Cumarinas: Estrutura, Classificação e Propriedades

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Cumarinas
1. Introdução
Cumarinas são compostos largamente distribuídos no reino vegetal.
Mais de mil cumarinas diferentes já foram descritas, sendo as de estrutura
mais simples, as mais distribuídas em todo o reino vegetal. Algumas
famílias produzem uma vasta gama de estruturas. As famílias Fabaceae,
Asteraceae, e especialmente Apiaceae e Rutaceae produzem os exemplos
mais complexos.
2. Conceito
As cumarinas são compostos formados por um esqueleto básico que
consiste de um anel aromático ligado a um anel pirano substituído com uma
carbonila (2H-benzopiran-2-ona). Podem ser consideradas como lactonas
do ácido o-hidroxicinâmico. A palavra cumarina deriva de “cumaru”, nome
popular da planta Amburana cearensis AC (sin. Dypterix odorata Willd.)
da família Fabaceae, de onde as cumarinas foram isoladas pela primeira
vez. Essa planta é também conhecida como fava-tonka, pode ser encontrada
na região norte do Brasil e produz cerca de 1 a 3% de cumarinas.
Figura 1 – Esqueleto básico das cumarinas
O esqueleto básico das cumarinas, mostrado acima é também
chamado de 1,2-benzopirona tendo como nome trivial “cumarina”.
3. Classificação
Com exceção da cumarina propriamente, todas as outras são
substituídas na posição 7, podendo ser uma hidroxila (mais freqüente) ou
uma metoxila. A 7-hidroxicumarina (umbeliferona) é a precursora das
cumarinas 6,7-dihidroxiladas e 6,7,8-trihidroxiladas. Essas hidroxilas
podem ser metiladas (metoxis) ou glicosiladas. Outra substituição comum
nesse grupo de cumarinas são as prenilas, que podem ocorrer em diversas
posições do esqueleto. Quando a prenila encontra-se na posição C-6,
origina as pirano ou furanocumarinas lineares. Quando a prenila
encontra-se na posição C-8, origina as pirano ou furanocumarinas
angulares.
3.1. Furanocumarinas
3.2. Piranocumarinas
4. Origem biossintética
Como outros fenilpropanoides, as cumarinas são oriundas do
metabolismo da fenilalanina, tendo como um dos seus primeiros
precursores o ácido p-hidroxi-cinâmico (ácido p-cumarínico). O esquema
dessa biossíntese pode ser visto a seguir.
Figura 1 – Esquema de biossíntese do esqueleto básico das cumarinas
5. Ocorrência e distribuição
Esta classe de substâncias encontra-se distribuída amplamente em
angiospermas, sendo as estruturas mais simples as mais encontradas.
Furanocumarinas e piranocumarinas lineares e angulares, lignocumarinas,
cumarinas diméricas e triméricas são encontradas somente em certas
famílias. As famílias mais citadas na literatura pelo conteúdo de cumarinas
são: Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae, Fabaceae, Oleaceae, Moraceae,
Thymeleaceae.
6. Propriedades, extração e caracterização
Cumarinas são solúveis em álcoois e em solventes orgânicos tais
como éter e solventes clorados, com os quais as mesmas podem extraídas.
Seus glicosídeos são relativamente solúveis em água. Normalmente as
cumarinas são encontradas em misturas com outros compostos. O fato de
possuírem um anel lactônico auxilia no processo de purificação das
mesmas. Como se sabe, as lactonas podem ser abertas pela adição de bases
à solução em que se encontram, formando sais solúveis em água. Pode-se
então proceder uma limpeza da solução com solventes orgânicos,
retirando-se compostos indesejáveis e em seguida, pela adição de ácido ao
meio, relactonizá-las e extrair com solventes orgânicos (processo
semelhante ao da extração de alcalóides). No entanto, deve-se levar em
consideração que algumas cumarinas são sensíveis a ácidos e bases,
tornando desaconselhável a utilização desse processo de purificação.
Processos modernos de cromatografia são os métodos mais
aconselháveis para o isolamento e purificação de cumarinas. Deve-se no
entanto notar que algumas cumarinas, principalmente as glicosiladas e
aciladas, podem sofrer transformações para artefatos quando são expostas a
técnicas clássicas de cromatografia (silica gel). Portanto, aconselha-se o
uso de técnicas diferenciadas, tais como Sephadex LH-20, silica gel com
fase quimicamente ligada e outras. Pode-se ainda usar técnicas
cromatográficas mais rápidas, tais como cromatografia de alta eficiência
(CLAE), cromatografia líquida de média pressão (CLMP) e cromatografia
líquida sob vácuo que diminuiria o tempo de exposição das cumarinas á
sílica gel e consequentemente o risco de formação de artefatos.
As cumarinas apresentam um espectro de ultravioleta (UV)
característico, o qual é fortemente influenciado pela natureza e posição dos
substituintes. Essa qualidade de ser fortemente ativas sob radiação
ultravioleta, as torna facilmente detectáveis em placas de cromatografia de
camada delgada, nas quais elas aparecem em diversas cores diferente,
podendo essas cores ser ainda mais realçadas pela exposição ao vapor de
amônia.
7. Usos e propriedades farmacológicas
Muitas cumarinas possuem odor característico, destacando-se a
cumarina, que foi amplamente utilizada como aromatizante em alimentos
industrializados. No entanto, com base em dados sobre toxicidade hepática
verificada em ratos, a agência americana Food and Drug Administration
(FDA) a classificou como substância tóxica, passando a considerar sua
adição em alimentos como adulteração. Seu uso continua ainda como
odorizante na área de cosméticos e produtos de limpeza.
O uso de cumarinas em medicamentos se destaca no uso dos
derivados da 4-hidroxi-cumarina como anticoagulante. O dicumarol foi a
primeira substância que apresentou atividade anticoagulante por via oral,
constituindo modelo para o desenvolvimento de uma nova classe de
anticoagulantes com base no núcleo da 4-hidroxi-cumarina. Dessa classe
fazem parte importantes medicamentos como a varfarina e outros.
Veremos a seguir alguns exemplos de cumarinas com atividade
farmacológica cientificamente comprovada.
Furanocumarinas são utilizadas desde épocas remotas para o
tratamento de doenças de pele , tais como psoríase, hanseníase, vitiligo,
lucoderma, micoses, dermatites e eczemas. Entretanto, no momento
existem evidências de que essa classe de compostos pode estar relacionada
a casos de câncer de pele, o que leva a classificá-la como tóxica. Portanto,
uma avaliação risco-benefício se faz necessária.
7.1. Fotoquimioterapia por furanocumarinas
Algumas enfermidade cutâneas podem ser tratadas por
combinação de furanocumarinas e exposição controlada a raios ultravioleta.
O uso tópico ou oral da droga, juntamente com a exposição ao UV, faz
parte de alguns tratamentos para repigmentação da pele. A furanocumarina
mais utilizada é o metoxisaleno (8-metoxi-psoraleno), podendo também ser
empregado o trioxisaleno (trimetilpsoraleno). A terapia consiste na igestão
da droga em dose única (20 a 40mg), seguida da irradiação da pele com luz
UVA (320-380 nm) ou luz solar após 2 horas. os resultados esperados são
normalmente obtidos após 20 sessões. Esse tipo de tratamento é
contraindicado em mulheres grávidas e crianças.
8. Drogas vegetais clássicas
Vemos a seguir algumas drogas vegetais clássicas, conhecidas por
seu teor de cumarinas.
8.1. Âmio
Nome científico: Ammi visnaga (L.) Lam.
Família botânica: Apiaceae
Parte usada: frutos
Monografia farmacopéica: DAB 8
A droga consiste nos frutos desse vegetal que cresce nos países do
Mediterrâneo. O uso tradicional na Europa tem sido para aliviar dores em
casos de cólicas renais e outros distúrbios do trato urinário. No entanto, a
Comissão E da Alemanha, após uma avaliação inicial positiva em 1986, em
que foi considerada apropriada para o tratamento de distúrbios
cardiovasculares e do trato urinário, em 1994 passou a não recomendar o
seu uso terapêutico, considerando a eficácia não comprovada e os possíveis
riscos de sua utilização, tendo em vista relatos de toxicidade hepática e
reações pseudoalérgicas.
Os constituintes característicos da droga são as furanocromonas
quelina, visnagina, quelol, e quelinol e as piranocumarinas angulares
visnadina, samidina, e dihidrosamidina.
8.2. Angélica
Nome científico: Angelica archangelica L.
Família botânica: Apiaceae
Parte usada: raízes e rizomas secos
Monografia farmacopéica: Ph.Bras. I
Radiz Angelicae é uma droga clássica, do tipo amargo-aromática,
obtida por cultivo da variedade Angelica archangelica L. var. archangelica.
Usada tradicionalmente como estomáquica, estimulante do apetite e
carminativo, recomendado em desconforto gástrico como flatulência, e
sensação de plenitude.
Os componentes característicos da droga são o óleo essencial (0,3 a
0,6% com predominância de monoterpenos), cumarinas simples e
furanocumarinas lineares e angulares, além de lactonas macrocíclicas,
ácidos fenólicos, flavonóides e esteróides. Devido à presença de cumarinas,
que podem determinar reações de fotossensibilidade, a utilização
terapêutica dessa droga não apresenta relação risco-benefício aceitável.
Referências bibliográficas
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Robbers, J.E., Speedie, M.K. & Tyler, V.E. (1996) em Pharmacognosy and
Pharmacobiotechnology Pgs 135-136. Williams & Wilkins, Baltimore,
USA.
Santos, S.A. & Mello, J.C.P. (2000) em Farmacognosia, da planta ao
medicamento. (2a Ed.) Capítulo 24, Pgs 451-465. Editora da Universidade
Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC.