Osteogênese

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Osteogênese: o desenvolvimento dos ossos 
Algumas das estruturas mais óbvias derivadas do mesoderma paraxial 
são os ossos. 
Existem três linhagens distintas que geram o esqueleto. Os somitos 
geram o esqueleto axial, o mesoderma da placa lateral gera o esqueleto do 
membro e a crista neural craniana dá origem ao arco branquial e ossos 
craniofaciais e cartilagem. Existem dois modos principais de formação óssea, ou 
osteogênese, e ambos envolvem a transformação de um tecido mesenquimal 
preexistente em tecido ósseo. A conversão direta do tecido mesenquimal em 
osso é chamada de ossificação intramembranosa. Esse processo ocorre 
principalmente nos ossos do crânio. Em outros casos, as células mesenquimais 
se diferenciam em cartilagem, e essa cartilagem é posteriormente substituída 
por osso. O processo pelo qual um intermediário de cartilagem é formado e 
substituído por células ósseas é denominado ossificação endocondral. 
 
Ossificação intramembranosa 
Ossificação intramembranosa é a forma característica pela qual os ossos 
achatados do crânio e a carapaça da tartaruga são formados. Durante a 
ossificação intramembranosa no crânio, as células mesenquimais derivadas da 
crista neural proliferam e se condensam em nódulos compactos. (Assim, a 
ossificação intramembranosa não está ocorrendo nas células derivadas do 
esclerótomo). Algumas dessas células se desenvolvem em capilares; outros 
mudam de forma para se tornarem osteoblastos, células precursoras ósseas 
comprometidas. Os osteoblastos secretam uma matriz de colágeno-
proteoglicano que é capaz de se ligar aos sais de cálcio. Por meio dessa ligação, 
a matriz osteóide calcifica-se. Na maioria dos casos, os osteoblastos são 
separados da região de calcificação por uma camada da matriz osteóide que 
secretam. Ocasionalmente, porém, os osteoblastos ficam presos na matriz 
calcificada e se tornam osteócitos - células ósseas. À medida que a calcificação 
prossegue, espículas ósseas irradiam da região onde a ossificação começou. 
Além disso, toda a região das espículas calcificadas fica rodeada por células 
mesenquimais compactas que formam o periósteo (uma membrana que envolve 
o osso). As células da superfície interna do periósteo também se tornam 
osteoblastos e depositam a matriz osteóide paralela à das espículas existentes. 
Dessa maneira, muitas camadas de osso são formadas. 
 
Diagrama esquemático da ossificação intramembranosa. (A) As células mesenquimais 
se condensam para produzir osteoblastos, que depositam a matriz osteóide. Esses osteoblastos 
ficam dispostos ao longo da região calcificada da matriz. Os osteoblastos que ficam presos na 
matriz óssea tornam-se osteócitos. (B) Ossificação intramembranosa no plastrão (concha 
ventral) da tartaruga-de-orelha-vermelha Trachemys scripta. O plastrão de um filhote de um mês 
de idade foi corado com azul alcian (para cartilagem) e vermelho de alizarina (para osso). 
Nenhuma cartilagem foi observada para preceder a formação do osso. 
 
O mecanismo de ossificação intramembranosa envolve proteínas 
morfogenéticas ósseas e a ativação de um fator de transcrição denominado 
CBFA1. Acredita-se que as proteínas morfogenéticas ósseas (provavelmente 
BMP2, BMP4 e BMP7) da epiderme da cabeça instruem as células 
mesenquimais derivadas da crista neural a se tornarem células ósseas 
diretamente. As BMPs ativam o gene Cbfa1 nas células mesenquimais. Assim 
como a família bHLH miogênica de fatores de transcrição é competente para 
transformar células mesenquimais primitivas (ou quase qualquer outra célula) 
em mioblastos formadores de músculo, o fator de transcrição CBFA1 parece ser 
capaz de transformar células mesenquimais em osteoblastos. Ducy e seus 
colegas descobriram que o mRNA para o CBFA1 de camundongo é severamente 
restrito às condensações mesenquimais que formam o osso e está limitado à 
linhagem dos osteoblastos. A proteína parece ativar os genes para osteocalcina, 
osteopontina e outras proteínas da matriz extracelular específicas do osso. 
A confirmação e extensão desta conclusão foram obtidas a partir de 
experimentos de direcionamento de genes em que o gene Cbfa1 de 
camundongo foi eliminado. Camundongos homozigotos para essa deleção 
morreram logo após o nascimento sem respirar, e seus esqueletos não tinham 
ossos. Os mutantes tinham apenas o modelo esquelético cartilaginoso. Nestes 
ratos, a ossificação endocondral e intramembranosa foram eliminadas. Os 
osteoblastos estavam em um estado de desenvolvimento interrompido, não 
expressando nem osteocalcina nem osteopontina. 
 
O direcionamento do gene Cbfa1 em camundongos causa falta de formação óssea. 
Camundongos recém-nascidos (tipo selvagem e homozigotos para Cbfa1) foram corados com 
azul de alcian (para cartilagem) e vermelho de alizarina (para osso). O desenvolvimento da 
cartilagem em ambos os ratos foi normal. (A) Companheiro de ninhada de tipo selvagem. (B) 
Mutante homozigoto mostrando cartilagem, mas ausência de ossificação em todo o corpo. 
 
Os camundongos que eram heterozigotos para Cbfa1 apresentaram 
defeitos esqueléticos semelhantes aos de uma síndrome humana chamada 
displasia cleidocraniana (CCD). Nesta síndrome, as suturas do crânio não 
fecham (os adultos retêm a fontanela associada a bebês), o crescimento é 
atrofiado e a clavícula costuma estar ausente ou deformada. Quando o DNA de 
pacientes com CCD foi analisado, cada paciente teve ou deleções ou mutações 
pontuais no gene CBFA1. Os indivíduos de controle não apresentaram essas 
mutações. Portanto, parece que a displasia cleidocraniana é causada pela 
heterozigosidade do gene CBFA1. 
 
Ossificação endocondral 
A ossificação endocondral envolve a formação de tecido de cartilagem a 
partir de células mesenquimais agregadas e a subseqüente substituição de 
tecido de cartilagem por osso. O processo de ossificação endocondral pode ser 
dividido em cinco estágios. Primeiro, as células mesenquimais se comprometem 
a se tornar células da cartilagem. Este comprometimento é causado por fatores 
parácrinos que induzem as células mesodérmicas próximas a expressarem dois 
fatores de transcrição, Pax1 e Escleraxia. Acredita-se que esses fatores de 
transcrição ativem genes específicos da cartilagem. Assim, a escleraxia é 
expressa no mesênquima do esclerótomo, no mesênquima facial que forma os 
precursores cartilaginosos do osso e no mesênquima do membro. 
 
Diagrama esquemático da ossificação endocondral. (A, B) As células mesenquimais se 
condensam e se diferenciam em condrócitos para formar o modelo cartilaginoso do osso. (C) Os 
condrócitos no centro da haste sofrem hipertrofia e apoptose enquanto mudam e mineralizam 
sua matriz extracelular. Suas mortes permitem a entrada de vasos sanguíneos. (D, E) Os vasos 
sanguíneos trazem os osteoblastos, que se ligam à matriz cartilaginosa em degeneração e 
depositam a matriz óssea. (F-H) A formação e o crescimento ósseo consistem em arranjos 
ordenados de condrócitos em proliferação, hipertrofia e mineralização. Os centros de ossificação 
secundários também se formam quando os vasos sanguíneos entram perto das pontas do osso. 
 
 
Localização da mensagem de escleraxia (áreas claras) nos locais de formação de 
condrócitos. (A) Expressão de escleraxia nos somitos de um embrião de camundongo de 12,5 
dias. Esta seção foi cortada tangencialmente, e o tubo neural segue ao longo do eixo ântero-
posterior. (B) Seção através de um embrião de camundongo de 11,5 dias, em que as transcrições 
da escleraxia são vistas na cartilagem condensada do nariz e da face e nos precursores dos 
membros e costelas. 
Durante a segunda fase da ossificação endocondral, as células 
mesenquimais comprometidas se condensam em nódulos compactos e se 
diferenciam em condrócitos, as células da cartilagem. A N-caderina parece ser 
importante no início dessas condensações, e a N-CAM parece ser crítica para 
mantê-las. Em humanos, o gene SOX9, que codificauma proteína de ligação ao 
DNA, é expresso nas condensações precartilaginosas. Mutações no gene SOX9 
causam displasia camptomélica, um distúrbio raro do desenvolvimento 
esquelético que resulta em deformidades na maioria dos ossos do corpo. A 
maioria dos bebês afetados morre de insuficiência respiratória devido à má 
formação da traqueia e da cartilagem das costelas. 
Durante a terceira fase da ossificação endocondral, os condrócitos 
proliferam rapidamente para formar o modelo para o osso. À medida que se 
dividem, os condrócitos secretam uma matriz extracelular específica da 
cartilagem. Na quarta fase, os condrócitos param de se dividir e aumentam 
drasticamente de volume, tornando-se condrócitos hipertróficos. Esses grandes 
condrócitos alteram a matriz que produzem (adicionando colágeno X e mais 
fibronectina) para permitir que seja mineralizado pelo carbonato de cálcio. A 
quinta fase envolve a invasão do modelo de cartilagem pelos vasos sanguíneos. 
Os condrócitos hipertróficos morrem por apoptose. Este espaço se tornará 
medula óssea. À medida que as células da cartilagem morrem, um grupo de 
células que circundou o modelo de cartilagem se diferencia em osteoblastos. Os 
ostoblastos começam a formar matriz óssea na cartilagem parcialmente 
degradada. Eventualmente, toda a cartilagem é substituída por osso. Assim, o 
tecido cartilaginoso serve de modelo para o osso que se segue. Os componentes 
esqueléticos da coluna vertebral, da pelve e dos membros são inicialmente 
formados por cartilagem e, posteriormente, se transformam em osso. 
A substituição dos condrócitos por células ósseas depende da 
mineralização da matriz extracelular. Isso é claramente ilustrado no esqueleto 
em desenvolvimento do embrião de galinha, que utiliza o carbonato de cálcio da 
casca do ovo como sua fonte de cálcio. Durante o desenvolvimento, o sistema 
circulatório do embrião de galinha transloca cerca de 120 mg de cálcio da casca 
para o esqueleto. Quando os embriões de galinha são removidos de suas cascas 
no dia 3 e cultivados em culturas sem casca (em filme plástico) durante o seu 
desenvolvimento, grande parte do esqueleto cartilaginoso não consegue 
amadurecer em tecido ósseo. Vários eventos levam à hipertrofia e mineralização 
dos condrócitos, incluindo uma mudança inicial da respiração aeróbia para a 
anaeróbia, que altera o metabolismo celular e o potencial energético 
mitocondrial. Os condrócitos hipertróficos secretam numerosas pequenas 
vesículas ligadas à membrana na matriz extracelular. Essas vesículas contêm 
enzimas que são ativas na geração de íons cálcio e fosfato e iniciam o processo 
de mineralização dentro da matriz cartilaginosa. Os condrócitos hipertróficos, 
seu metabolismo e membranas mitocondriais alterados, morrem por apoptose. 
 
Mineralização esquelética em embriões de galinha de 19 dias que se desenvolveram (A) 
em cultura sem casca e (B) dentro do ovo durante a incubação normal. Os embriões foram 
fixados e corados com vermelho de alizarina para evidenciar a matriz óssea calcificada. 
 
Nos ossos longos de muitos mamíferos (incluindo humanos), a 
ossificação endocondral se espalha para fora em ambas as direções a partir do 
centro do osso. Se toda a nossa cartilagem se transformasse em osso antes do 
nascimento, não cresceríamos mais e nossos ossos seriam tão grandes quanto 
o modelo cartilaginoso original. No entanto, conforme a frente de ossificação se 
aproxima das extremidades do modelo de cartilagem, os condrócitos próximos à 
frente de ossificação proliferam antes de sofrer hipertrofia, empurrando para fora 
as extremidades cartilaginosas do osso. Essas áreas cartilaginosas nas 
extremidades dos ossos longos são chamadas de placas de crescimento 
epifisário. Essas placas contêm três regiões: uma região de proliferação de 
condrócitos, uma região de condrócitos maduros e uma região de condrócitos 
hipertróficos. À medida que a cartilagem interna hipertrofia e a frente de 
ossificação se estende mais para fora, a cartilagem restante na placa de 
crescimento epifisária prolifera. Enquanto as placas de crescimento epifisário 
são capazes de produzir condrócitos, o osso continua a crescer. 
 
Proliferação de células na placa de crescimento epifisária em resposta ao hormônio do 
crescimento. (A) Placa de crescimento epifisária em um rato jovem que se tornou deficiente em 
hormônio do crescimento pela remoção de sua hipófise. (B) Mesma região no rato após a injeção 
do hormônio do crescimento. (C) Cartilagem manchada de regiões específicas da placa de 
crescimento epifisário. 
 
Osteoclastos 
À medida que novo material ósseo é adicionado perifericamente a partir 
da superfície interna do periósteo, ocorre um esvaziamento da região interna 
para formar a cavidade da medula óssea. Esta destruição do tecido ósseo é 
devida aos osteoclastos, células multinucleadas que entram no osso através dos 
vasos sanguíneos. Os osteoclastos são provavelmente derivados dos mesmos 
precursores das células sanguíneas dos macrófagos e dissolvem as porções 
inorgânicas e proteicas da matriz óssea. Cada osteoclasto estende vários 
processos celulares para a matriz e bombeia íons de hidrogênio para o material 
circundante, acidificando-o e solubilizando-o. Os vasos sanguíneos também 
importam as células formadoras de sangue que irão residir na medula durante a 
vida do organismo. O número e a atividade dos osteoclastos devem ser 
rigidamente regulados. Se houver muitos osteoclastos ativos, muito osso será 
dissolvido, resultando em osteoporose. Por outro lado, se não forem produzidos 
osteoblastos suficientes, os ossos não são escavados para a medula e resulta 
em osteopetrose. 
 
Atividade dos osteoclastos na matriz óssea. (A) Micrografia eletrônica da membrana 
enrugada de um osteoclasto de frango cultivado em matriz óssea reconstituída. (B) Seção de 
membrana enrugada corada para a presença de uma ATPase capaz de transportar íons de 
hidrogênio da célula. A ATPase está restrita à membrana do processo celular. (C) Solubilização 
dos componentes da matriz inorgânica e colágena (conforme medido pela liberação de [45Ca] e 
[3H] prolina, respectivamente) por 10.000 osteoclastos incubados em fragmentos ósseos 
marcados. 
 
Bioquímica, Síntese de Colágeno 
O colágeno são moléculas de proteína compostas de aminoácidos. Ele 
fornece suporte estrutural para o espaço extracelular dos tecidos conjuntivos. 
Por sua rigidez e resistência ao alongamento, é a matriz perfeita para pele, 
tendões, ossos e ligamentos. 
O colágeno pode ser dividido em vários grupos, dependendo do tipo de 
estruturas que formam. Existem 28 tipos diferentes de colágeno que foram 
descobertos, mas, de longe, os mais comuns são os tipos I a IV, com o tipo I 
compreendendo mais de 90% do colágeno no corpo humano. 
 
Fundamentos 
Os aminoácidos são os blocos de construção das proteínas; portanto, não 
é surpresa que o colágeno seja composto de aminoácidos. A sequência de 
aminoácidos primária do colágeno é glicina-prolina-X ou glicina-X-hidroxiprolina. 
X pode ser qualquer um dos outros 17 aminoácidos e cada terceiro 
aminoácido é glicina. 
O colágeno é composto por 3 cadeias. As cadeias são enroladas juntas 
para formar uma hélice tripla. Como a glicina é o menor de todos os aminoácidos, 
ela permite que a cadeia forme uma configuração compacta e pode suportar o 
estresse. 
O processo de síntese do colágeno ocorre principalmente nas células dos 
fibroblastos, que são células especializadas com a função principal de sintetizar 
o colágeno e o estroma. A síntese de colágeno ocorre tanto intracelularmente 
quanto extracelularmente. 
 
Questões de preocupação 
Como acontece com qualquer via bioquímica, há várias etapas que são 
executadas com cuidado e rigidamente reguladas e controladas. No entanto, 
com muitas etapas no processamento do colágeno, pode haver mutações 
genéticas que podem levar a erros na montagem, modificaçãopós-tradução ou 
deficiências nutricionais que podem afetar a função enzimática. Alguns exemplos 
incluem: 
Osteogênese imperfeita, que é um distúrbio autossômico dominante do 
colágeno tipo 1, que pode se apresentar com um espectro de achados de leve a 
letal. Síndrome de Ehlers-Danlos, que também é uma doença hereditária do 
colágeno com pelo menos 6 subtipos diferentes com diferentes mutações de 
diferentes tipos de colágeno. Por último, a deficiência de vitamina C é uma 
deficiência nutricional que leva à alteração da função da enzima hidroxilase, que 
requer vitamina C como cofator. 
 
Celular 
Intracelular 
Transcrição de mRNA no núcleo 
• Genes para cadeias pro-a1 e pro-a2 são transcritos 
Tradução 
• O mRNA move-se para o citoplasma e interage com os ribossomos 
para tradução. 
• Após a tradução, é referido como pré-pró-cadeia polipeptídica; esta 
cadeia então viaja para o retículo endoplasmático (ER) para 
modificação pós-tradução. 
Modificação pós-tradução 
• Uma vez no ER, o pré-pró-polipeptídeo sofre processamento pós-
tradução, onde três modificações principais são feitas no pré-pró-
polipeptídeo para que ele se torne pró-colágeno. 
1. O peptídeo sinal no terminal N é removido 
2. Os resíduos de lisina e prolina recebem grupos hidroxila adicionais 
adicionados a eles por meio de enzimas hidroxilase que requerem 
vitamina C como cofator 
3. Glicosilação dos grupos hidroxila selecionados em lisina com 
galactose e glicose b 
• Três das pró-cadeias hidroxiladas e glicosiladas se agrupam 
torcendo em uma hélice tripla dobrando como um zíper. A 
configuração da hélice tripla é de 3 hélices canhotas torcidas em 
uma bobina destra 
• Agora, a molécula pró-colágeno está pronta para se mover para o 
aparelho de Golgi para modificações finais e montada em vesículas 
secretoras para entrar no espaço extracelular 
Extracelular 
Clivagem de propeptídeo 
• Enzimas conhecidas como peptidases de colágeno pré-formam a 
clivagem do propeptídeo e removem as extremidades da molécula 
de procolágeno e a molécula se torna tropocolágeno. 
Conjunto de Fibrila de Colágeno 
• Lisil oxidase uma enzima dependente de cobre atua na lisina e 
hidroxilisinas, e a ligação covalente entre as moléculas de 
tropocolágeno forma uma fibrila de colágeno. 
 
 
Função 
O colágeno é a proteína mais abundante no corpo humano. Portanto, ele 
pode ser dividido em vários tipos. Os tipos mais comuns de colágeno são os 
tipos I a V, cada um servindo a funções diferentes. 
 
Significado clínico 
Erros de síntese de colágeno podem apresentar manifestações clínicas. 
Algumas doenças notáveis são o escorbuto, a osteogênese imperfeita e a 
síndrome de Ehlers-Danlos. 
Escorbuto 
A deficiência nutricional de vitamina C solúvel em água ou ácido ascórbico 
causa mais comumente escorbuto. O escorbuto é raro no mundo em 
desenvolvimento e é visto principalmente em bebês, idosos e alcoólatras, todos 
com ingestão nutricional inadequada e desnutrição. 
Os pacientes podem apresentar fadiga geral, fraqueza, má cicatrização 
de feridas, anemia e doença gengival. Clinicamente, um dos primeiros sinais de 
escorbuto ocorre na pele e se manifesta como hemorragia perifolicular, onde os 
folículos da pele são obstruídos com queratina. Essas áreas aparecem como 
manchas semelhantes a hematomas ao redor dos folículos capilares. Também 
pode haver cabelos frágeis dispostos em uma confirmação em saca-rolhas. O 
escorbuto é diagnosticado clinicamente com uma história alimentar, e as 
radiografias podem mostrar hemorragia subperiosteal ou afinamento cortical. Os 
níveis de ácido ascórbico abaixo de 11 micromoles / L podem ajudar a confirmar 
o diagnóstico. O tratamento consiste em suplementação de vitamina C e dieta 
que inclui tomates, frutas cítricas e outros vegetais ricos em vitamina C. 
Osteogenesis Imperfecta (OI) 
Esta é uma família de doenças genéticas que afetam os ossos, tornando-
os fracos e facilmente quebráveis. A herança é autossômica dominante e a 
maioria dos casos se deve a mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2. Existem 
8 tipos, cada um com diferentes graus de gravidade, sendo o tipo 1 o mais leve 
e o tipo II o mais grave. 
As mutações genéticas afetam a formação do procolágeno, em que o 
pequeno aminoácido glicina é substituído por aminoácidos mais volumosos que 
alteram a estrutura da hélice tripla do colágeno. 
A OI afeta 1 em 15.000 pessoas, e o diagnóstico é feito clinicamente e 
pode ser confirmado por teste de DNA ou colágeno. O prognóstico depende do 
tipo de OI. Não há cura e o tratamento é de suporte e baseado na prevenção de 
fraturas. Os bifosfonatos, a cirurgia e a fisioterapia demonstraram ajudar. 
 
Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) 
Este é um grupo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo que afetam 
cerca de 1 em 5.000 indivíduos em todo o mundo. Existem 13 EDSs e os sinais 
e sintomas variam de acordo com o tipo de EDS. A maioria das formas de EDS 
são herdadas de forma autossômica dominante e as mutações estão em 
COL1A1, COL1A2, COL1A2, COL3A1, COL5A1, para citar alguns. Mutações em 
genes afetam a clivagem do peptídeo extracelular e alteram a reticulação e 
agregação das fibrilas de colágeno, o que causa estabilidade e funcionalidade 
alteradas das fibras. 
Dependendo da mutação genética e do tipo de colágeno afetado, os 
pacientes podem apresentar uma série de achados clínicos; no entanto, existem 
algumas manifestações comuns em pacientes com EDS que variam de leve a 
com risco de vida. 
O diagnóstico é feito clinicamente, estudos de DNA e estudos de mutação 
de colágeno podem ser usados como adjuvantes. O prognóstico depende muito 
do tipo de EDS que o paciente tem. No entanto, não há cura para a EDS e o 
tratamento é de suporte. 
 
Osteoblastos 
Os osteoblastos são coloquialmente chamados de células que 
"constroem" o osso. Essas células são diretamente responsáveis pela 
osteogênese (ou ossificação). Os osteoblastos sintetizam e depositam proteínas 
da matriz óssea orgânica (osteóide) que se mineralizam nos esqueletos em 
desenvolvimento e durante o processo de remodelação óssea que ocorre 
continuamente ao longo da vida de um indivíduo. 
O osso é aproximadamente 10% de água, 30% orgânico e 60% 
inorgânico. O componente orgânico é de aproximadamente 85 a 90% de 
colágeno (principalmente forças de tração resistentes do tipo 1), proteoglicanos 
(resistência às forças de compressão), proteínas não colágenas (osteocalcina e 
osteonectina) e glicoproteínas (osteopontina). O componente inorgânico, ou 
matriz mineralizada, é composto de cristais de hidroxiapatita [Ca10 (PO4) 6 (OH) 
2] que fornece proteção e suporte enquanto serve ao repositório do corpo para 
cálcio e fosfato. Os osteoblastos também regulam indiretamente a formação de 
osteoclastos e a remodelação óssea por contato célula-célula, sinalização 
parácrina e interação célula-osso-matriz. 
Os osteoblastos derivam de duas populações embrionárias de células 
estromais mesenquimais (ou células-tronco mesenquimais, MSCs). As CTMs 
originadas do ectoderma neural podem se diferenciar diretamente em células 
osteoprogenitoras que se tornarão osteoblastos e formarão osso por meio da 
ossificação intramembranosa (isto é, ossos escamosos da calvária e clavícula). 
As MSCs originadas do mesoderma paraxial se diferenciam em osteoblastos do 
esqueleto axial, enquanto as MSCs originadas do mesoderma da placa lateral 
formam os osteoblastos do esqueleto apendicular. O esqueleto axial e 
apendicular se desenvolve por ossificação endocondral, com esses osteoblastos 
derivando de células pericondrais intermediárias ou condrócitos hipertróficos. Os 
processos indiretos e diretos convergem para células osteoprogenitoras (ou pré-
osteoblastos). Os osteoblastos são induzidos a partir das células 
osteoprogenitoras por vários sinais. A compreensão da linhagem osteogênica 
permanece incompleta. 
 
Questões de preocupação 
O osso é um tecidoconjuntivo especializado que consiste em células e 
uma matriz extracelular mineralizada, que está continuamente sendo 
remodelado por meio de um processo dinâmico para manter a integridade e a 
forma estruturais. Em condições fisiológicas normais, a homeostase óssea é 
mantida por meio de quatro tipos de células distintos: osteoblastos, que formam 
o osso; osteoclastos, que reabsorvem osso; células do revestimento ósseo 
(células periosteais da superfície externa, células endosteais da superfície 
interna), que se diferenciam em osteoblastos; e osteócitos, ou osteoblastos 
sequestrados dentro das lacunas, que funcionam como mecanossensores e 
coordenadores do processo de remodelação óssea sob o controle de fatores 
locais e sistêmicos. O desequilíbrio nesse processo fortemente acoplado pode 
resultar em arquitetura ou função anormal, levando a calcificação inadequada, 
excessiva ou ectópica e manifestações clínicas resultantes, como osteoporose, 
osteopetrose ou ossificação heterotópica. 
O osso é um órgão muito complexo e mutável, capaz de influenciar outras 
estruturas orgânicas e vice-versa, assim como o sistema imunológico e o 
equilíbrio metabólico sistêmico; o osso é influenciado por estímulos múltiplos, 
internos (pressão, hidratação, metabolismo) e externos (hormônios, fatores de 
crescimento, pressões mecânicas). O osteoblasto pode secretar várias 
moléculas no modo parácrino. Por exemplo, VEGF derivado de osteoblastos 
(fator de crescimento endotelial vascular) pode melhorar a reparação óssea ou 
durante o processo de desenvolvimento ósseo. 
 
Estrutura 
Os osteoblastos são células cuboidais ou poligonais que compreendem 
apenas 4 a 6% de todas as células ósseas e estão predominantemente situados 
nos limites da matriz. Essas células agregam-se ao longo da superfície óssea, 
principalmente no periósteo ou endósteo, e demonstram as características 
morfológicas das células que sintetizam uma abundância de proteínas; isso inclui 
um extenso retículo endoplasmático rugoso (RER), aparelho de Golgi, várias 
vesículas secretoras e mitocôndrias. 
Os osteoblastos podem secretar enzimas, pró-colagenases, que em 
contato com a matriz se transformam em colagenases pela ação dos 
osteoclastos; a colagenase será usada pelos osteoclastos para desmontar as 
fibras de colágeno. 
 
Função 
Os osteoblastos sintetizam e secretam a matriz óssea para manter a 
integridade estrutural e a forma do osso. Esse processo promove a formação, 
remodelação e cura óssea. 
 
Preparação de tecido 
Imunohistoquímica (IHC) 
Parafina 
Uma prática comum para preparar amostras de tecido ósseo para IHQ 
envolve a incorporação de tecido descalcificado em parafina. É importante notar 
que a descalcificação do osso altera a morfologia geral. A integridade trabecular 
é perdida e o ambiente da célula óssea normalmente não é o mesmo do osso 
mineralizado nativo. 
Metacrilato de Metila (MMA) 
Amostras de tecido ósseo não descalcificadas podem incorporar em 
metacrilato de metila (MMA) para melhor preservar a morfologia óssea nativa 
bruta com fosfatos inorgânicos. O seccionamento de amostras de osso 
incorporadas com MMA é um desafio, com IHC convencional então realizado 
usando recuperação de antígeno induzida por calor (normalmente para amostras 
com menos de 10 μm de espessura) ou recuperação induzida por calor por 
microondas. Ambos os processos requerem um alto grau de precisão em relação 
ao controle de temperatura para evitar que a amostra seja inadvertidamente 
danificada. 
 
Histoquímica e Citoquímica 
Histologia 
Os métodos histológicos básicos para identificar osteoblastos incluem a 
visualização das características e localização das células. Osteoblastos são 
células mononucleares cuboidais localizadas na superfície óssea. 
Citoquímica 
Métodos citoquímicos para identificar osteoblastos incluem coloração com 
azul de toluidina (também conhecido como cloreto de toluio), coloração 
enzimática de fosfatase alcalina (ALP), marcadores imunoquímicos e repórteres 
de proteínas fluorescentes. 
Azul de toluidina 
O azul de toluidina é um corante metacromático tiazínico básico usado 
para identificar osteoblastos em seções de parafina. O corante mancha 
seletivamente o tecido ácido rico em ácidos nucléicos e outros componentes do 
tecido (sulfatos, carboxilatos e radicais fosfato). Quatro células cuboidais 
marcadas adjacentes são necessárias para categorizar uma superfície como 
povoada por osteoblastos. 
Coloração Enzimática de Fosfatase Alcalina (ALP) 
ALP é uma metaloenzima ligada à membrana que é fundamental para 
catalisar a hidrólise de monoésteres de fosfato. Dependendo do local de 
expressão do tecido, uma das quatro isoenzimas de glicoproteína ALP está 
presente. Especificamente, o osso contém uma isozima termolábil que é uma 
fosfatase alcalina não específica de tecido (TNSALP ou fígado / osso / rim - L / 
B / K). Existem pequenas variações entre as ALPs L / B / K de diferentes tecidos. 
ALP é uma medida enzimática importante da atividade osteoblástica e é mais 
específica na identificação de osteoblastos. In vitro, a atividade de ALP é 
expressa precocemente na linhagem osteogênica e em células-tronco 
embrionárias. No entanto, por si só, não é suficiente designar as células como 
osteoblastos maduros. Rótulos de mineralização são frequentemente usados, 
incluindo alizarina complexona (vermelho), calceína (verde) ou demeclociclina 
(amarelo). 
Marcadores Imunoquímicos 
Os marcadores imunoquímicos propostos para serem úteis na 
identificação de precursores de osteoblastos em modelos humanos ou não 
humanos incluem: osterix, nestina, alfa actina de músculo liso, fator de 
crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) e homeobox 1 relacionado pareado 
(Prx1). A identificação de pré-osteoblastos / osteoblastos inclui colágeno tipo I, 
sialoproteína óssea (BSP), osteocalcina (Oc) e osteopontina. 
Repórteres de proteínas fluorescentes 
Os repórteres de proteínas fluorescentes também se mostraram úteis e 
confiáveis para caracterizar pré-osteoblastos (Col3.6) e osteoblastos maduros 
(Col2.3, BSP e Oc) em aplicações in vitro e in vivo. Mais recentemente, Roeder 
et al. propôs um novo método para a introdução de transgenes visuais na 
linhagem de células de osteoblastos em modelos murinos para explorar e 
identificar diferentes estágios de maturação da linhagem osteogênica. 
 
Luz microscópica 
Osteoblastos maduros são visíveis como uma única camada de células 
cuboidais ou poligonais com citoplasma fortemente basofílico, núcleos 
localizados excentricamente, RER extenso e um grande complexo de Golgi. 
 
Microscopia Eletrônica 
Devido à complexidade arquitetônica do osso, a varredura e a microscopia 
eletrônica de transmissão são frequentemente utilizadas para examinar 
espécimes, o que permite a diferenciação de componentes mineralizados e não 
mineralizados. 
Microscopia eletrônica de varredura (SEM) 
SEM oferece uma alta resolução espacial, profundidade relativamente 
grande e amplo campo de visão sem modificação significativa da amostra. SEM 
é normalmente usado para identificar a composição e caracterizar as superfícies 
das amostras. A força do SEM na visualização topográfica de superfícies deriva 
da técnica de detecção de elétrons refletidos na amostra. 
Quando visualizados, os osteoblastos periosteais apresentam processos 
alongados que se projetam da superfície celular. Tanto a superfície da célula 
quanto os processos têm estruturas globulares com diâmetro de 
aproximadamente 0,1 mícron. À medida que a superfície periosteal é 
mineralizada, os glóbulos coalescem para formar esférulas mineralizadas não 
homogêneas. 
Os osteoblastos endosteais têm uma aparência geral semelhante, com 
menos processos e sem estruturas globulares. 
Microscopia eletrônica de transmissão (TEM) 
TEM fornece principalmente a caracterização das estruturas internas de 
uma amostra. Neste método de imaginação,um feixe de elétrons é passado 
através de uma amostra, e o contraste detectado dos elétrons absorvidos e 
espalhados se converte em uma imagem. 
TEM ajudou a revelar vesículas de matriz ligadas à membrana dentro dos 
osteoblastos que parecem se formar por meio de processos celulares de 
brotamento. Observou-se que as secreções desses processos de células de 
osteoblastos apresentam vesículas pré-formadas ligadas à membrana que se 
assemelham a vesículas da matriz extracelular. 
 
Fisiopatologia 
Para compreender completamente a implicação do distúrbio fisiológico 
dos osteoblastos em vários estados de doença, deve-se ter uma compreensão 
superficial do osso e das nuances muitas vezes esquecidas desse órgão 
esquelético dinâmico. 
Visão geral dos componentes ósseos 
Osso (tecido ósseo) 
• Tecido conjuntivo duro e denso que dá suporte estrutural ao corpo 
Osso cortical (compacto) 
• O córtex externo denso que sustenta e protege, principal reserva 
de cálcio, é responsável por 80% da massa óssea, formada por 
ósteons. 
Osso esponjoso (trabecular) 
• Tecido interno "esponjoso" poroso, altamente vascularizado com 
uma alta relação entre área de superfície e volume. Composto por 
trabéculas. 20% da massa óssea, quase 10x a área de superfície 
do osso cortical. A medula óssea vermelha e amarela preenche o 
espaço entre os poros 
Periósteo 
• Cobre a superfície externa do osso cortical e é uma bainha fibrosa 
densa contendo células osteoprogenitoras. Uma exceção são as 
superfícies articulares, onde a cartilagem articular é encontrada. As 
células periosteais são capazes de se tornarem osteoblastos 
 
Endósteo 
• Cobre o osso cortical mais interno e geralmente tem apenas uma 
célula de espessura. O endósteo reveste a cavidade medular. Esta 
camada de células também contém células osteoprogenitoras que 
podem se diferenciar em osteoblastos 
Osteon (Sistema Haversiano) 
• A unidade anatômica e funcional fundamental do osso cortical; 
arranjados de forma cilíndrica e normalmente paralelos ao longo 
eixo. Área de remodelação no osso cortical 
• Consiste em lamelas concêntricas ao redor de um canal 
Haversiano central, que permite que os vasos sanguíneos e nervos 
viajem para dentro e supram o ósteon 
• Os canais de Volkmann são canais perfurantes perpendiculares no 
osso lamelar que permitem que vasos sanguíneos e nervos 
alcancem o canal de Havers a partir da superfície periosteal e 
endosteal; estes também interconectam os canais de ósteon 
Lamelas intersticiais 
• Remanescentes de ósteons parcialmente reabsorvidos da 
remodelação anterior 
Trabécula 
• A principal unidade anatômica e funcional do osso esponjoso. 
Alinhado com a distribuição de carga mecânica. A medula óssea 
está contida nas porosidades criadas pelas trabéculas 
Medula óssea 
• Coloquialmente dividido em medula óssea "vermelha" (Medulla 
ossium rubra): tecido mielóide ativo onde as células-tronco 
hemopoiéticas produzem glóbulos vermelhos; e medula óssea 
"amarela" (medula óssea flava): células-tronco mesenquimais 
hematopoieticamente inativas (estroma) que acumulam lipídios 
• À medida que os indivíduos envelhecem, a medula vermelha torna-
se amarela à medida que a concentração de gordura aumenta. A 
medula amarela pode reverter para vermelha sob estresse 
fisiológico, exigindo hemopoiese. 
Fisiologia da Remodelação 
A remodelação é um processo orquestrado por unidades multicelulares 
ósseas (BMUs), um termo para agregados de osteoblastos e osteoclastos que 
funcionam sequencialmente para remodelar o osso. As estimativas são de que 
1 milhão de BMUs estejam ativos a qualquer momento. As BMUs consistem em 
um cone cortante de osteoclastos que reabsorvem o osso e de osteoblastos que 
posteriormente preenchem a área de reabsorção. O processo se divide 
predominantemente em quatro fases: ativação, reabsorção, reversão e 
formação. 
• A ativação recruta osteoclastos 
• Osteoclastos de reabsorção "catabolizam" ou reabsorvem o osso 
• No estágio de reversão, os osteoclastos sofrem apoptose e os 
osteoblastos são recrutados 
• Osteoblastos então secretam uma matriz no estágio de formação 
que mineraliza. 
Local de Remodelação 
Oitenta por cento da atividade de remodelação óssea estimada foi 
demonstrada em superfícies de osso esponjoso. O osso cortical demonstra 
remodelamento intracortical, além de remodelamento nas superfícies periosteal 
e endocortical. 
Sinalização 
Embora não seja completamente compreendido, o osso e as células 
formadoras de osso exibem muitos mecanismos de sinalização complexos. 
As MSCs inicialmente se diferenciam em células osteoprogenitoras, 
desencadeadas pelo fator de ligação ao núcleo alfa-1 (CBFA1) ou fator de 
transcrição relacionado ao runt 2 (RUNX2). Com o RUNX2 ativado, as células 
se tornam células osteoprogenitoras (ou pré-osteoblastos). Sob a influência de 
proteínas morfogênicas ósseas (BMPs), fator de crescimento semelhante à 
insulina-1, -2 (IL-1, IL-2), Osterix, bem como outros fatores de crescimento, as 
células osteoprogenitoras tornam-se osteoblastos. 
Osteoblastos maduros também produzem o receptor ativador do fator 
nuclear-κB ligante (RANKL), osteoprotegerina (OPG) e fator estimulador de 
colônias de macrófagos (M-CSF) que regulam a diferenciação adicional de 
osteoblastos em osteoclastos. 
Várias vias de sinalização que são imperativas para manter um equilíbrio 
entre osteoblastos e osteoclastos incluem WNT, BMP, PTH / PTHrP, Notch e 
Hedgehog. 
Além disso, fatores de crescimento e hormônios anabólicos (incluindo 
fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescimento semelhante à insulina, 
interleucina-6, hormônio da paratireóide, estrogênio e calcitonina) exibem efeitos 
antiapoptóticos nos osteoblastos. Fator de necrose tumoral, glicocorticoides e 
proteína 2 morfogênica óssea induzem apoptose em osteoblastos. 
Via WNT / β-Catenina (WNT canônico) 
O receptor Frizzled da membrana celular e a proteína 5 relacionada ao 
receptor de lipoproteína de baixa densidade do co-receptor (LRP5) são inativos 
na ausência de ligantes Wnt. Sem Wnt, a β-catenina é fosforilada pela glicogênio 
sintase quinase-3 (GSK-3), sinalizando para proteólise por proteases 
dependentes de ubiquitina. 
A via Wnt é ativada quando Wnt liga Frizzled e LRP5. GSK-3 regula para 
baixo. A inativação de GSK-3 aumenta o acúmulo de β-catenina intracelular. A 
β-catenina subsequentemente se transloca para o núcleo e induz a transcrição 
do gene que resulta em um aumento na massa óssea por meio de uma variedade 
de mecanismos diferentes. isso inclui renovação de células-tronco, replicação de 
pré-osteoblastos, osteoblastogênese e inibição da apoptose de osteoblastos. 
Outros inibidores secretados, como Dickkopf (Dkk) e Sclerostin (SOST), também 
podem regular a sinalização por meio da interação Wnt / Frizzled / LRP5. 
A esclerostina, por exemplo, é secretada a partir de osteoblastos 
diferenciados terminalmente (osteócitos) embutidos na matriz óssea recém-
formada. A esclerostina se liga e inibe a ligação do LRP5 aos receptores frizzled. 
Esse processo ativa a via Wnt e aumenta a produção óssea. 
Hormônio da paratireóide (PTH) e vias de peptídeos relacionados ao 
hormônio da paratireóide (PTHrP) 
O PTH e o PTHrP são polipeptídeos distintos que desempenham funções 
biológicas separadas, embora funcionem por meio de um receptor comum - o 
receptor acoplado à proteína G da família B do hormônio da paratireóide-1 
(PTH1R). O PTH tem como alvo os osteoblastos e células tubulares renais, 
enquanto o PTHrP tem como alvo os condrócitos, osteoblastos, células da 
placenta, pele, folículos capilares, cérebro e dentes. Notavelmente, o PTH 
funciona para manter a homeostase do cálcio e do fosfato, enquanto o PTHrP 
está envolvido no desenvolvimento da placenta, do feto e do osso. 
O PTH estimula a reabsorção e a formação do osso dependendo da 
temporalidade de sua exposição. A elevação contínua resultaem reabsorção, 
enquanto a elevação intermitente leva à formação de osteoblastos. Ambos os 
efeitos parecem resultar da modulação de PTH1R. A reabsorção pode resultar 
do aumento da síntese de RANKL e da inibição da expressão de mRNA de OPG, 
enquanto o mecanismo de formação óssea induzido por PTH não foi 
completamente elucidado. 
Tem havido sugestões de que a elevação intermitente do PTH resulta na 
liberação de TGF-B da reabsorção óssea que, na ausência de estimulação, 
serve para recrutar progenitores osteogênicos. O PTH também é um regulador 
a montante do Runx2. O efeito do PTH no ciclo celular de Runx2 parece ser 
mediado pela fosforilação da MAP quinase ERK1 / 2, ativação de CREB / fos 
com JunD, resultando na expressão de IL-11 e supressão de Dkk, bem como 
atividade da ciclina D1 para aumentar a formação óssea. 
O PTH estimula os osteoblastos a produzirem angiopoietina 1, um fator 
de crescimento vascular, bem como o co-receptor WNT LRP6 e ativa a 
sinalização WNT. O PTH também reduz os níveis de SOST no osso, assim como 
a carga esquelética. 
O fator regulador do trocador de sódio-hidrogênio (NHERF) 1 também foi 
implicado na modulação da sinalização do PTH. Os mecanismos, conforme 
mencionado anteriormente, podem servir para contribuir para as manifestações 
esqueléticas de indivíduos com distúrbios renais ou da paratireoide. 
 
Significado clínico 
Os osteoblastos são um contribuinte significativo para a homeostase 
fisiológica do osso, e os pesquisadores postularam sua desregulação como um 
fator potencial em um amplo espectro de condições patológicas, particularmente 
condições que afetam a integridade estrutural do osso. Compreender os 
osteoblastos requer um conhecimento concorrente comparável dos 
osteoclastos, de suas células oponentes e das interações entre os tipos de 
células. 
Marcadores de Osteoblasto 
Existem muitos biomarcadores séricos da função dos osteoblastos. Estes 
incluem osteoprotegerina (OPG), ativador do receptor do ligante B do fator 
nuclear kappa B (RANKL), fosfatase alcalina (ALP), fosfatase alcalina óssea (B-
ALP), osteocalcina, pró-colágeno tipo 1 propeptídeo carboxi-terminal (P1CP) e 
pró-colágeno tipo 1 propeptídeo amino-terminal (P1NP). Raramente, a maioria 
desses marcadores é utilizada clinicamente para medir a função dos 
osteoblastos devido ao custo, inconsistências analíticas e significado clínico 
indeterminado. A osteocalcina é o marcador mais específico para a atividade 
osteoblástica. 
Fosfatase Alcalina 
As fosfatases alcalinas séricas (ALPs) são provavelmente o marcador 
mais comum clinicamente encontrado para a atividade osteoblástica. Os ALPs 
são classificados como específicos para tecidos (intestino, placenta e tecido 
germinativo) ou não específicos para tecidos (fígado, ossos e rins). As ALPs 
inespecíficas do tecido são codificadas por um único gene e são isoenzimas 
localizadas nas membranas celulares que catalisam a hidrólise de ésteres de 
fosfato orgânico. Um painel metabólico abrangente (CMP) frequentemente mede 
as ALPs não específicas do tecido. 
O valor clínico da ALP, como marcador da atividade osteoblástica, na 
CMP é ditado pelo contexto clínico. Embora a elevação mais comumente 
encontrada da ALP sérica seja a doença hepática colestática, as doenças 
osteoblásticas dos ossos também estão associadas ao aumento da ALP sérica 
- como adenocarcinoma metastático da próstata, osteossarcoma osteogênico e 
mieloma múltiplo inicial. Pacientes com fraturas em processo de cicatrização e 
doença óssea metabólica (incluindo raquitismo, osteomalácia, osteopetrose ou 
doença óssea de Paget) também podem ter um ALP elevado. É importante notar 
que os processos osteoclásticos não afetarão diretamente a ALP. 
Níveis reduzidos de fosfatase alcalina sérica são observáveis em 
condições que afetam a atividade osteoblástica, como hipofosfatasia e displasia 
cleidocraniana. 
A imunohistoquímica da fosfatase alcalina também é utilizada na patologia 
para demonstrar a atividade osteoblástica. A coloração com ALP IHC contribui 
para auxiliar no diagnóstico de osteossarcoma e outros tumores ósseos 
primários, como tumor ósseo de células gigantes. 
Desenvolvimento e pico de massa óssea 
O desenvolvimento ósseo segue uma progressão de formação gradual e 
previsível, começando na sexta à sétima semana do desenvolvimento 
embrionário até a idade adulta. A fosfatase alcalina é comumente elevada 
durante esses períodos de crescimento ósseo e tem uma forte correlação com 
fatores de maturidade óssea convencionais. Durante a maturação puberal, o 
tamanho do osso aumenta enquanto a densidade volumétrica permanece 
relativamente constante. A massa e a resistência óssea, ou pico de massa 
óssea, são obtidas no final do processo de crescimento com o fechamento de 
todos os centros de ossificação. A idade exata em que os indivíduos atingem o 
pico de massa óssea (PBM) é um ponto controverso na literatura. Os dados de 
consenso da maioria dos estudos estimam que o PBM é alcançado entre os 
primeiros vinte e trinta anos de um indivíduo. O acúmulo de massa óssea varia 
não apenas entre homens e mulheres, mas também entre raças. Fatores não 
modificáveis, como genética, e fatores de risco modificáveis, incluindo nutrição, 
atividade física e tabagismo, também são responsáveis por essa variação. 
Mesmo após a obtenção do pico de massa óssea, o osso continua a sofrer 
remodelação. A massa óssea permanecerá estável por até duas décadas. 
Os pacientes precisam entender que o osso é um órgão vivo em constante 
remodelação. A importância da remodelação inclui a substituição do osso 
danificado para manter a resistência mecânica e a homeostase do cálcio. A lei 
de Wolff afirma que o osso se adapta e se remodela em resposta ao estresse de 
forças mecânicas, mudando sua arquitetura. A lei de Wolff também tem 
implicações em uma resposta desadaptativa que contribui para a formação do 
osso periarticular em associação com a osteoartrite. Esse processo foi 
hipotetizado como o mecanismo de formação de osteófitos. 
Envelhecimento 
À medida que os humanos envelhecem, vários fatores, como carga 
mecânica reduzida e disfunção endócrina, contribuem para um desequilíbrio 
entre a formação óssea e a reabsorção óssea. Essa disfunção resulta em uma 
alteração da quantidade e qualidade óssea. A importância da remodelação 
cortical também aumenta à medida que o osso esponjoso é perdido; a 
remodelação em ambos os compartimentos aumenta. 
A diminuição da produção de vitamina D e a diminuição da absorção de 
cálcio exacerbam a incongruência entre preservar a resistência óssea e fornecer 
cálcio ao corpo, que se manifesta como hiperparatireoidismo secundário, 
mantendo os níveis de cálcio sérico às custas da reabsorção óssea. 
Mulheres na pós-menopausa e homens mais velhos são populações de 
risco particularmente. O equilíbrio entre a reabsorção e a formação torna-se 
negativo, causando afinamento e perda trabecular irreversível, bem como 
afinamento cortical. 
Osteoporose 
A osteoporose é a doença óssea mais comum e um grande problema de 
saúde pública. O osso osteoporótico exibe massa reduzida, tecido deteriorado e 
arquitetura interrompida que resulta em comprometimento da resistência. Em 
suma, a reabsorção se torna maior do que a formação. 
O diagnóstico é feito pela medição da densidade mineral óssea (DMO) 
com uma varredura de absorciometria de raio-X de dupla energia (DEXA) ou 
após uma fratura vertebral ou por fragilidade do quadril na ausência de trauma 
significativo. Dois métodos servem para calcular a DMO. 
Pontuação T: 
• Comparação com indivíduos saudáveis, jovens e com sexo 
compatível 
• Uma pontuação de menos de -2,5 desvios padrão (DPs) abaixo da 
média define a osteoporose, conforme definido pela OMS 
Pontuação Z: 
• Comparação com pessoas da mesma idade e sexo 
• Uma pontuação de menos de -2,5 DPs é suspeita para uma causa 
secundária de osteoporoseA osteoporose se divide em dois tipos: 
Osteoporose Primária 
• Pós-menopausa (osteoporose involucional Tipo I): deficiência de 
estrogênio, afetando principalmente o osso trabecular 
• Senil (osteoporose involucional tipo II): diminui a massa óssea 
secundária ao envelhecimento do osso cortical e trabecular 
Osteoporose Secundária 
• Devido a uma ampla gama de fatores, incluindo, mas não se 
limitando a: estilo de vida, genética, doença autoimune, doença 
reumatológica, distúrbio endócrino, gastrointestinal, hematológico 
ou neurológico. Os distúrbios endócrinos são a causa mais comum 
de osteopenia secundária em homens e mulheres. 
A insuficiência de estrogênio predispõe especialmente mulheres na pós-
menopausa e homens idosos à osteoporose por meio de uma variedade de 
mecanismos, incluindo o aumento da apoptose dos osteócitos. Embora não 
completamente compreendido, isso foi postulado como sendo parcialmente 
devido à desregulação entre o ativador do receptor do ligante do fator nuclear κB 
(RANKL), o ativador do receptor do fator nuclear κB (RANK) e a osteoprotegerina 
(OPG), um receptor chamariz que neutraliza o RANKL. A via RANK / RANKL / 
OPG é fundamental na ativação dos osteoclastos, e a desregulação entre a 
atividade osteoclástica e osteoblástica decorre parcialmente do efeito biológico 
do estrogênio neste mecanismo. 
Especificamente, o estrogênio demonstrou modular a RANKL, uma 
proteína ligada à membrana secretada pelos osteoblastos, crítica para a 
diferenciação dos osteoclastos (por meio de sua ligação a RANK), ativação e 
sobrevivência. O estrogênio também regula positivamente a expressão de OPG, 
que inibe a osteoclastogênese. RANK e M-CSF, um fator que aumenta a 
reabsorção óssea, demonstraram ser regulados negativamente pelo estrogênio. 
O estrogênio protege diretamente o osso prevenindo: apoptose de osteócitos, 
sobrevivência de osteoclastos (por meio do TGF-B) e apoptose de osteoblastos 
(por meio do ligante Fas). Isso está em oposição a 1,25 (OH) 2D3, PTH / PGE2 
e interleucina (IL) -11, que induzem a expressão de RANKL. 
A Sociedade Norte-Americana de Menopausa recomenda que todas as 
mulheres na pós-menopausa, independentemente da DMO, observem as 
seguintes recomendações: 
Cálcio da dose diária recomendada (feminino) 
1.000 mg / d - de 19 a 50 anos 
1.200 mg / d - 50+ 
Cálcio da dose diária recomendada (masculino) 
1.000 mg / d - de 19 a 70 anos 
1.200 mg / d - 70+ 
Dose diária recomendada de vitamina D (masculino e feminino) 
600 IU / d - idade de 19 a 70 
800 IU / d - 70+ 
Medicamentos comumente prescritos para doença óssea osteoporótica 
incluem hormônio da paratireoide recombinante [PTH para estimular 
osteoblastos e agentes antirreabsortivos. 
Osteoartrite 
Evidências recentes de Maruotti et al. sugere que, embora a patogênese 
da osteoartrite (OA) ainda seja pouco compreendida, a desregulação 
osteoblástica poderia desempenhar um papel substancial. A expressão anormal 
de OPG e RANKL foi observada em osteoblastos de pacientes com alterações 
osteoartríticas. Vários fatores de transcrição, fatores de crescimento, PGE2 e IL-
6, também demonstraram ser produzidos em quantidades aberrantes por 
osteoblastos com osteoartrite, possivelmente contribuindo para a patogênese da 
OA. 
PTHrP e malignidade 
O PTHrP é um mediador conhecido da hipercalcemia induzida por 
malignidade (ou hipercalcemia humoral de malignidade - HHM). A exposição 
substancial e sustentada de PTHrP foi proposta para estimular a metástase 
óssea e aumentar a síntese de RANKL, contribuindo subsequentemente para 
lesões osteolíticas. A atmosfera do mecanismo por meio do qual o PTHrP exerce 
sua devastadora influência bioquímica nesse contexto é funcionalmente 
compatível com a do PTH no PTH1R. 
Remédios 
Medicamentos como calcitonina, PTH recombinante, moduladores 
seletivos do receptor de estrogênio e anticorpos monoclonais humanos que se 
ligam ao RANKL podem modular direta ou indiretamente a função dos 
osteoblastos. Esses medicamentos são frequentemente usados no manejo da 
osteoporose e de outras condições. 
Glicocorticosteróides 
O excesso de glicocorticóide foi estabelecido para diminuir a densidade 
mineral óssea, reduzindo a formação óssea e aumentando a reabsorção. Os 
glicocorticoides inibem a osteoblastogênese, aumentam a apoptose dos 
osteoblastos e diminuem a apoptose dos osteoclastos. 
 
Ilustração esquemática da osteoclastogênese. Os osteoclastos de reabsorção óssea 
originam-se de células hemopoiéticas da linhagem monócito-macrófago sob controle de 
osteoblastos formadores de osso. RANKL, o ativador do receptor do ligante NF-κB; M-CSF, fator 
estimulador de colônias de macrófagos; OPG, osteoprotegrina. 
 
Osso, parte da borda de crescimento do osso parietal em desenvolvimento de um gato 
fetal, Osteoblastos. 
 
 
Osso, osteoblastos e osteoclastos em trabéculas da mandíbula inferior de embrião de 
bezerro. 
 
 
Osteoclastos 
Funcionando células vitais na matriz óssea que mantém a densidade 
mineral óssea adequada por meio da estimulação da renovação óssea e da 
manutenção dos níveis de cálcio plasmático, os osteoclastos são células 
multinucleadas que surgem de células-tronco hematopoiéticas. Como resultado, 
eles são identificáveis com a presença de antígenos CD13, CD14 e CD68 e a 
falta de antígenos CD56, GrB e Ki67. Quando eles são ativados por meio de seu 
receptor do ativador nuclear do fator kB (RANK), eles funcionam principalmente 
para reabsorver o osso por meio de vários ácidos e colagenases. Eles têm uma 
interação complexa com o sistema imunológico, que pode estimulá-los e resultar 
em várias patologias. Muitas doenças ósseas estão associadas a osteoclastos 
disfuncionais, como osteoartrite, osteoporose e osteopetrose. 
 
Questões de preocupação 
O que acontece com os osteoclastos no espaço? (por exemplo, os ossos 
de astronautas) 
Na presença de microgravidade (μG), ocorre uma perda óssea mensal de 
cerca de 1 a 2%. 
A atividade genômica dos osteoclastos é alta, envolvendo processos de 
maturação, diferenciação e estimulação metabólica. Em particular, de acordo 
com a literatura mais recente, podemos encontrar aumentos em: 
• c-fos 
• Transcrição 4 induzível por dano de DNA (DDIT4) 
• proto-oncogene jun B 
• TRILHA 
• DCSTAMP 
• Syncytin-A 
As células pré-osteoclásticas com μG mostram aumentos em outras 
moléculas, como: 
• Metaloproteinase tipo 9 
• Catepsina K 
• ARMADILHA 
• CLASSIFICAÇÃO 
• LC3 
• Atg5 
 
Estrutura 
Os osteoclastos são grandes células multinucleadas em forma de cúpula 
compostas por células progenitoras de osteoclastos mononucleares fundidas. 
Os progenitores de osteoclastos se fundem nas superfícies ósseas, mas são 
encontrados principalmente na medula óssea, onde derivam de macrófagos / 
precursores de células dendríticas, que surgem de células progenitoras 
mieloides, que, em última análise, se originam de células-tronco 
hematopoiéticas. Portanto, os osteoclastos têm origem hematopoiética, o que 
pode explicar sua função diversa e dinâmica. Em média, os osteoclastos têm oito 
núcleos e 300 micrômetros de largura, o que os pesquisadores teorizam que lhes 
dá uma forte propriedade de reabsorção. Os osteoclastos médios são 15 vezes 
maiores do que os macrófagos, que têm 20 micrômetros de largura. Em algumas 
condições patológicas, foi relatado que eles têm até 100 núcleos. Os 
osteoclastos são bem conhecidos por sua borda enrugada característica, que se 
forma em sua superfície inferior devido à alta concentração de vesículas nessa 
região de sua membrana celular. Os osteoclastos contêm muitas mitocôndrias, 
o que lhes fornece energia abundante para a reabsorção óssea. Além disso, 
outros componentes celulares comuns, como corpos de Golgi e lisossomas, 
também estão presentes nos osteoclastos. 
Um ciclo de vida foi proposto para os osteoclastos, com a ordem sendo a 
seguinte: 
Pré-Osteoclastos (Precursores/ Progenitores) 
Osteoclastos Ativos 
• Células multinucleadas anexadas à superfície óssea, com uma 
borda enrugada 
Osteoclastos Inativos 
• Células multinucleadas aderidas à superfície óssea, sem borda 
enrugada 
Osteoclastos em repouso 
• Células multinucleadas não aderidas à superfície óssea, sem borda 
enrugada 
Pós-Osteoclastos 
• Células mononucleares com alta capacidade de fagocitose 
Osteoclastos e células progenitoras de osteoclastos têm muitos 
receptores presentes em sua superfície celular, os quais desempenham papéis 
importantes que serão discutidos posteriormente. Os mais importantes incluem 
o fator nuclear do ativador do receptor-kB (RANK) e os receptores toll-like 
(TLRs). 
 
Função 
Os osteoclastos desempenham um papel vital no metabolismo e 
renovação óssea, sendo as células responsáveis pela reabsorção óssea. Como 
resultado, eles têm duas funções essenciais: manter uma arquitetura óssea forte 
e saudável e manter os níveis normais de cálcio no plasma. A reabsorção óssea 
é definida como a dissolução e degradação da matriz óssea, tanto de 
componentes minerais quanto orgânicos. Ocorre por meio de cinco etapas 
mediadas por osteoclastos: 
Formação de Osteoclastos e Migração de Osteoclastos 
1. Os progenitores de osteoclastos mononucleares expressam o fator 
nuclear ativador do receptor-kB (RANK), que interage com o ligante 
do fator nuclear ativador do receptor-kB (RANKL) em osteoblastos 
e hastes celulares do estroma, para causar a diferenciação e 
formação de osteoclastos (conhecido como osteoclastogênese), 
com o ajuda na expressão do fator estimulador de colônias de 
macrófagos (m-CSF) por osteoblastos e cheiros de células 
estromais. Além disso, os precursores de osteoclastos 
mononucleares têm proteína transmembrana específica para 
células dendríticas (DC-STAMP), que os ajuda a se fundir para 
formar osteoclastos. A proteína transmembrana estimuladora de 
osteoclastos (OC-STAMP) também desempenha um papel na 
fusão do precursor, mas seu impacto na fusão não é tanto quanto 
o DC-STAMP. 
2. Os osteoclastos são teorizados para migrar para a matriz óssea via 
quimioatraentes, como osteocalcina, peptídeos de colágeno tipo I 
(como alfa-2-glicoproteína HS) e fator-1 derivado de células 
estromais (SDF-1), que são todos produzidos por osteoblastos. 
Além disso, foi levantada a hipótese de que os osteócitos vivos na 
matriz óssea inibem a reabsorção óssea. 
Fixação mineral óssea e formação do anel de actina e zona de 
vedação 
1. Para que a reabsorção ocorra de maneira precisa e eficiente, os 
osteoclastos criam um microambiente vedado sobre a área que 
precisa ser reabsorvida, evitando o vazamento de quaisquer 
proteínas ou íons osteolíticos. Os osteoclastos se ligam à matriz 
óssea por meio da integrina alfa-V-beta-3, que ativa a tirosina 
quinase não receptora (NRTK) c-Src. A ativação do c-Src leva a 
uma cascata que resulta na polimerização da F-actina de forma 
circular, que forma o anel de actina que possui pequenos 
processos de actina chamados podossomos. Os podossomos se 
ligam diretamente à matriz óssea e criam a zona de selamento, 
dentro da qual ocorre a reabsorção óssea. 
Formação de borda ondulada 
1. A borda enrugada de um osteoclasto é a membrana dobrada voltada 
para o lado da zona selada. Por estar voltado para a zona selada, ele 
desempenha um papel vital na reabsorção óssea. A borda enrugada 
possui alta concentração de vesículas, que auxiliam na acidificação e 
na secreção de enzimas no microambiente formado pela zona selada. 
O NRTK c-Src ajuda a formar a borda ondulada por meio da mediação 
do tráfego dessas vesículas. 
Liberação de enzimas colagenolíticas e degradação da matriz óssea 
1. Depois que todas as estruturas que formam o microambiente estão 
montadas, uma bomba de prótons-ATPase, acoplada a um canal de 
íon cloreto, bombeia prótons e íons cloreto para o microambiente. Eles 
se combinam para formar HCl, que dissolve o mineral sólido 
hidroxiapatita [Ca (PO)] Ca (OH) em seus íons constituintes, 
degradando o componente mineral da matriz óssea. O componente 
orgânico da matriz óssea, especialmente o colágeno tipo I (a proteína 
mais abundante na matriz extracelular (ECM)), é degradado 
principalmente pela catepsina K. Além disso, as catepsinas B, D e L 
também são proteinases que degradam o osso orgânico matriz, mas 
seu efeito não é tão proeminente quanto a catepsina K. As 
metaloproteinases de matriz (MMPs), especialmente MMP-9, são 
enzimas que degradam as proteínas ECM do osso também. 
Descarte de subprodutos de reabsorção 
1. Os subprodutos da reabsorção são endocitados do microambiente de 
reabsorção para o osteoclasto. As vesículas endocíticas se fundem ao 
domínio secretor funcional (FSD), que é uma parte da membrana 
plasmática separada da borda enrugada, e os materiais são liberados 
no espaço extracelular. Este processo é denominado transcitose. Isso 
resulta no aumento dos níveis de cálcio no plasma (da quebra da 
hidroxiapatita), que é essencial para muitas funções corporais. 
Após a conclusão dessas cinco etapas, o osteoclasto se desprende da 
matriz óssea e encontra outro local para realizar a reabsorção óssea, ou então 
entra em apoptose. 
 
Preparação de tecido 
Têm havido muitas preparações diferentes utilizadas para a análise de 
tecido ósseo contendo osteoclastos. Um preparo que pode ser utilizado requer 
a obtenção de tecido ósseo, fixado em formalina por 24 horas, depois 
descalcificado com ácido forte (como ácido nítrico 5%) por 48 horas. O tecido 
ósseo pode então ser colocado em cera de parafina e uma preparação de rotina 
de hematoxilina e eosina (H&E) pode ser feita. A preparação H&E é uma escolha 
comum para a visualização do tecido ósseo. Além disso, se estiver usando 
imunohistoquímica, uma técnica de imunoperoxidase indireta pode ser utilizada 
para tecido ósseo. 
 
Histoquímica e Citoquímica 
Os osteoclastos surgem de precursores de macrófagos, portanto, eles 
compartilham muitos dos mesmos antígenos encontrados em macrófagos e 
células gigantes. Portanto, a identificação de osteoclastos depende da presença 
e ausência de certos antígenos. Os antígenos associados aos osteoclastos são 
CD13, CD14 e CD68, que têm uma associação particularmente forte com os 
osteoclastos. A falta de expressão de CD56, GrB e Ki67 ajuda a distinguir 
osteoclastos de macrófagos e células gigantes. 
 
Microscopia de luz 
Na microscopia de luz, os osteoclastos são identificados como contendo 
vermelho em seu citoplasma se corados com fosfatase ácida resistente ao 
tartarato (TRAP). A aparência multinucleada dos osteoclastos geralmente pode 
ser visualizada na microscopia de luz, e grandes vacúolos também podem ser 
vistos. A microscopia de luz permite a visualização dos osteoclastos circundados 
por osteócitos e outros componentes da matriz óssea, permitindo que os 
observadores entendam as complexas interações entre as diferentes células da 
matriz óssea. Além disso, como os osteoclastos contêm um grande número de 
mitocôndrias, observar o aumento da atividade do citocromo C oxidase dos 
osteoclastos na medula óssea pode ajudar a diferenciá-los de outras células. 
 
Microscopia Eletrônica 
Na microscopia eletrônica, que tem um poder de aumento muito maior do 
que a microscopia de luz, a extensa aparência multinucleada dos osteoclastos 
pode ser visualizada, juntamente com uma visão mais próxima da borda 
enrugada adjacente ao osso em reabsorção. As lacunas nas quais os 
osteoclastos estão contidos, reabsorvendo o osso, são conhecidas como 
lacunas de Howship. Sob a membrana ondulada estão numerosos vacúolos 
visíveis. Alguns dos vacúolos contêm células visivelmente em apoptose. 
 
A imagem do microscópio eletrônico mostra as células: osteoclastos. 
 
Fisiopatologia 
A interação RANK-RANKL é essencial para a osteoclastogênese, e essa 
interação está sob a regulação da osteoprotegerina (OPG). Osteoblastose 
células do estroma secretam OPG, e se ligam ao RANKL nos osteoblastos e 
células-tronco do estroma e impede a interação entre RANKL e RANK, inibindo 
a osteoclastogênese. Isso serve como um mecanismo de controle para evitar 
que ocorra o excesso de reabsorção óssea. OPG se opõe aos efeitos de 1,25-
diidroxivitamina D, hormônio da paratireóide (PTH), peptídeo relacionado ao 
hormônio da paratireoide (PTH-rP) e prostaglandina E2 (PGE), que aumentam a 
reabsorção óssea. Portanto, a interação entre RANK-RANKL-OPG é crucial na 
regulação da osteoclastogênese e na manutenção da densidade mineral óssea 
e dos níveis de cálcio plasmático. A desregulação do sistema RANK-RANKL-
OPG desempenha um papel vital na patogênese de muitas condições, como 
osteoporose, osteopetrose e tumores ósseos. 
Existe uma interação complexa entre os sistemas músculo-esquelético e 
imunológico. O metabolismo ósseo e a atividade imunológica estão direta e 
indiretamente conectados, e a desregulação do sistema imunológico pode levar 
à patologia mediada por osteoclastos. Dois mecanismos podem causar a 
geração de osteoclastos mediada pelo sistema imunológico: geração de 
osteoclastos mediada por células T e geração de osteoclastos pelo sistema 
imunológico inato: 
Geração de Osteoclastos Mediada por Células T 
Semelhante à expressão de RANKL pelos osteoblastos, indiscutivelmente 
o fator determinante de osteoclastos mais importante, as células T ativadas 
também expressam RANKL. Quando há uma persistência de células T ativas 
elevadas, isso pode levar ao aumento da diferenciação dos osteoclastos e, por 
fim, ao excesso de reabsorção óssea. 
Além disso, as células T ativas produzem citocinas pró-inflamatórias, que 
podem estimular a expressão de RANKL nos osteoblastos. As citocinas 
inflamatórias que podem estimular a reabsorção óssea mediada por osteoclastos 
são IL-1, IL-6, IL-11, IL-15, IL-17 e TNF-alfa. Além disso, a IL-1 e o TNF-alfa 
estimulam os osteoblastos, que podem causar a diferenciação dos osteoclastos 
induzida por RANKL pelos osteoblastos. As citocinas inflamatórias que inibem a 
reabsorção óssea mediada por osteoclastos são IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, 
IFN-alfa e GM-CSF. 
Regulação do sistema imunológico inato de osteoclastos 
As células imunes no corpo têm receptores toll-like (TLRs), que 
reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) em 
organismos invasores, permitindo que o corpo monte uma resposta imune aos 
organismos estranhos. Com a ativação dos TLRs e das células do sistema 
imunológico, são produzidas citocinas pró-inflamatórias, que podem afetar 
indiretamente o metabolismo ósseo por meio da ativação da diferenciação dos 
osteoclastos, conforme citado anteriormente. Este é um mecanismo indireto pelo 
qual o sistema imunológico inato pode causar reabsorção óssea mediada por 
osteoclastos. Além disso, os próprios osteoclastos têm TLRs, que podem ser 
ativados diretamente por organismos estranhos. Quando os TLRs em 
progenitores de osteoclastos tardios e osteoclastos estão ativos, isso aumenta a 
geração de osteoclastos. No entanto, quando os TLRs em progenitores de 
osteoclastos iniciais são ativados, isso diminui a geração de osteoclastos. Foi 
teorizado que esta é a maneira do corpo prevenir a geração excessiva de 
osteoclastos. 
Além da interação entre os sistemas musculoesquelético e imunológico, 
a formação de muitas das estruturas osteoclásticas descritas anteriormente é 
importante para prevenir o mau funcionamento dos osteoclastos. Por exemplo, 
a falha na formação da borda enrugada pode resultar na falha da reabsorção 
óssea. 
 
Significado clínico 
Osteoartrite 
A osteoartrite (OA), um distúrbio degenerativo da cartilagem hialina e do 
osso subcondral nas extremidades dos ossos, é a condição articular mais 
comum nos Estados Unidos. Afeta muitos indivíduos em todo o mundo. A 
osteoartrite está associada a uma proporção alterada de osteoblastos para 
osteoclastos, com um aumento do número de osteoclastos causando reabsorção 
óssea do osso subcondral, levando ao adelgaçamento da placa óssea 
subcondral. Não apenas há um aumento no número de osteoclastos, mas sua 
atividade também está aumentada, com um estudo descobrindo que sua área 
de superfície estava aumentada na OA, causando aumento da reabsorção 
óssea. Um achado interessante do estudo foi que carregar uma articulação com 
osteoartrite diminuiu a expressão de RANKL, Catepsina K e TNF-alfa, o que 
pode fornecer uma ligação entre a carga mecânica de uma articulação e a 
atividade reduzida dos osteoclastos. Portanto, os osteoclastos desempenham 
um papel significativo na patogênese da osteoartrite. 
Osteopetrose 
Conhecida como "doença do osso de mármore", a osteopetrose se refere 
a várias doenças genéticas em que os pacientes têm um aumento na massa 
óssea, mas o osso é quebradiço e sujeito a fraturas patológicas. Existem muitas 
apresentações de osteopetrose, mas elas têm uma ligação comum na redução 
da função dos osteoclastos. O número de osteoclastos é normalmente normal 
ou até aumentado. No entanto, eles não são funcionais e geralmente apresentam 
problemas de adesão ao osso e ativação, levando à secreção prejudicada de 
ácidos que causam a reabsorção óssea. 
Osteoporose 
A osteoporose é uma deterioração da microarquitetura óssea relacionada 
à idade, hipotetizada como ocorrendo devido a um desequilíbrio entre os 
osteoblastos e os osteoclastos. Embora a osteoporose seja comum em mulheres 
na pós-menopausa, ela também pode ocorrer em homens. Mulheres na pós-
menopausa têm níveis mais baixos de estrogênio, e o estrogênio é conhecido 
por ser um potente inibidor dos osteoclastos. Portanto, as mulheres na pós-
menopausa perdem a inibição dos osteoclastos, o que leva a um aumento da 
reabsorção óssea dos osteoclastos. A hipótese é que a diminuição dos níveis de 
testosterona em homens também aumenta a atividade dos osteoclastos, mas 
não está claro por meio de qual mecanismo. Uma causa significativa de 
morbidade e mortalidade em idosos, as fraturas relacionadas à osteoporose 
(especialmente das vértebras e da coluna), devem ser evitadas por meio de 
aconselhamento e tratamento eficazes ao paciente. 
Doença de Paget 
A doença de Paget é um distúrbio ósseo sistêmico que começa a ocorrer 
em indivíduos de meia-idade e mais velhos. É a segunda doença óssea mais 
comum nessa faixa etária nos Estados Unidos e no Reino Unido. Embora possa 
se manifestar com anormalidades ósseas e desfigurações do crânio, pelve e 
coluna vertebral, também pode incluir surdez e compressão nervosa. Na maioria 
dos pacientes com a doença, é assintomático. A doença de Paget tem correlação 
com o aumento da atividade osteoclástica, mas a causa exata ainda é 
desconhecida. Alguns estudos o associaram a paramixovírus, mas não há 
evidências concretas sobre sua patogênese. A doença de Paget geralmente 
ocorre em quatro estágios. O primeiro estágio mostra principalmente um 
aumento da atividade osteoclástica. O segundo estágio é uma mistura de 
atividade osteoclástica e osteoblástica, sendo o terceiro estágio principalmente 
a atividade osteoblástica e o quarto estágio é a degeneração do osso. Essa 
progressão acaba levando ao amolecimento e aumento do osso, o que torna os 
pacientes propensos a fraturas patológicas. Uma complicação rara da doença 
de Paget é o osteossarcoma, que pode ser mortal para os pacientes. 
Histologicamente, há tipicamente uma hipercelularidade de osteoblastos e 
osteoclastos, com os osteoclastos normalmente tendo um número muito grande 
de núcleos (pode chegar a 100) e inclusões intracitoplasmáticas. 
Doença de Paget Juvenil (JPD) 
JPD é uma condição autossômica recessiva em que há uma mutação de 
perda de função de OPG, que causa uma perda de regulação da interação RANK 
/ RANKL, levando ao aumento da diferenciação e atividade dos osteoclastos e 
aumento da atividade dos osteoblastos. Os pacientesapresentam uma alta 
rotatividade dos ossos, podendo levar a anormalidades esqueléticas, como 
espessamento do crânio, fraturas por compressão da coluna vertebral axial, 
cifose, alargamento da diáfise dos ossos longos e deformidade pélvica. A 
principal característica da JPD é seu início precoce, com bebês recém-nascidos 
potencialmente apresentando sintomas da doença. JPD tem uma apresentação 
clínica altamente variável. A histologia dos pacientes com JPD também é 
variável, com alguns pacientes sem tecido ósseo e alguma matriz óssea 
altamente desorganizada. 
FEO (Osteólise Expansiva Familiar), Hiperfosfatasia Esquelética 
Expansil (ESH) e Doença óssea de Paget de início precoce (PDB de início 
precoce) 
FEO, ESH e PDB de início precoce são todos caracterizados por 
anormalidades esqueléticas focais localizadas em muitas regiões do corpo. O 
início dos sintomas ocorre durante a segunda década de vida, e vão desde a 
perda auditiva progressiva encontrada em todas as condições (devido à 
degeneração da reabsorção dos ossos do ouvido interno), até principalmente o 
envolvimento do esqueleto apendicular na FEO, com o envolvimento do 
esqueleto axial e apendicular no PDB de início precoce. ESH e PDB de início 
precoce são diferenciados de FEO por hipercalcemia episódica. Anormalidades 
esqueléticas podem levar a fraturas patológicas nos pacientes. Em todas essas 
condições, supõe-se que os osteoclastos tenham mutações ativadoras do RANK 
(não exigindo o sinal RANKL), que podem causar reabsorção excessiva e levar 
ao envolvimento ósseo disseminado. Os osteoclastos aumentam de tamanho 
nessa condição, mas o número de osteoclastos não costuma aumentar nessas 
condições. Com o exame histológico, há uma grande quantidade de tecido ósseo 
presente em pacientes com essas doenças, que pode evoluir para lesões líticas 
do osso e substituição por adipócitos e tecido fibrovascular. 
 
Picnodisostose 
Picnodisostose é uma doença genética extremamente rara que se 
apresenta como baixa estatura com características dismórficas do crânio, 
clavículas e dedos. Resulta de uma mutação genética da Catepsina K, uma 
proteinase secretada pelos osteoclastos que destrói o colágeno Tipo I. Como 
resultado, os osteoclastos podem reabsorver a porção mineralizada da matriz 
óssea, mas são incapazes de reabsorver a porção orgânica da matriz óssea. 
Esse comprometimento da degradação do colágeno tipo I leva os osteoclastos 
a fagocitar os componentes orgânicos da matriz óssea, que podem ser 
visualizados nos osteoclastos como vacúolos intracelulares contendo colágeno 
fibrilar. Pacientes com picnodisostose geralmente apresentam um número 
elevado de osteoclastos. 
Leucemia de células T do adulto (ATL) 
Como mencionado anteriormente, as células T podem ter ligantes RANKL 
que se ligam a RANK em precursores de osteoclastos, causando 
osteoclastogênese. Em pacientes com ATL, um efeito colateral comum é a 
hipercalcemia, causada pelo aumento da atividade de reabsorção óssea dos 
osteoclastos. Isso resulta diretamente do aumento da interação RANK / RANKL 
e indiretamente pela produção de citocinas inflamatórias, como PTHrP, IL-1 e 
TGF-beta. Outras formas de câncer têm correlação com a expressão aumentada 
de RANKL, como câncer de mama e mieloma múltiplo, que pode se apresentar 
como hipercalcemia por meio da osteoclastogênese. 
Periodontite 
A fisiopatologia da periodontite é que, à medida que as células bacterianas 
aumentam em número, elas acabam atraindo células do sistema imunológico, 
como os macrófagos. Essas células imunes liberam citocinas inflamatórias como 
a IL-6, que aumenta a migração de osteoclastos e resulta em aumento da 
reabsorção óssea do osso alveolar dos dentes, destruindo os locais de inserção 
dos dentes. Além disso, os linfócitos T podem ser chamados para ajudar a 
destruir a infecção bacteriana e têm RANKL, que pode estimular diretamente a 
osteoclastogênese e causar reabsorção óssea do osso alveolar. 
 
Remodelação Óssea 
Os ossos não são estruturas inertes dentro do corpo humano; eles 
continuam a mudar ao longo da vida. Este processo de mudança esquelética é 
conhecido como remodelação óssea, que protege a integridade estrutural do 
sistema esquelético e contribui metabolicamente para o equilíbrio de cálcio e 
fósforo do corpo. A remodelação envolve a reabsorção de osso velho ou 
danificado, seguida pela deposição de novo material ósseo. O anatomista e 
cirurgião alemão Julius Wolff desenvolveu uma lei que descreve a natureza da 
remodelação óssea em relação às tensões. A Lei de Wolff afirma que os ossos 
vão se adaptar ao grau de carga mecânica, de modo que um aumento na carga 
fará com que a arquitetura do osso esponjoso interno se fortaleça, seguido pelo 
fortalecimento da camada cortical. Além disso, uma diminuição do estresse no 
osso fará com que essas camadas de osso enfraqueçam. A duração, a 
magnitude e a taxa das forças aplicadas ao osso (em outras palavras, os tendões 
puxando suas ligações) ditam a maneira pela qual a integridade do osso é 
alterada. Existem basicamente 2 células que são responsáveis pelas fases de 
reabsorção e deposição da remodelação óssea: osteoclastos e osteoblastos; 
entretanto, os osteócitos também têm um papel nesse processo. A atividade 
dessas células, principalmente dos osteoclastos, é influenciada direta ou 
indiretamente por sinais hormonais. Essa interação entre células de 
remodelação óssea e hormônios cria a oportunidade para uma infinidade de 
consequências fisiopatológicas. 
 
Nível Celular 
As células da remodelação óssea 
O ciclo de remodelação óssea, que começa no início da vida fetal, 
depende da interação entre 2 linhagens celulares. As células do osteoblasto 
contribuem para o crescimento ósseo e derivam da origem mesenquimal. As 
células mesenquimais são células-tronco que podem se diferenciar em uma 
variedade de tipos de células, como osteoblastos, condrócitos, miócitos e 
adipócitos. As células osteoclásticas causam reabsorção óssea e se originam de 
uma linhagem hematopoiética, que inclui vários tipos de células sanguíneas de 
dentro da medula óssea. O processo celular de remodelação começa quando os 
osteoblastos e as células precursoras dos osteoclastos se fundem para formar 
uma célula osteoclástica multinucleada. 
Osteoclastos 
Uma vez ocorrida a fusão do osteoblasto e dos precursores 
osteoclásticos, o osteoclasto multinucleado resultante se fixa à superfície óssea 
e começa a reabsorção. Essas células usam uma combinação de enzimas 
lisossomais e íons de hidrogênio para quebrar a matriz óssea. Essa matriz óssea 
é composta por uma porção inorgânica de cristais de fosfato de cálcio 
(hidroxiapatita) e uma porção orgânica composta por colágeno, proteoglicanos e 
glicoproteínas. O processo de reabsorção deixa regiões "escavadas" da matriz 
óssea (lacunas de Howship). Então, acredita-se que uma fase de "reversão" é 
conduzida por células mononucleares da linhagem de macrófagos que 
continuam a se degradar e depositar material orgânico enquanto liberam fatores 
de crescimento para iniciar a fase de deposição óssea. 
Osteoblastos 
Os precursores mesenquimais diferenciados preenchem as lacunas de 
Howship depositando novo colágeno e minerais. Uma vez que o osteoblasto 
tenha completado a tarefa, ele pode encontrar três destinos: achatar e se tornar 
uma célula para revestir a superfície óssea, se tornar um osteócito ou sofrer 
morte celular (apoptose). 
Osteócitos 
Os osteócitos são o tipo de célula mais abundante no osso maduro. Esses 
tipos de células estão situados na matriz óssea e ocupam espaços 
microscópicos chamados lacunas. Eles desempenham um papel na 
remodelação óssea, transmitindo sinais a outros osteócitos próximos a respeito 
do estresse ósseo (tendões puxando o osso). Os osteócitos também estão 
envolvidos na regulação do fluxo de fluido dentro do osso, então esse sinal 
celular pode ser devido a mudanças