Metilxantinas: compostos estimulantes presentes em plantas

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Metilxantinas
As metilxantinas são metabólitos secundários derivados de bases púricas, e se caracterizam por serem compostos com ação estimulante, presentes em muitas plantas consumidas, desde tempos remotos, por muitos povos na forma de bebida estimulante. Alguns exemplos de plantas são: café, guaraná, cola, chocolate e chá verde. Embora os derivados naturais das bases púricas encontrem-se predominantemente no reino animal, podem estar presentes, também, no reino vegetal.
Devido à presença de N como heteroátomo em um ciclo e por possuírem atividade farmacológica marcada, muitos autores classificam as metilxantinas como alcalóides purínicos. Outros autores, no entanto, as classificam como pseudoalcalóides, devido ao seu caráter anfótero.
As metilxantinas, que são éteres metílicos da xantina, são de muito interesse devido aos aspectos farmacológicos e terapêuticos que apresentam. Destas, pode-se destacar, particularmente, a cafeína (1,3,7-trimetilxantina) e a teofilina (1,3-dimetilxantina), principalmente, além da teobromina (3,7-dimetilxantina), que é pouco utilizada diretamente na medicina, e a paraxantina (1,7-dimetilxantina), que não se encontra nas plantas, sendo um dos principais metabólitos ativos da cafeína no homem.
Historicamente, o uso de metilxantinas na forma de bebidas estimulantes é relatado desde a antiguidade, quando, em 2737 a.C., o imperador chinês Shen Nung utilizava o chá-da-índia. O uso do café foi relatado em 575 d.C, na Etiópia, como alimento e, depois, no século X, na Arábia. O cacau era utilizado na forma de bebida doce (chocolate) pelo imperador asteca Montezuma, em 1519, que, em 1876, começou a ser preparada com leite, na Suíça.
Somente no século XIX, no ano de 1820, F. Rung conseguiu isolar a cafeína das folhas de café, e Ondry conseguiu isolar essa substância das folhas do chá-da-índia, sendo tal substância chamada teína. Em 1842, Woskresensky isolou a teobromina das sementes do cacau, e, em 1888, A. Kossel isolou a teofilina.
Em 1897, E. Fisher elucidou a estrutura dessas substâncias, e, em 1900, foi possível a síntese de cafeína e teofilina.
A biossíntese de metilxantinas ocorre a partir do metabolismo de bases púricas, que constituem os ácidos nucleicos. As bases púricas fornecerão o núcleo central das metilxantinas. Um intermediário importante da rota biossintética é a xantosina, que sofre diversas reações, dando origem à teobromina, que, por sua vez, sofre uma desmetilação, dando origem à cafeína.
A xantosina também pode formar a xantina, a partir da qual se origina o ácido úrico, que pode dar origem à alantoína.
As metilxantinas estão presentes em espécies restritas a regiões tropicais e subtropicais, sendo raramente encontradas em plantas de zonas temperadas. Existem cerca de 60 espécies de plantas que apresentam metilxantinas, distribuídas nos gêneros Coffea (Rubiaceae), Cola e Theobroma (Sterculiaceae), Paullinia (Sapindaceae), Ilex (Aquifoliaceae) e Camellia (Theaceae = Ternstroemiaceae).
O estágio de desenvolvimento, as alterações sazonais, os métodos agronômicos e outros fatores ambientais influenciam os teores de metilxantinas nas plantas. Essas substâncias apresentam significado ecológico, participam no metabolismo ativo das plantas, são produtos finais do metabolismo, e apresentam papel alelopático e autotóxico.
As oxipurinas, como as xantinas e o ácido úrico, admitem formas tautoméricas: lactima e lactama e, portanto, podem se comportar como ácidos ou bases fracas, ou seja, apresentam caráter anfótero. Em solução, apresentam as duas formas tautoméricas em equilíbrio, capazes de formar sais com ácidos e bases. No estado sólido, encontram-se sob a forma de lactama. As metilxantinas também possuem essa propriedade, com exceção da cafeína, que apresenta todos os átomos de N metilados, não sendo capazes de formar enóis.
As metilxantinas são solúveis em água, em soluções aquosas ácidas a quente e etanol a quente, solventes orgânicos clorados e soluções alcalinas, como solução de NH4OH. Hidróxidos alcalinos decompõem as metilxantinas, liberando CO2 e NH3. De forma geral, as metilxantinas comportam-se como alcalóides, pois são capazes de se dissolver na maioria dos solventes orgânicos que os alcalóides se dissolvem, e de formar precipitado a partir da reação com alguns reagentes gerais de alcalóides.
A extração e o isolamento são realizados levando-se em consideração as propriedades físico-químicas das metilxantinas. Os métodos de extração são semelhantes aos métodos utilizados para a extração de alcalóides, tanto em solução aquosa ácida quanto através do método clássico com solvente orgânico em meio alcalino.
1) Extração com solvente orgânico em meio alcalino:
Na extração com solvente orgânico em meio alcalino, adiciona-se, primeiramente, uma solução de base fraca, como NH4OH, NaCO3 e CaOH ao material vegetal seco e moído, contendo metilxantinas na forma de sal (forma ionizada e, portanto, mais hidrossolúvel). Alcalinizando-se o meio, as metilxantinas se desprotonam, tornando-se bases livres, ou seja, não-ionizadas e, portanto, mais lipossolúveis, passíveis de serem extraídas com solvente orgânico, como CHCl3, éter e tolueno. Após a extração, obtém-se um extrato orgânico contendo metilxantinas na forma de base livre, e a droga esgotada.
O extrato orgânico obtido é submetido à uma nova extração, com solução aquosa ácida, como solução de HCl e H3PO4 e, dessa forma, as metilxantinas são novamente protonadas. Após a extração, obtém-se o solvente orgânico esgotado e um extrato aquoso ácido, onde estarão as metilxantinas na forma de sal. Esse extrato aquoso ácido é alcalinizado novamente com solução básica fraca, e, dessa forma, as metilxantinas retornam à sua forma desprotonada, mais lipossolúvel. Procede-se, então, com uma nova extração com solvente orgânico, obtendo-se uma solução aquosa ácida esgotada e uma solução orgânica de metilxantinas na forma de base livre.
2) Extração em meio ácido:
Na extração em meio ácido, adiciona-se uma solução aquosa ácida ao material vegetal contendo metilxantinas na forma de base livre, e realiza-se a filtração, obtendo-se a droga esgotada e um extrato aquoso acidificado, contendo metilxantinas na forma de sal. Esse extrato é alcalinizado com uma solução básica fraca, e, então as metilxantinas são desprotonadas. Procede-se à extração com solvente orgânico, obtendo-se um extrato aquoso ácido esgotado e uma solução orgânica de metilxantinas na forma de base livre.
A caracterização pode ser feita através de reações de precipitação. A reação com reativo de Mayer (iodo mercurati de potássio – KI + HgCl2) é negativa para metilxantinas. As reações com taninos, reativo de Drangendorff (iodo bismutato de potássio – KI + subnitrato de Bi) e iodo/iodeto em meio ácido (Bouchardat/Wagner) são positivas.
Uma das principais técnicas utilizadas para a identificação de metilxantinas é a reação da murexida (figura ao lado), que se baseia numa oxidação a quente das metilxantinas em derivados metilados do aloxano e do ácido dialúrico que, por condensação, formará a aloxantina. Esta, por sua vez, através da adição de amônia, forma um complexo amoniacal: o purpurato de amônio, que apresenta coloração púrpura.
Outro método muito comum utilizado na caracterização de metilxantinas é a CCD, empregando-se, como fase estacionária, sílica gel GF254 e, como fase móvel, uma mistura constituída de CHCl3:EtOH:ácido fórmico (90:8:2). A revelação das manchas das metilxantinas pode ser feita através de fluorescência, pela ação da luz UV com comprimento de onda de 254 nm, ou por intermédio de solução de iodo em meio ácido, ou pelo reagente de murexida.
O doseamento pode ser feito por: gravimetria (não é muito utilizado atualmente); iodometria, através de reação de oxirredução; e espectrofotometria no UV ou visível (principalmente), que é o mais utilizado. Para a espectrofotometria no UV, primeiramente, realiza-se a extração com CCl4 em meio amoniacal, aquece o resíduo formado e ressuspende com metanol. A absorbância é feita em comprimento de onda de 273 nm.Outro método utilizado no doseamento é CLAE, com detecção em comprimento de onda de 275 nm, que é característico de metilxantinas.
As metilxantinas são capazes atuar no SNC como estimulantes, principalmente. Possuem diversas outras ações centrais, como: facilitar a atividade cortical, inibir o sono, diminuir a sensação de fadiga e estimular os centros respiratórios e vasomotores bulbares.
No sistema cardiovascular, essas substâncias apresentam ação inotrópica positiva (aumento da contratilidade) e aumentam a frequência cardíaca e os débitos cardíaco e coronariano. A cafeína promove vasoconstrição vascular cerebral e vasodilatação periférica.
Teofilina e teobromina são capazes de interagir com a musculatura lisa, induzindo um relaxamento não específico da musculatura brônquica, das vias biliares e dos ureteres. Por esse motivo, a teofilina é utilizada como broncodilatador.
Na musculatura estriada, as metilxantinas, principalmente a cafeína, estimulam a contração, reduzindo a fadiga muscular.
Teobromina e teofilina produzem atividade diurética, pois são capazes de aumentar o débito sanguíneo renal e a filtração glomerular, sendo que a teobromina apresenta efeito mais duradouro.
Drogas clássicas:
1) Cacau: Theobroma cacao L
O Theobroma cacao L é uma planta pertencente à família Sterculiaceae, cuja droga vegetal são as sementes, que são compostas por triglicerídeos e ácidos graxos (50%), polifenólicos e taninos condensados (5 a 10%), metilxantinas (1 a 3%) compostas após torrefação de cafeína (0,3%) e teobromina (1,5%).
2) Guaraná: Paullinia cupana Kunth
O guaraná é uma planta da família Sapindaceae, cuja droga vegetal são as sementes, compostas de cafeína, traços de teofilina e teobromina, saponinas, taninos (12%, catequina, epicatequina e proantocianidinas), amido (até 60%), pectinas e mucilagem. Teores de cafeína variam de 2,5 a 5,0% nas sementes e podem chegar a 7% na pasta.
3) Erva-mate: Ilex paraguariensis A.St.-Hil
A erva-mate é uma planta pertencente à família Aquifoliaceae, cuja droga vegetal são as folhas, compostas de saponinas triterpênicas, fenólicos (ácido clorogênico) e metilxantinas (0,7 a 2,3% de cafeína, 0,3% de teobromina e traços de teofilina).
Prática:
Na prática, 1 g da droga vegetal composta de sementes de Paullinia cupana (guaraná) foi transferido para um gral de vidro, e adicionou-se 3 mL de NH4OH 25%, fazendo com que as metilxantinas, presentes na droga na forma de sal, fossem desprotonadas, tornando-se mais apolares. O produto obtido foi transferido para um erlenmeyer com tampa, e foram adicionados 40 mL de CH2Cl2. Submeteu-se esse sistema à maceração com aquecimento por 15 minutos. O produto obtido foi filtrado em algodão e recolhido em um béquer. Do filtrado, foram pipetados 5 mL, que foram transferido para outro béquer e submetidos ao aquecimento em banho-maria, até obtenção de um resíduo, que foi ressuspendido em 1 mL de metanol, e aplicado em uma placa de CCD composta de fase estacionária de sílica gel, e fase móvel de CHCl3:EtOH:ácido fórmico (90:8:2). A placa foi revelada no UV, com comprimento de onda de 254 nm, e com solução de iodo, formando uma mancha de coloração violácea e outra mancha com maior Rf de coloração acastanhada.
Heterosídeos cardiotônicos
Os terpenos são metabólitos secundários múltiplos de 5 unidades de carbono - unidade básica: isopreno. 
Podem ser formados pelo acoplamento cauda-cauda (simétrico) ou cabeça-cauda (assimétrico).
O processo do acoplamento é mediado por uma enzima.
Os heterosídeos cardioativos constituem um grupo de metabólitos encontrados no organismo ligados a açúcares. São esteróides (C27), sendo formados a partir do esqualeno, um hidrocarboneto de 30 átomos de carbono. A principal característica desses metabólitos é a sua especificidade pelo miocárdio, exercendo diversas ações nesse tecido.
* Na vídeo aula do Rodrigo ele diz que C21 são pregnanos e C23 são cardenolídeos.
Os terpenos podem estar:
· Não oxidados → ficam armazenados em idioblastos (ex.: células de óleo). São partes constituintes de organelas e da membrana plasmática
· Oxidados → podem sofrer glicosilação formando glicosídeos que são armazenados no vacúolo e também podem podem ser inativados por acoplamento com alcalóides gerando os alcalóides terpênicos. Possuem ação tóxica (mecanismo de defesa) e antiparasitária indireta (quando a larva come a planta ela libera terpenos que irão atrair predadores naturais).
São encontrados na literatura com as denominações de glicosídeos cardioativos, que é uma denominação abrangente (geral), ou glicosídeos digitálicos, que é uma denominação específica para os metabólitos do gênero Digitalis. Logo, não são duas denominações sinônimas, pois, apesar de a maior parte dos heterosídeos cardioativos ser originada desse gênero, existem alguns que não são.
Esses metabólitos constituem um grupo homogêneo, com relação a estruturas e atividade farmacológica. Por atuarem no músculo cardíaco, podem ser substâncias utilizadas na terapêutica, ou seja, com ação benéfica ao miocárdio, ou substâncias tóxicas a esse tecido.
Os heterosídeos cardioativos apresentam uma estrutura geral contendo um núcleo esteróide ciclopentanoperidrofenantreno ligado a um anel lactônico na posição 17, que pode ser pentacíclico (cardenólidos ou cardenolídeos) ou hexacíclico (bufanólidos ou bufadienólidos), e a um açúcar na OH presente na posição 3. Os bufadienólidos são originados de pele de rãs do gênero Bufus.
Apesar de os heterosídeos cardioativos serem esteróides, não apresentam ação anabolizante, pois os substituintes em sua estrutura fazem com que esses metabólitos sejam específicos para receptores das fibras cardíacas.
Grande parte dos bufanólidos são tóxicos, sendo os cardenolídeos mais utilizados na terapêutica.
As plantas contendo cardiotônicos são utilizadas há muito tempo na forma de extratos como tônicos cardíacos, eméticos e diuréticos e, por isso, acreditavam que possuíam propriedade diurética, porém, após um tempo, descobriram que melhoravam o edema por possuírem ação no músculo cardíaco.
Somente no século XX foi possível realizar a elucidação estrutural, a partir do isolamento e caracterização, e, então, entender a estrutura das substâncias presentes nos extratos das plantas, desvendando seu perfil farmacológico.
São substâncias que atuam como agonistas de receptores cardíacos, estimulando a contratilidade, por aumentar o influxo de cálcio nas fibras do miocárdio e estimular a liberação de cálcio dos depósitos do retículo sarcoplasmático.
Dos últimos 70 anos até atualmente, essas substâncias são utilizadas no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Apesar de apresentarem baixo índice terapêutico, não existem substitutos melhores. Um exemplo é a digoxina, que é um dos fármacos mais vendidos mundialmente para a terapia cardiovascular.
Em tribos indígenas asiáticas e africanas, os heterosídeos cardioativos são utilizados com a mesma finalidade dos curares, sendo base de venenos de flecha para guerra e caça, devido à ação tóxica de algumas dessas substâncias.
Os heterosídeos cardioativos são restritos às plantas superiores (classe das Angiospermas), sendo encontrados em pequenas concentrações em todos os órgãos da planta. Apesar de estarem presentes em pequenas concentrações, são substâncias muito potentes, não sendo preciso extrair uma grande quantidade para obter o fitofármaco, que é a forma na qual elas são utilizadas, não existindo fitoterápicos a base dessas substâncias, uma vez que são tóxicos e, portanto, não é possível controlar de forma segura sua concentração. Assim, são substâncias somente isoladas de plantas, não sendo possível sintetizá-las.
São originados da via do acetato. Uma molécula de acetil-CoA se condensa com uma molécula de acetoacetil-CoA, formando um intermediário que origina o mevalonato, a partir do qual obtém-se o esqueleto esqualeno, que, além de ser um precursor para outras classes de metabólitos secundários, como as saponinas, forma o núcleo esteroide central dos heterosídeos cardioativos, que estará ligadoa uma cadeia lateral, que depois é alterada para a formação do anel lactônico. O esqualeno sofre ação de uma enzima, que o transforma numa conformação específica (mostrada na figura) e o oxida, formando um epóxido para ativar a molécula do esqualeno, que é pouco reativa. Dessa forma, a molécula formada é capaz de sofrer ciclizações subsequentes, formando intermediários catiônicos, que apresentam conformação específica em fungos e animais, e em plantas.
A partir dos intermediários do esqualeno, forma-se a pregnenolona, que apresenta um grupo carbonila na sua estrutura, que é importante para a formação do anel lactônico. A pregnenolona, por sua vez, origina os derivados do pregnano, que formarão os cardenólidos e bufadienólidos.
A carbonila dos intermediários provenientes da pregnenolona, podem sofrer condensação com malonil-CoA, formando os cardenolídeos, ou com oxaloacetil-CoA, formando os bufanólidos. Ao condensar com o malonil-CoA, forma a digitoxigenina, que pode sofrer hidroxilação na posição 12β, formando a digoxigenina, ou 16β, formando a gitoxigenina. Ao condensar com oxaloacetil-CoA, forma a bufalina, que sofre hidroxilação na posição 5β e oxidação no C19, formando a hellebrigenina. Essas estruturas, posteriormente, se ligam a açúcares, formando os heterosídeos.
Estrutura química:
Os heterosídeos cardioativos apresentam um núcleo esteroide (genina) ligado a 1 a 4 moléculas de açúcar (ose) na OH presente em C3, a um anel lactona em C17, que pode ser pentacíclico ou hexacíclico, e a uma OH em C14. A presença dessas estruturas ligadas ao núcleo esteroide central determina a atividade da substância, sendo que sua ausência corresponde a estrutura de uma substância que não tem atividade. Por isso, se durante a extração ocorrer a hidrólise de alguma dessas estruturas, a substância extraída não apresentará atividade. Além disso, para possuir atividade, os aneis A/B e C/D devem ser ligados em posição cis, e os aneis B/C devem ser ligados em posição trans, como mostrado na figura ao lado.
Digoxina
Relação estrutura-atividade:
A ação cardiotônica está ligada à genina. Os heterosídeos são mais potentes que as geninas, uma vez que são melhor absorvidos, já que a presença da ose aumenta a solubilidade, e, consequentemente, a absorção e distribuição.
As geninas são mais seletivas aos receptores das fibras cardíacas. Apesar de serem melhor absorvidos, os heterosídeos mais polares, por apresentarem maior solubilidade, são mais facilmente eliminados do organismo, logo, apresentam ação mais curta e, por isso, são muitas vezes utilizados em caso de emergência, enquanto outros, com menor solubilidade, são utilizados para tratamento de doenças crônicas.
É essencial a presença de anel lactona em C17, OH em C3 e oses na estrutura, que aumentam a potência da substância, além da conformação cis/trans/cis.
Propriedades físico-químicas:
Os heterosídeos cardioativos são substâncias cristalizáveis, formando cristais brancos. Quanto maior a quantidade de hidroxilas na molécula, mais polares serão as substâncias, logo, serão menos solúveis em solventes apolares. A digitoxigenina, por exemplo, apresenta somente 1 OH ligada à genina, sendo mais solúvel em CHCl3, enquanto a digoxina apresenta 2 OH, sendo menos solúvel em CHCl3.
Deve-se ter cuidado durante a extração, uma vez que os heterosídeos cardioativos são moléculas muitos frágeis, já que o anel lactona pode ser aberto em meio alcalino, e, consequentemente, há perda da atividade da substância, já que esse anel é importante para a atividade.
Obtenção:
Os heterosídeos cardioativos são obtidos em baixa concentração nos vegetais, e, por isso, são obtidos na forma de fitofármacos, a partir de extratos purificados e concentrados. A extração é realizada a quente em misturas hidroalcoólicas.
Para a extração, coloca-se solução de etanol 50% (v/v) sob a droga vegetal, realiza-se aquecimento sob refluxo, obtendo-se uma solução extrativa, na qual adiciona-se acetato de chumbo, para retirar algumas substâncias, como taninos, principalmente, para se ter uma fração mais enriquecida. O acetato de chumbo forma um precipitado com essas substâncias. Depois, realiza-se uma centrifugação, filtra o sobrenadante e realiza-se uma extração do filtrado com CHCl3, recolhe-se a fase clorofórmica, onde estarão os heterosídeos purificados, que serão submetidos a reações químicas colorimétricas, para identificação, e CCD. São de difícil visualização, uma vez que se apresentam em baixa concentração na planta, necessitando de uma extração mais exaustiva para obter uma maior quantidade.
Reações de identificação:
As 3 reações clássicas de identificação são: reação de Liebermann-Burchard, que permite a caracterização do núcleo esteroidal, a partir da reação com uma solução de anidrido acético e H2SO4 concentrado, formando um precipitado de coloração vermelha-acastanhada; reação de Kedde, que permite a caracterização do anel lactônico, a partir da reação com ácido 3,5-dinitrobenzoico, formando um precipitado de coloração rósea a púrpura; e reação de Keller-Killiani, que permite a caracterização das 2,6-didesóxi-hexoses, a partir da reação com uma solução de ácido acético, FeCl3 e H2SO4 concentrado, formando uma coloração castanho-avermelhada na interface e azul-esverdeada na camada acética.
Na reação de Liebermann-Burchard, o H2SO4, por ser oxidante, promove a oxidação do núcleo esteroidal, formando um produto colorido, com um grupo cromóforo maior, contendo ligações duplas conjugadas. Na reação de Kedde, o ácido dinitrobenzoico reage com o anel lactônico, abrindo-o, aumentando o grupo cromóforo, que apresenta coloração específica. Na reação de Keller-Killiani, o açúcar é oxidado pela solução oxidante adicionada, também formando um grupo cromóforo que promove a coloração característica.
Para a caracterização a partir da CCD, utiliza-se, como eluente, uma solução de acetato de etila:metanol:água (81:11:8), e a detecção é feita através do reagente de Kedde ou Liebermann-Burchard.
Terapeuticamente, os heterosídeos cardioativos são utilizados no tratamento da ICC, normalmente em associação com diuréticos. Também podem ser utilizados para profilaxia e tratamento de fibrilação, taquicardia e choque cardiogênico.
Na ICC, o paciente apresenta diminuição da contratilidade cardíaca e, como forma de compensação, o organismo promove o aumento do consumo de O2, aumento da frequência cardíaca, e vasoconstrição, além de diminuição do débito renal, retenção de sódio e, consequentemente, água, o que leva à ocorrência de edema. Os heterosídeos cardioativos agem aumentando o débito cardíaco, melhorando o retorno venoso, diminuindo a resistência à injeção de sangue, aumentando o débito renal e a diurese, diminuindo o consumo de O2 e a frequência cardíaca. Dessa forma, há aumento da força e da velocidade de contração, melhoramento do esvaziamento ventricular, aumento do tempo entre as contrações, aumento do rendimento cardíaco, aumento da circulação, aumento da excreção renal e diminuição de edemas. Por isso, antigamente, essas substâncias eram utilizadas para diminuição do edema.
Essas substâncias atuam em receptores específicos presentes na membrana da célula do miocárdio: Na+/K+-ATPase. A absorção depende da polaridade que, por sua vez, está relacionada ao grau de hidroxilação das geninas e da presença das oses. Sendo assim, quanto maior o número de OH, mais rápida será a absorção, porém mais rápida também será a eliminação. A digitoxina, por exemplo, apresenta 5 OH em sua molécula, enquanto a oubaína apresenta 6 OH. Assim, a digitoxina é mais lipossolúvel, e, portanto, sua eliminação do organismo ocorre de forma mais lenta, sendo que o efeito tem duração de até 7 dias e, portanto, é utilizada para manutenção do efeito em casos crônicos. Já a oubaína, apresenta menor lissolubilidade e, então, sua eliminação é mais rápida, e, consequentemente, a duração do seu efeito é menor, sendo de apenas 12h. Assim, a oubaína é utilizada em casos de emergência, quando o paciente entra em choque cardiogênico, necessitando ser estabilizadorapidamente.
Essas substâncias são armazenadas no músculo esquelético e não no tecido adiposo, e a dose é baseada na massa corporal magra do paciente e, portanto, a dose é individualizada. Por possuírem baixo índice terapêutico, a concentração tóxica é bem próxima da concentração terapêutica, sendo cerca de 2x maior, apenas.
O uso crônico pode causar impregnação. Doses moderadas podem causar vômitos, anorexia e bradicardia. Doses maiores, em casos agudos, podem causar diarreia, visão borrada, suor frio, taquicardia, fibrilação, diminuição da pulsação até 35 bpm, convulsões e morte.
Alguns efeitos adversos que podem ocorrer são: fadiga, cefaleia, sonolência, fraqueza, depressão, pesadelos, vertigem, alucinações (raro) e alterações na percepção das cores. Os fatores predisponentes à intoxicação são: idade, infarto, insuficiência renal e hipotireoidismo. Podem promover algumas interações medicamentosas com β-antagonistas e diuréticos, que interferem na sua ação, além de antiácidos, fibras dietéticas, laxantes e neomicina, que inibem sua absorção e, consequentemente, diminuem sua biodisponibilidade. Deve-se ter alguns cuidados, como não ingerir excessivamente produtos contendo cálcio, pois podem potencializar os efeitos cardíacos.
O tratamento da intoxicação visa o controle das complicações e a eliminação do fármaco. Dessa forma, pode-se realizar hemodiálise, hemoperfusão, eméticos, até 1 h após a intoxicação. Como antídoto, utiliza-se a imunoterapia, com anti-soro, que está presente apenas nos hospitais da América do Norte e Europa, e apresentam custos elevados.
Drogas vegetais clássicas:
Cerca de 90% dessas substâncias estão presentes em vegetais no gênero Digitalis. Não são utilizados extratos para o tratamento, pois apresentam baixa concentração e baixa estabilidade, utilizando-se, portanto, o fitofármaco. A digoxina é o fitofármaco mais prescrito para ICC.
1) Digitalis, dedaleira ou digital: Digitalis lanata
Essa planta apresenta uma concentração de 1-1,4% de heterosídeos cardioativos. É uma planta europeia, da família Scrophulariaceae, cuja droga vegetal são as folhas, que são dessecadas em baixa temperatura, devendo apresentar umidade residual de 5%, serem guardadas ao abrigo da luz, e a conservação deve ser limitada, dada a instabilidade dos heterosídeos cardioativos, que podem se degradar facilmente.
Antigamente, era utilizada na forma de extratos, pós e tinturas, que apresentam baixa concentração de princípio ativo. Atualmente, a indústria farmacêutica realiza a extração e purificação dos heterosídeos, e também faz-se as tinturas-mãe para a preparação de medicamentos homeopáticos.
A Digitalis purpurea apresenta uma concentração mais baixa de heterosídeos cardioativos (0,3%).
A imagem ao lado representa um dos principais heterosídeos cardioativos presentes nessa planta, em várias formas. Há 3 moléculas de digitoxose e uma molécula de glicose ligadas à OH presente em C3, constituindo o heterosídeo que está presente na planta. Ao realizar a secagem da droga vegetal, ocorre a quebra da glicose ligada às 3 moléculas de digitoxose por uma enzima específica (digipurpidase), formando a digitoxina.
A estrutura completa, formada pela genina ligada às 4 moléculas de açúcar recebe o nome de purpúrea glicosídeo A, enquanto a estrutura sem os açúcares ligados corresponde à digitoxigenina.
A partir do quadro, observa-se que a digoxina apresenta 3 resíduos de digitoxose ligados na posição R2, e uma OH ligada na posição R1. Sendo assim, a única diferença com relação à digitoxina é a presenta de OH na posição R1 no lugar de H.
O lanatosídeo C se diferencia da digoxina pela presença de uma molécula de glicose ligada aos resíduos de digitoxose, e pela acetilação do último resíduo de digitoxose.
Dessa forma, os diferentes tipos de heterosídeos se diferem entre si pelo padrão de hidroxilação na posição R1, pelos resíduos de açúcares ligados na posição R2 e pela acetilação no último resíduo de digitoxose.
A genina, que representa o núcleo sem a ligação aos açúcares, recebe o nome de digitoxigenina. A presença de 3 digitoxoses ligadas a esse núcleo, dá origem a outra estrutura, que recebe o nome de digitoxina. A ligação de um resíduo de glicose aos resíduos de digitoxoses, forma uma estrutura que recebe o nome de purpurea-glicosídeo A. Se o último resíduo de digitoxose estiver acetilado, tem-se o lanatosídeo A. Ao ser submetida à secagem, há perda da glicose, sendo isolada a digitoxina.
A gitoxigenina se diferencia da digitoxigenina pela presença de OH ligado ao último anel do núcleo esteroide.
A digoxigenina se diferencia das outras geninas pela presença de OH no penúltimo anel do núcleo esteroide no lugar de H.
2) Estrofanto: Strophantus gratus Baill
O estrofanto é uma planta pertencente à família Apocynaceae, cuja droga vegetal são as sementes, que apresentam uma composição de 3-7% de heterosídeos cardioativos, entre eles, a oubaína, que é utilizada em caso de emergência, por via IV, pela sua ação rápida e breve.
3) Chapéu-de-Napoleão: Thevetia peruviana
O chapéu-de-Napoleão é uma planta também da família Apocynaceae, cuja droga vegetal também são as sementes. Não é utilizada para isolamento de heterosídeos utilizados na terapêutica, uma vez que os heterosídeos presentes nessa planta são muito tóxicos, como a tevetina (figura), utilizada como veneno em flechas na pesca, ou como inseticida e bactericida, por indígenas.
A tabela mostra que os heterosídeos cardioativos são utilizados em baixa concentração, por serem muito potentes, sendo que a digoxina, encontrada na espécie Digitalis lanata, é o heterosídeo mais potente e, portanto, necessita de menores doses para se obter o efeito desejado. A oubaína é menos potente,
necessitando de uma dose maior e, por ser menos lipossolúvel, apresenta um efeito mais rápido e curto do que o efeito da digitoxina e da digoxina.
Bufadienólidos:
 Os bufadienólidos são heterosídeos que apresentam uma lactona hexacíclica ligada ao núcleo central, contendo 2 insaturações. Recebem esse nome por terem sido, primeiramente, isolados da pele de rãs do gênero Buffus. Alguns exemplos são: marinobufagenina, isolado da pele da rã, e proscilaridina A, isolada da espécie vegetal Urginea maritima. Os bufadienólidos são substâncias secretadas por algumas espécies com a finalidade de proteger essas espécies, por serem substâncias extremamente tóxicas.
Prática:
Para a extração, pesou-se 3 g da droga vegetal de Nerium oleander (espirradeira), que corresponde a folhas, transferiu para um balão de fundo redondo, adicionou-se 30 mL de etanol 50% (v/v) e aqueceu sob refluxo, por 10 minutos. O extrato obtido foi filtrado em algodão e recolhido em um béquer. A extração foi feita novamente, com mais 20 mL de etanol 50%, aquecendo-se sob refluxo por 10 minutos. Os extratos hidroalcoólicos obtidos foram reunidos, e adicionou-se 10 mL de acetato de chumbo, que precipita macromoléculas, que poderiam ser interferentes. Centrifugou-se e filtrou-se o sobrenadante.
O filtrado obtido foi colocado em um funil de separação, foram adicionados 10 mL de água destilada e 15 mL de CHCl3, para a extração. A fase orgânica foi recolhida em um béquer, e o procedimento foi realizado novamente, reunindo-se as fases orgânicas.
Em um béquer, adicionou-se 5 mL da fase orgânica, para a reação de Liebermann-Borchard, com a finalidade de caracterizar o núcleo esteroide dos heterosídeios cardiotônicos. O extrato foi, então, aquecido, até obtenção de um resíduo, ao qual adicionou-se 0,5 mL de anidrido acético. O produto foi transferido para um tubo de ensaio contendo 1 mL de ácido sulfúrico, e observou-se a formação de um composto com coloração castanho-avermelhada, devido à presença de um grupo cromóforo extenso.
Em outro béquer, adicionou-se 5 mL da fase orgânica, para a reação de Keller-Killiani, com a finalidade de caracterizar os açúcares dos heterosídeos. O extrato foi, então, aquecido, até obtenção de um resíduo, ao qual adicionou-se ácido acético glacial. O produto foi transferido para um tubo de ensaio contendo1 mL de ácido sulfúrico. Observou-se a formação de um composto com coloração vermelho-acastanhada.
Em outro béquer, adicionou-se 15 mL da fase orgânica, que foi aquecida para a concentração dos hetersódeos cardioativos. O produto obtido foi aplicado em CCD e utilizou-se como revelador ácido 3,5-dinitrobenzoico 1% + NaOH 1 M, para a reação de Kedde, com a finalidade de caracterizar o anel lactônico. Observou-se a formação de manchas violáceas.