Quinonas: Ocorrência, Biossíntese e Extração

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Quinonas
1. Introdução
Desde a antigüidade, plantas contendo quinonas têm sido usadas por
suas atividades biológicas ou como fonte de corantes naturais. A alizarina,
uma antraquinona obtida das raízes de Rubia tinctorum L. (Rubiaceae) já
era conhecida e usada no antigo Egito, Pérsia e Índia. Essa planta foi um
dos primeiros materiais corantes usados pelo homem, que a utilizava
também na sua dieta alimentar e como alimento para os animais. Os ossos
desses animais adquiriam coloração púrpura-avermelhada, pela capacidade
de ligação da alizarina com os tecidos de calcificação.
Quinonas são compostos oxigenados, essencialmente homólogos
oxidados de derivados aromáticos e são caracterizados por um padrão
1,4-dicetociclohexa-2,5-dieno (para-quinonas), ou
1,2-dicetociclohexa-3,5-dieno (orto-quinonas). 1,3-dicetonas
(meta-quinonas) não existem. Em quinonas de ocorrência natural, a diona
encontra-se conjugada a um anel aromático (benzoquinonas), ou
conjugadas a um sistema aromático condensado policíclico: naftaleno
(naftoquinonas), antraceno (antraquinonas), 1,2-benzantraceno
(antraciclinonas), naftodiantrenos (naftodiantronas) etc.
Partindo-se da premissa que quinonas derivam de oxidação de fenóis,
seria normal esperar encontrar o padrão das quinonas em diferentes classes
de metabólitos secundários. Algumas flavono-quinonas são conhecidas
(oxidação no anel B), e também um razoável número de quinonas com o
esqueleto terpenóide. Nesse último caso, o mais comum é encontra
quinonas diterpênicas com o esqueleto abietano, característico das
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Lamiaceae. Raramente são encontradas combinadas com um heterociclo
contendo um nitrogênio, formando as carbazolequinonas.
A unidade quinóide ocorre com com relativa abundância em
substâncias com origem natural. O interesse por essa classe de produtos
naturais, tem crescido significativamente. Recentemente, a naftoquinona
trimérica conocurvona, isolada de Conospermum incurvum Lindley
(Proteaceae), demonstrou atividade inibitória da replicação do vírus HIV.
Diversas outras pesquisas estão sendo divulgadas na literatura
especializada.
2. Ocorrência e distribuição
Mais de 1500 quinonas foram descritas até o momento, na sua
maioria de fontes vegetais em Angiospermas, Gimnospermas, fungos,
liquens etc. Ocasionalmente são encontradas no reino animal,
especialmente em echinodermatas e artrópodes.
Benzoquinonas simples são características de artrópodes, e um pouco
raros em plantas superiores, onde parecem específicas de um pequeno
número de famílias: Myrsinaceae, Primulaceae e Boraginaceae.
A distribuição de naftoquinonas é limitada em fungos e esporádica
em Angiospermas. Elas ocorrem em gêneros de um limitado número de
famílias: Bignoniaceae, Ebenaceae, Droseraceae, Junglandaceae,
Plumbaginaceae, Lythraceae, Proteaceae, Verbenaceae entre outras.
Antraquinonas são um pouco mais distribuídas, São abundantes em
um pequeno grupo de famílias das Angiospermas: Rubiaceae, Fabaceae,
Polygonaceae, Rhamnaceae, Liliaceae, Scrophulariaceae e outras, onde são
normalmente encontradas como glicosídios.
3. Biossíntese
A biossíntese das quinonas é caracterizada pela diversidade de
caminhos metabólicos que podem ser utilizados. Um reduzido número de
precursores aparece nesses caminhos metabólicos.
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3.1. Caminho dos policetídios
Em um grande número de casos, a própria estrutura da
quinona demonstra que a mesma teve sua origem biossintética em um
poli-β-cetoester: como exemplo, temos o crisofanol I e outros compostos
relacionados. Algumas naftoquinonas, como as da Plumbaginaceae tem
essa origem.
3.2. Caminhos dos ácidos mevalônico e corísmico
Um outro caminho biossintético – de fato o mais comum em
plantas superiores – é o do ácido o-succinilbenzôico (OSB). Esse ácido
surge da reação entre os ácidos cetoglutárico e isocorísmico na presença de
fosfato de tiamina. Ele é então acilado pela coenzima A e ciclizado para o
ácido 1,4-didroxi-2-naftôico (DHNA), o precursor imediato das
naftoquinonas.
3.3. Caminho do ácido p-hidroxibenzôico
O caminho do ácido p-hidroxidobenzôico leva (em
Boraginaceae) às naftoquinonas tais como shikonina e seu isômero
alkanina. O ácido p-hidroxidobenzôico que vem do caminho metabólico da
fenilalanina, age como um receptor para a alquilação por uma molécula de
geranil pirofosfato (GPP).
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4 Métodos de Extração, purificação e isolamento
Solventes orgânicos comuns são eficientes no processo extrativo de
quinonas a partir de fontes vegetais (a extração dos glicosídios é feita com
o uso de solventes mais polares) Essa extração ocorre normalmente sem
nenhum problema devido à relativa estabilidade desses compostos. No
entanto, a formação de artefatos é sempre uma possibilidade. Exemplos da
formação de artefatos é a metilação de naftoquinonas por metanol e
também a dimerização de algumas quinonas como a 7-metiljuglona ou as
vismionas (Vismia spp., Hypericaceae), sobretudo aquelas com acetoxila
em C-6 na presença de sílica gel durante os processos cromatográficos.
5. Reações de caracterização de quinonas
A combinação de reações químicas e métodos espectrofotométricos
são normalmente utilizados para caracterizar a presença de compostos
quinóides em vegetais.
5.1. Reagente de Bornträger
Quinonas em meio alcalino e na presença do reagente de
Bornträger mudam de cor e servem para diferencia as hidroxiquinonas
quanto à posição de seus substituintes: 1,8-dihidroxiantraquinonas (por
exemplo emodina), apresentam coloração vermelha, enquanto as
1,2-dihidroxiantraquinonas (por exemplo alizarina) apresentam coloração
azul violeta.
5.2. 2,4-dinitrofenil-hidrazina
p-quinonas reagem com esse reagente para produzir um
precipitado vermelho tijolo, o qual na presença de vapor de amônia
adquirem coloração que vai do laranja até o violeta.
5.3. Reagente de Craven
Esse reagente (cianoacetato de etila em solução etanólica de
hidróxido de amônio) permite detectar p-benzo ou naftoquinonas que
apresentam pelo menos um átomo de hidrogênio ou cloro adjacente à
carbonila do anel quinônico, através de intensa cooração azul.
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6. Propriedade biológicas
A principal utilidade de certas quinonas nas plantas é como uma
fitoalexina. Várias quinonas encontradas no lenho de algumas leguminosas
apresentam toxicidade contra cupins. Na quina (Cinchona ledgeriana
Moens & Trimen., Rubiaceae) só foram encontradas antraquinonas em
partes da planta infectadas por fungos patogênicos à espécie. A
benzoquinona primina comum em espécies ornamentais do gênero
Primula, apresenta ação protetora contra insetos fitófagos. Outra função
atribuída às quinonas é a chamada atividade alelopática, ou seja, a
produção e excreção de substâncias capazes de inibir a germinação de
outras espécies nas proximidades. A naftoquinona juglona, excretada pelas
raizes da nogueira (Juglans regia L., Juglandaceae), é um exemplo clássico
de atividade alelopática.
6.1. Atividades farmacológicas
A maioria dos vegetais contendo quinonas usados na
terapêutica, devem seu uso à atividade laxante, as substâncias responsáveis
por essa atividade são os derivados hidroxi-antracênicos. Outras drogas
vegetais clássicas contendo sobretudo naftoquinonas, apresentam
atividades biológicas bastante variadas, mas são usadas com menor
freqüência que as drogas laxantes.
Diversas naftoquinonas presentes em gêneros das famílias
Ebenaceae, Bignoniaceae, e Plumbaginaceae apresentaram atividades
contra Leishmania. Naftoquinonas também são responsáveis pelas
atividades antibacteriana, antifúngica e antitumoral de estratos de Kigelia
pinnata DC., Bignoniaceae.
Benzoquinonas como primina e perezona e naftoquinonas
como β-lapachona, mansononas A, C, E e F apresentaram atividades contra
tripanossomatídeos
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7. Uso industrial e emprego farmacêutico
As quinonas estão incluídas entre os pigmentos naturais utilizados
como corantes alimentares e nesse grupo incluem-se as antraquinonas de
diversas espécies de Rubiaceae (Morinda, Rubia, Cinchona e Galium),
destituídas de ação laxante e obtidas sobretudo de cultura de tecidos in
vitro, em condiçõesque permitam rendimentos otimizados.
A quinona que apresenta maior valor comercial como pigmento é a
naftoquinona chicocina, um pigmento vermelho obtido originalmente das
raízes de Alkanna tinctoria Tausch (Boraginaceae). Essa molécula
apresenta um centro assimétrico, sendo que o isômero dextrógiro (1’R) é
denominado alcanina. A alcanina é utilizada como corante para cosméticos
e alimentos.
A juglona tem uso industrial como corante (Natural brown 7) e
também como indicador de pH. A antraquinona alizarina é usada como
matéria prima para a síntese de outros corantes, como indicador ácido-base
e em testes de identificação de alumínio, mercúrio, zinco e zircônio. A
aloe-emodina é utilizada como matéria prima para a síntese de antibióticos
do grupo das antraciclinas.
Extratos à base de antraquinonas, e também algumas substâncias
isoladas, como a aloína, são utilizadas como laxantes. Atualmente, no
Brasil, a maioria das especialidades farmacêuticas contendo compostos
antraquinônicos, com indicação de laxante, consiste de associações de
vários extratos vegetais e as vezes incluem também outras substâncias
ativas de origem não vegetal. Neste grupo, os vegetais mais comumente
utilizados contendo antraquinonas (cáscara-sagrada, sene e ruibarbo), são
os vegetais mais amplamente utilizados no Brasil e em outros países.
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7. Relação estrutura-atividade das antraquinonas
O grupo de compostos antracênicos constitui o maior grupo entre as
quinonas, o mais homogêneo e também o de maior interesse terapêutico.
Dados conclusivos já existem para sobre algumas relações
estrutura-atividade:
7.1. Os glicosídios constituem a forma de transporte e de maior
potência farmacológica, porém, pela reduzida lipossolubilidade, têm
menores índices de absorção (menos biodisponibilidade) que as formas
livres.
7.2. As antronas e diantronas são até 10 vezes mais ativas que as
formas oxidadas e constituem as formas realmente ativas dos compostos
antracêcinos, sendo formadas ou liberadas no intestino grosso pela flora
bacteriana após hidrólise dos glicosídios ou, em menos proporção, através
da redução das antraquinonas. Assim, os glicosídios das antronas são os
mais potentes, enquanto que os glicosídios das antraquinonas só têm ação
laxante em doses bem maiores.
7.3. As hidroxilas nas posições C-1 e C-8 são essenciais para a ação
laxante.
8. Drogas vegetais clássicas
8.1. Sene
Nome científico: Senna alexandrina Miller
Sinonímia científica: Cassia angustifolia Vahl, C. Senna L. e C acutifolia
Del.
Família botânica: Caesalpiniae
Partes usadas: folíolos e frutos
Monografias farmacopéicas: F. Bras. IV, DAB 10, 2.AB-DDR, Ph. Helv.
VII, ÖAB 9, USP XXII
Senna alexandrina Miller é encontrada na maioria das farmacopéias
so b dois nomes: Cassia senna L. (Sene de alexandria ou sene egípcia) e C.
angustifolia Vahl (sene de tinnevelly ou sena indiana). A primeira é nativa
do Norte da África, Egito e Sudão, sendo exportada sobretudo através
doporto de Alexandria, enquanto que a segunda é originária do Egito, mas
vem sendo cultivada na Índia, especialmente nas regiões de Tinnevelly,
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Madras e Bombaim desde o século XIX. Estes 2 nomes foram
sinonimizados.
Embora usada medicinalmente pelos árabes já no século IX, o uso
como laxante só passou a ter maior destaque na época do renascimento e é
o responsável pelo seu emprego terapêutico atual.
De forma geral, a composição de derivados antracênicos é
semelhante nos folíolos e frutos, mas o teor total de glicosídios antranóides
é maior nos frutos – cerca de 5 % - que nos folíolos – cerca de 3 %, embora
nestes últimos o teor de derivados de aloe-emodina (com maior atividade)
seja mais alto. Assim, na mesma dose, folíolos apresentam efeito laxante
mais intenso que os frutos.
Os principais constituintes são diantronas-8-8’-diglicosídios
chamados senosídios A-F, com predomínio dos senosídios A e B. Os
senosídios E e F correspondem a glicosídios conjugados com grupos
sulfato e oxalato. Durante a secagem da planta, através de uma combinação
de reações redox e processos enzimáticos, formam-se a partir desses
glicosídios as correspondentes diantronas e antraquinonas. Como as
diantronas possuem 2 centros assimétricos (C-10 e C-10’), tem-se a
possibilidade de uma série de estereoisômeros, bem como de alguns
compostos opticamente ativos. Conforme a combinação deantronas, têm–se
diferentes agliconas e glicosídios de diantronas, como pode ser visto na
figura seguinte.
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8.2. Cáscara-sagrada
Nome científico: Rhamnus purshianus DC.
Sinonímia científica: Frangula purshiana (DC.) A.Gray ex J. G. Cooper
Família botânica: Rhamnaceae
Parte usada: Casca do caule
Monografias farmacopéicas: F. Brasil IV, DAB 10, Ph. Eur. II, Ph. Helv.
VII, ÖAB 9, USP XXII
Trata-se de uma espécie originária da costa oeste dos Estados
Unidos, atualmente cultivada em outras regiões e no Canadá, de forma que
praticamente toda cáscara-sagrada utilizada medicinalmente provem de
cultivo. O seu uso como laxante é muito popular nos Estados Unidos, onde
existem vários medicamentos à venda contendo extratos dessa planta. É
considerada a droga mais suave entre os laxantes antracênicos.
A cáscara-sagrada contém teores em torno de 6 % de derivados
hidroxiantracênicos, dos quais no mínimo 60 % devem corresponder aos
cascarosídios. O total de glicosídios antracênicos é composto por 80 a 90 %
de C-glicosídios e 10 a 20 % de O-glicosídios. O grupo dos C-glicosídios
inclui glicosidios mistos dp tipo 8-O-,10-C-diglicosídios (como os
sacarosídios A, B, C e D), além das aloinas (10-C-glicosídios derivados da
aloe-emodina). Já os O-glicosídios são representados por monoglicoídios
da emodina, aloe-emodina e crisofanol.
Os fragmentos das cascas dessecadas dos caules devem ser aquecidas
a 100 o C por 1 a 2 horas ou então estocados por no mínimo 1 ano antes de
ser liberados para uso, já que a droga contém antronas, podendo provocar
fortes vômitos e até espasmos nos usuários.
Referências bibliográficas
Bruneton, J. (1995) em Pharmacognosy, Phytochemistry and Medicinal
Plants Pgs 339-370. Intercept Ltd., London, England.
Falkenberg, M.B. (2000) em Farmacognosia, da planta ao medicamento.
(2a Ed.) Capítulo 25, Pgs 545-570. Editora da Universidade Federal de
Santa Catarina, Florianópolis, SC.
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