitatórios causam uma alteração 
despolarizante na voltagem e, nesse caso, é mais provável 
ocorrer um potencial de ação. Por outro lado, os 
transmissores inibitórios hiperpolarizam a membrana, o 
que diminui a probabilidade de um potencial de ação 
ocorrer. 
◦ Muitos neurônios, particularmente os que contêm aminas, 
possuem diversas varicosidades ao longo do axônio 
contendo transmissores. Essas varicosidades podem não 
estar próximas a uma célula vizinha, de tal forma que o 
neurotransmissor liberado a partir delas pode afetar muitos 
neurônios. 
◦ Quando o potencial de ação chega ao final do axônio, a 
alteração da voltagem leva à abertura dos canais de cálcio. 
A entrada de cálcio é essencial para a mobilização das 
vesículas contendo o transmissor e para sua fusão com a 
membrana sináptica e secreção a partir dela. 
◦ Na junção neuromuscular entre os nervos e as células da musculatura esquelética, grande quantidade de 
vesículas é descarregada de uma vez e, assim, um único impulso pode ser suficiente para estimular a 
contração da célula muscular. 
◦ Entretanto, o número de vesículas liberadas nas sinapses entre os neurônios é muito menor; 
consequentemente, a célula receptora será estimulada somente se a soma algébrica total dos diversos 
estímulos positivos e negativos exceder o limiar. 
◦ O fato de cada célula no encéfalo receber aferências de um grande número de neurônios implica maior 
capacidade para controle fino das respostas no sistema nervoso central (SNC) do que a existente na junção 
neuromuscular. 
REGULAÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES
◦ Quando os transmissores terminam sua função, eles devem ser removidos do espaço sináptico. A difusão 
simples é provavelmente o principal mecanismo de remoção dos neuropeptídios. Enzimas como as 
acetilcolinesterases, que clivam a ACh, podem destruir qualquer transmissor remanescente. Os 
neurotransmissores excedentes podem também ser captados pelo neurônio pré-sináptico para serem 
reutilizados, e essa é a maior rota de remoção de catecolaminas e aminoácidos. 
◦ As concentrações podem ser modificadas por: 
◦ alterações na velocidade de síntese; 
◦ alterações na taxa de liberação na sinapse; 
◦ bloqueio da recaptação; 
◦ bloqueio da degradação. 
◦ As modificações no número de receptores podem estar envolvidas em adaptações de longo prazo à 
administração dos fármacos. 
RECEPTORES
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
◦ Os receptores metabotrópicos são acoplados às vias de segundos mensageiros e agem mais 
lentamente do que os receptores ionotrópicos. 
◦ Todos os receptores metabotrópicos conhecidos são acoplados às proteínas G.
RECEPTORES IONOTRÓPICOS (CANAIS IÔNICOS) 
◦ Os receptores ionotrópicos contêm um canal iônico no 
interior de sua estrutura.Os exemplos incluem o 
receptor nicotínico de ACh e alguns receptores de 
glutamato e do ácido γ-aminobutírico (GABA). 
◦ Esses receptores são proteínas transmembrana com 
várias subunidades, geralmente cinco, circundando o 
poro através da membrana. 
◦ Quando o ligante se liga, ocorre uma alteração na 
estrutura tridimensional do complexo que permite o 
fluxo de íons através dele. O efeito no potencial de 
membrana depende de quais íons têm permissão de 
passar pelo canal: os receptores nicotínicos de ACh são 
relativamente não específicos para sódio e potássio e 
causam despolarização, enquanto o receptor GABA é 
um canal de cloreto e causa hiperpolarização.
◦ Potencial elétrico transmembrana. 
◦ (a) A ATPase de Na+ K+ eletrogênica produz um potencial elétrico 
transmembrana de aproximadamente 260 mV (interior negativo). 
◦ (b) As setas azuis indicam a direção na qual os íons tendem a mover-se 
espontaneamente através da membrana plasmática de uma célula animal, 
impelidos por uma combinação dos gradientes químicos e elétricos. O 
gradiente químico impele Na+ e Ca2+ para dentro (causando 
despolarização) e K+ para fora (causando hiperpolarização). O gradiente 
elétrico impele Cl- para fora, contra o seu gradiente de concentração 
(causando despolarização).
◦ O fluxo dos íons por um canal causa uma redistribuição de cargas 
nos dois lados da membrana, alterando Vm . A entrada de um íon 
positivamente carregado, tal como o Na+, ou a saída de um íon 
negativamente carregado, como o Cl- , despolariza a membrana e 
aproxima Vm de zero. Inversamente, a saída de K+ hiperpolariza a 
membrana, e Vm torna-se mais negativo. Esses fluxos iônicos pelos 
canais são passivos, ao contrário do transporte ativo efetuado pela de 
Na+K+ATPase. 
◦ A direção do fluxo iônico espontâneo por uma membrana polarizada é determinada pelo potencial eletroquímico 
de membrana para aquele íon, o qual possui dois componentes: a diferença na concentração (C) do íon nos dois 
lados da membrana, e a diferença no potencial elétrico, expressa em milivolts.
◦ Dadas essas diferenças nas concentrações, o Vm em repouso de aproximadamente 260 mV, a abertura de um canal de 
Na+ ou Ca2+ resultará em um fluxo espontâneo de Na+ ou Ca2+ para dentro da célula (e em despolarização), 
enquanto a abertura de um canal de K+ resultará em um fluxo espontâneo de K+ para fora da célula (e em 
hiperpolarização). O K+ , nesse caso, move-se contra o gradiente elétrico, devido à grande diferença de concentração 
dentro e fora da célula, que cria uma força química mais potente e impele o íon para fora.
◦ Uma determinada espécie iônica continua a fluir por um canal enquanto a combinação entre gradiente de 
concentração e potencial elétrico provê uma força propulsora. Por exemplo, à medida que o Na+ flui a favor de seu 
gradiente de concentração, ele despolariza a membrana. Quando o potencial de membrana atingir 170 mV, o efeito 
deste potencial de membrana (resistência à entrada adicional de Na+) iguala o efeito do gradiente da [Na+ ] (que 
promove a entrada de Na+). Nesse potencial de equilíbrio (E), a força propulsora (DG) que tende a mover íons Na+ 
é zero. 
◦ O potencial de equilíbrio é diferente para cada espécie iônica, pois os gradientes de concentração são diferentes.
◦ O número de íons que deve fluir para produzir uma variação fisiologicamente significativa no potencial de membrana 
é ínfimo em relação às concentrações de Na+ , K+ e Cl- nas células e no fluido extracelular, de modo que os fluxos 
iônicos que ocorrem durante a sinalização em células excitáveis essencialmente não têm efeito algum sobre as 
concentrações desses íons. Essa situação é diferente para o Ca2+ ; como a [Ca2+] intracelular geralmente é muito 
baixa (~10-7 M), a entrada de Ca2+ pode alterar de modo significativo a [Ca2+] citosólica. 
◦ O potencial de membrana de uma célula em um dado tempo é o resultado dos tipos e números de canais iônicos 
abertos naquele momento. Na maioria das células em repouso, mais canais de K+ do que canais de Na+ , Cl- ou Ca2+ 
estão abertos e, portanto, o potencial de repouso é mais próximo do E para o K+ (298 mV) do que daquele para 
qualquer outro íon. Quando os canais de Na+ , Ca2+ ou Cl- se abrem, o potencial de membrana move-se na direção 
do E para o íon em questão.
◦ O tempo preciso de abertura e fechamento de canais iônicos e as variações transitórias resultantes no potencial de 
membrana são a base da sinalização elétrica por meio da qual o sistema nervoso estimula o músculo esquelético a 
contrair, o coração a bater ou as glândulas secretoras a liberarem seus conteúdos.
◦ Um único neurônio normalmente recebe sinais de muitos outros neurônios, cada qual liberando seu próprio 
neurotransmissor característico, com o efeito despolarizante ou hiperpolarizante característico. O Vm da célula-alvo, 
portanto, reflete o sinal integrado de múltiplos neurônios. A célula responde com um potencial de ação apenas se esse 
sinal integrado somar-se até uma despolarização suficientemente grande. 
OS CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR VOLTAGEM 
PRODUZEM OS POTENCIAIS DE AÇÃO NEURONAIS
Três tipos de canais iônicos controlados por voltagem são essenciais a esse mecanismo de sinalização:
◦ Ao longo de todo o comprimento do axônio estão canais de Na+ controlados por voltagem, que 
permanecem fechados quando a membrana está em repouso (Vm 5 260 mV), mas se abrem brevemente 
quando a membrana é despolarizada localmente em resposta à acetilcolina (ou algum outro 
neurotransmissor). 
◦ Também distribuídos ao longo do axônio estão canais de K+ controlados por voltagem, os quais se abrem, 
uma fração de segundo mais tarde, em resposta à despolarização quando os canais de Na+ próximos se 
abrem. O fluxo despolarizante de Na+ para dentro do axônio (influxo) é, portanto, rapidamente 
contrabalançado por um fluxo repolarizante de K+ para fora do axônio (efluxo). 
◦ Na extremidade distal do axônio estão canais de Ca2+ controlados por voltagem, que se abrem quando chega 
a onda de despolarização (etapa ➊) e repolarização (etapa ➋), causada pelas atividades dos canais de Na+ e 
K+ , desencadeando a liberação do neurotransmissor acetilcolina – que transmite o sinal para outro neurônio 
(dispare um potencial de ação!) ou para uma fibra muscular (contraia!). 
◦ Inicialmente, a membrana plasmática do neurônio pré-sináptico está polarizada 
(interior negativo) pela ação da Na+K+-ATPase eletrogênica, que bombeia 3 Na+ 
para fora da célula para cada 2 K+ bombeados para dentro. 
➊ A estimulação deste neurônio (não mostrada) causa o avanço de um potencial de 
ação ao longo do axônio (setas azuis), que se distancia do corpo celular. A abertura 
de um canal de Na+ controlado por voltagem permite a entrada de Na+, e a 
despolarização local resultante causa a abertura dos canais de Na+ adjacentes, e assim 
por diante. A direcionalidade do movimento do potencial de ação é garantida pelo 
breve período refratário subsequente à abertura de cada canal de Na+ controlado por 
voltagem. 
➋ Uma fração de segundo após a passagem do potencial de ação por um ponto do 
axônio, canais de K+ controlados por voltagem se abrem, permitindo a saída de K+, 
o que causa a despolarização da membrana (setas vermelhas), preparando-a para o 
próximo potencial de ação. 
➌ Quando a onda de despolarização atinge a extremidade do axônio, canais de Ca2+ 
controlados por voltagem se abrem, permitindo a entrada de Ca2+. 
➍ O resultante aumento na [Ca2+] interna desencadeia a liberação, por exocitose, do 
neurotransmissor acetilcolina para dentro da fenda sináptica. 
➎ A acetilcolina liga-se a um receptor no neurônio (ou miócito) pós-sináptico, 
levando à abertura de seu canal iônico controlado por ligante. 
➏ Na+ e Ca2+ extracelular entram por meio deste canal, despolarizando a célula 
pós-sináptica. O sinal elétrico, deste modo, foi transferido para o corpo celular do 
neurônio (ou miócito) pós-sináptico e irá deslocar-se ao longo do axônio até um 
terceiro neurônio (ou miócito) por meiodesta mesma sequência de eventos.
◦ O componente essencial de um canal de Na+ é um único e 
grande polipeptídeo (1.840 resíduos de aminoácidos), organizado 
em quatro domínios agrupados ao redor de um canal central, que 
origina uma passagem para o Na+ através da membrana. A 
especificidade desta passagem para o Na+ é efetuada por uma 
“região do poro” composta pelos segmentos entre as hélices 
transmembrana 5 e 6 de cada domínio, que se dobram para dentro 
do canal.
◦ Imagina-se que a inativação do canal (durante o período 
refratário) ocorra por um mecanismo de “bola e corrente” (o 
termo se refere à bola de ferro que era antigamente acorrentada à 
perna dos prisioneiros). Um domínio proteico na superfície 
citoplasmática do canal de Na+ , o portão que controla a 
inativação (a “bola”), é preso ao canal por um curto segmento do 
polipeptídeo (a “corrente”). 
◦ Esse domínio está livre para se movimentar quando o canal está 
fechado, porém, quando ele se abre, um sítio na face interna do 
canal torna-se disponível para a ligação da “bola acorrentada”, 
bloqueando o canal. O comprimento da corrente parece 
determinar por quanto tempo um canal iônico permanece aberto: 
quanto maior a corrente, maior o período aberto. Outros canais 
iônicos podem ser inativados por um mecanismo similar.
TRANSDUÇÃO SENSORIAL 
NA VISÃO
◦ Neurônios sensíveis à luz são de dois tipos: 
bastonetes (cerca de 109 por retina), que são 
sensíveis a baixos níveis de luz, mas não 
conseguem discriminar as cores, e cones (cerca 
de 3 3 106 por retina), que são menos sensíveis à 
luz, mas podem diferenciar as cores.
◦ Como outros neurônios, bastonetes e cones apresentam um potencial elétrico transmembrana (Vm ), 
produzido pelo bombeamento eletrogênico da Na+K+-ATPase da membrana plasmática do segmento 
interno. 
◦ Também contribui para o potencial de membrana um canal iônico do segmento externo que permite a 
passagem tanto de Na+ quanto de Ca2+ e que é controlado (aberto) por cGMP. 
◦ No escuro, os cones contêm cGMP suficiente para manter esse canal aberto. O potencial de membrana é, 
portanto, determinado pela diferença entre a quantidade de Na+ e K+ bombeados pelo segmento interno 
(que polariza a membrana) e pelo influxo de Na+ pelo canal iônico do segmento externo (que tende a 
despolarizar a membrana). 
◦ O princípio da sinalização nos bastonetes ou nos cones é uma redução na [cGMP] induzida pela luz, que 
causa o fechamento do canal iônico controlado por cGMP. A membrana plasmática, então, torna-se 
hiperpolarizada pela Na+K+-ATPase. 
◦ Os bastonetes e cones formam sinapses com neurônios interconectores que transmitem a informação sobre a 
atividade elétrica para os neurônios ganglionares próximos da superfície interna da retina. Os neurônios 
ganglionares integram as informações provenientes de muitos bastonetes ou cones e enviam o sinal 
resultante, pelo nervo óptico, ao córtex visual do cérebro.
Hiperpolarização dos bastonetes induzida pela luz.
 
Os bastonetes são compostos por um segmento 
externo, preenchido com pilhas de discos membranosos 
(não mostrado) contendo o fotorreceptor rodopsina, e 
um segmento interno, que contém o núcleo e outras 
organelas (não mostrado). O segmento interno forma 
sinapses com neurônios interconectores. 
Os cones apresentam uma estrutura similar. O ATP do 
segmento interno impulsiona a Na+K+-ATPase, que 
cria um potencial elétrico transmembrana bombeando 3 
Na+ para fora da célula para cada 2 K+ bombeados 
para dentro. 
O potencial de membrana é reduzido pelo influxo de 
Na+ e Ca2+ por meio de canais de cátions controlados 
por cGMP na membrana plasmática do segmento 
externo. 
Quando a rodopsina absorve luz, ela provoca a 
degradação do cGMP (pontos verdes) no segmento 
externo, causando o fechamento do canal iônico. 
Sem o influxo de cátions por este canal, a célula torna-se 
hiperpolarizada. Este sinal elétrico passa para o cérebro 
pelas fileiras de neurônios.
◦ A transdução da visão inicia quando a luz incide na rodopsina, 
da qual muitos milhares de moléculas estão presentes em cada um dos 
discos do segmento externo dos bastonetes e cones. A rodopsina (Mr 
40.000) é uma proteína integral de membrana com sete hélices a que 
cruzam a membrana, a arquitetura característica dos GPCR. 
◦ O pigmento absorvente de luz (cromóforo) 11-cis-retinal é 
covalentemente unido à opsina, a proteína componente da 
rodopsina.
◦ A molécula de retinal situa-se próximo ao meio da bicamada, 
orientada com seu eixo longo aproximadamente no plano da 
membrana. Quando um fóton é absorvido pelo componente retinal da 
rodopsina, a energia causa uma alteração fotoquímica; 11-cis-retinal é 
convertido a retinal-todo-trans. Essa alteração na estrutura do 
cromóforo força mudanças conformacionais na molécula de 
rodopsina – o primeiro estágio da transdução visual. 
◦ O retinal é derivado da vitamina A1 (retinol), produzida a partir de 
b-caroteno. A deficiência de vitamina A na dieta leva à cegueira 
noturna (a incapacidade de adaptar-se a baixos níveis de luz), 
relativamente comum em alguns países em desenvolvimento. 
Suplementos de vitamina A ou alimentos ricos em caroteno (como 
cenoura) suprem a vitamina A e revertem a cegueira noturna. 
Complexo da rodopsina com a proteína G transducina.
rodopsina
A PDE da retina é uma proteína 
periférica com o sítio ativo na face 
citoplasmática da membrana do disco. No 
escuro, uma subunidade inibitória 
firmemente ligada suprime de maneira 
muito eficaz a atividade da PDE. Quando 
a Ta-GTP encontra a PDE, a subunidade 
inibitória deixa a enzima e liga-se à Ta , e 
a atividade da enzima imediatamente 
aumenta em algumas ordens de 
magnitude. Cada molécula da PDE ativa 
degrada muitas moléculas de cGMP ao 
biologicamente inativo 5’-GMP, 
diminuindo a [cGMP] no segmento 
externo em uma fração de segundo. 
Nessa nova [cGMP] mais baixa, o canal 
iônico controlado por cGMP fecha, 
bloqueando a reentrada de Na+ e Ca2+ 
para o segmento externo e 
hiperpolarizando a membrana do 
bastonete ou cone.
◦ Três tipos de cones são especializados na detecção da luz de diferentes regiões do espectro, utilizando três proteínas 
fotorreceptoras relacionadas (opsinas). 
◦ Cada cone expressa somente um tipo de opsina, mas cada um desses tipos é estreitamente relacionado à rodopsina em 
tamanho, sequência de aminoácidos e, presumivelmente, estrutura tridimensional. As diferenças entre as opsinas, 
entretanto, são grandes o bastante para colocarem o cromóforo, 11-cis-retinal, em três ambientes levemente diferentes, 
com o resultado que os três fotorreceptores apresentam espectros de absorção diferentes. 
◦ Cores e tons são diferenciados por meio da integração das informações vindas dos três tipos de cones, cada um contendo 
um dos três tipos de receptores. 
◦ O daltonismo, ou seja, a incapacidade de distinguir entre vermelho e verde, é uma característica genética hereditária 
relativamente comum em humanos. Os diversos tipos de daltonismo são o resultado de diferentes tipos de mutações na 
opsina. Uma das formas é devida à perda do fotorreceptor para vermelho; os indivíduos afetados são dicromatas 
vermelho- (enxergam apenas duas das cores primárias). Outros carecem do pigmento verde e são dicromatas verde. Em 
alguns casos, os fotorreceptores para vermelho e verde estão presentes, mas apresentam uma alteração na sequência de 
aminoácidos que causa uma mudança no espectro de absorção, resultando na visão anormal das cores. Dependendo de 
qual pigmento estiver alterado, os indivíduos são tricromatas com anomalia para o vermelho ou tricromatas com 
anomalia para o verde.
ED
◦ 11) A doença de Oguchi é uma forma hereditária de cegueira noturna. Os indivíduos afetados recuperam 
lentamente a visão após um clarão de luz brilhante contra um fundo escuro como os faróis de um carro em 
uma autoestrada. Sugira qual(is) defeito(s) molecular(es) pode(m) estar envolvido(s) na doença de Oguchi. 
Explique em termos moleculares como esse defeito seria responsável pelacegueira noturna. 
◦ Deve ocorrer defeito na rodopsina.
ED
◦ 10) Na maioria dos neurônios, a despolarização da membrana leva à abertura de canais iônicos dependentes 
de voltagem, à geração de um potencial de ação e, finalmente, ao influxo de Ca2+, que causa a liberação do 
neurotransmissor na extremidade terminal do axônio. Formule uma estratégia celular pela qual a 
hiperpolarização nos bastonetes poderia produzir a excitação da rota de transdução da visão e a passagem do 
sinal visual ao cérebro. (Dica: a rota de sinalização neuronal em organismos mais evoluídos compreende uma 
série de neurônios que transmite a informação ao cérebro [ver Figura 12-36]. O sinal liberado por um 
neurônio para o neurônio seguinte, pós-sináptico, pode ser tanto excitatório quanto inibitório.)
◦ A hiperpolarização resulta no fechamento dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem na região 
pré-sináptica do bastonete. O resultante decréscimo na [Ca2+]in diminui a liberação de um neurotransmissor 
inibitório que suprime a atividade do próximo neurônio do circuito visual. Quando essa inibição é removida 
em resposta a um estímulo luminoso, o circuito torna-se ativo e os centros visuais do cérebro são excitados.
ED
◦ 9) A maioria das células é capaz de produzir ATP a partir da glicólise na ausência de oxigênio através de um 
mecanismo chamado fermentação. Entretando, o cérebro é dependente de um fluxo contínuo de oxigênio, 
além da glicose. Explique.
◦ A demanda energética do cérebro é muito alta. A fermentação não consegue suprir as necessidades dele visto 
que seu rendimento é muito baixo.
ED
◦ 1) Qual o papel do transportador GLUT-3 no metabolismo energético dos neurônios?
◦ Glucose, which is the principle fuel of the brain, is transported through both endothelial membranes by facilitated diffusion via 
the GLUT-1 transporter (see Fig. 27.4). GLUT-3 transporters present on the neurons then allow the neurons to transport the 
glucose from the extracellular fluid (ECF). https://www.ufrgs.br/lacvet/restrito/pdf/transp_glicose.pdf
◦ 2) Explique o mecanismo pelo qual a fenilcetonúria (PKU) pode causar retardamento mental, no que diz respeito do transporte 
de aminoácidos para o SNC.
◦ The finding that the large, neutral amino acids (LNAA) have a common carrier system across the blood-brain barrier suggests 
that if one amino acid is in excess, it can, by competitive inhibition, result in a lower transport of the other amino acids. This 
suggests that the mental retardation that results from untreated PKU and maple syrup urine disease may be attributable to the 
high levels of either phenylalanine or branched-chain amino acids in the blood. These high levels overwhelm the LNAA carrier, 
such that excessive levels of the damaging amino acid enter the CNS. In support of this theory is the finding that treatment of 
PKU patients with large doses of LNAA lacking phenylalanine resulted in a decrease of phenylalanine levels in the CSF and 
brain, with an improvement in their cognitive functions as well (como só tem um transportador para todos esses aminoácidos, a 
concentração elevada de fenilalanina na fenilcetonuria, compete com os outros a.a.’s pelo transportador, dificultando a entrada 
destes.).
https://www.ufrgs.br/lacvet/restrito/pdf/transp_glicose.pdf
ED
◦ 3) Por que a entrada de aminoácidos pequenos, como a glicina, alanina, prolina e GABA, é rigidamente 
controlada no cérebro?
◦ The entry of small neutral amino acids, such as alanine, glycine, proline, and g-aminobutyrate (GABA), is 
markedly restricted because their influx could dramatically change the content of neurotransmitters. They are 
synthesized in the brain, and some are transported out of the CNS and into the blood.
◦ 4) Descreva as reações e o local onde são encontradas as enzimas MAO e COMT. Qual a importância dessas 
enzimas?
◦ 5) Por que pacientes usuários de inibidores de MAO podem sofrer episódios de hipertensão caso consumam 
queijo (cheese effect) ou vinho tinto? 
◦ Tyramine is a degradation product of tyrosine that can lead to headaches, palpitations, nausea and vomiting, 
and elevated blood pressure if present in large quantities. Tyramine mimics norepinephrine and binds to 
norepinephrine receptors, stimulating them. 
◦ Tyramine is inactivated by MAO-A, but if a person is taking an MAO inhibitor, foods containing tyramine 
should be avoided. In addition to the catecholamines, serotonin is also inactivated by monoamine oxidase. 
The activity of a number of antipsychotic drugs are based on inhibiting MAO. 
◦ The first generation of drugs (exemplified by iproniazid, which was originally developed as an 
antituberculosis drug and was found to induce mood swings in patients) were irreversible inhibitors of both 
the A and B forms of MAO. Although leading to a reduction in the severity of depression (by maintaining 
higher levels of serotonin), these drugs suffered from the “cheese” effect. 
◦ Cheese and other foods that are processed over long periods (such as red wine) contain tyramine. Usually 
tyramine is inactivated by MAO-A, but if an individual is taking an MAO inhibitor, tyramine levels will 
increase. Tyramine induces the release of norepinephrine from storage vesicles, which leads to potentially 
life-threatening hypertensive episodes
◦ https://www.youtube.com/watch?v=_EC3tgW0z4c
https://www.youtube.com/watch?v=_EC3tgW0z4c
◦ 6) Por que nos inibidores de MAO de terceira geração não é observado o cheese effect?
◦ 
◦ the third generation of MAO inhibitors, which are reversible inhibitors of the enzyme, as typified by 
moclobemide. Moclobemide is a specific, reversible inhibitor of MAO-A and is effective as an antidepressant. 
More importantly, because of the reversible nature of the drug, the “cheese” effect is not observed, because 
as tyramine levels increase, they displace the drug from MAO, and the tyramine is safely inactivated. 
◦ 7) Qual etapa da síntese das catecolaminas seria interrompida na deficiência de tetra-hidrobiopterina (BH4)?
◦ These neurotransmitters are synthesized in a common pathway from the amino acid L-tyrosine. Tyrosine is 
supplied in the diet or is synthesized in the liver from the essential amino acid phenylalanine by phenylalanine 
hydroxylase. The first and rate-limiting step in the synthesis of these neurotransmitters from tyrosine is the 
hydroxylation of the tyrosine ring by tyrosine hydroxylase, a tetrahydrobiopterin (BH4)-requiring enzyme.
◦ 8) Qual o papel da proteína VMAT2?
◦ Dopamine is then taken up into the storage vesicles. In norepinephrine-containing neurons, the final 
bhydroxylation reaction occurs within the vesicles. The catecholamines are transported into vesicles by the 
protein VMAT2 (vesicle membrane transporter 2). 
◦ REFERÊNCIAS
◦ LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição, 2014. Ed. Artmed.