MORFOFISIOLOGIA DO SISTEMA URINÁRIO: CASO 3

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SISTEMA RENAL III: REGULAÇÃO RENAL DA OSMOLARIDADE
Maria Jaqueline, 28 anos de idade, morreu após participar de um concurso de uma rádio
para ver quem conseguia tomar mais água. Ela ingeriu seis litros de água em apenas três
horas de competição. Ela vomitou, foi para casa com uma terrível dor de cabeça e morreu.
Na Liga de nefro, um aluno da med23 questionou ao professor Paulo Marcos:
- Por que o rim não foi capaz de excretar o excesso de líquido ingerido?
Prof. Paulo Marcos respondeu:
- Pesquise e discutiremos no próximo encontro!!!
TÓPICOS ABORDADOS:
1. Fisiologia da regulação renal da osmolaridade.
CONTEÚDOS RELACIONADOS:
- Estruturas do néfron envolvidas no controle da osmolaridade: alças de Henle delgadas,
ducto coletor e capilares peritubulares/vasos retos;
- Mecanismo de contracorrente para NaCl e mecanismo de recirculação da ureia;
- Formação de urina mais concentrada ou mais diluída que o plasma: ação do ADH;
- Hormônios envolvidos no controle da reabsorção de água: vasopressina (ADH), peptídeo
natriurético atrial (PNA) e aldosterona;
EQUILÍBRIO HÍDRICO
➔ A maior parte da água corporal encontra-se no interior das células (⅔) e, a menor, no
plasma, ficando o restante no líquido intersticial;
➔ A princípio, o volume de água deve se manter constante no corpo, de modo que a
ingestão somada à produção metabólica se iguale à perda;
➔ Pela imagem, é possível perceber que a maior parte da água é perdida por meio da
urina, sendo esse meio também o único passível de ser regulado;
➔ Apesar disso, situações como sudorese intensa e diarreia constituem rotas de perda
de água e são potencialmente perigosas para o equilíbrio hídrico;
➔ A perda patológica de água diminui a PA na medida em que reduz o volume do
compartimento extracelular e, nesse contexto, os tecidos podem não ser bem
oxigenados. Além disso, a perda de líquido interfere na osmolalidade e, esta, pode
alterar a função das células;
O PAPEL DOS RINS
➔ Os rins apenas conservam água, ou seja, eles
podem regular uma quantidade já existente, mas
não são capazes de “repor” um volume perdido.
Assim, uma ingestão em excesso pode aumentar o
volume de urina, mas uma escassa ingesta faz
com que a perda seja interrompida a fim de
impedir perdas adicionais. Porém, essa baixa
quantidade ingerida não pode ser acrescida por via
renal, apenas por fonte externa;
➔ Mediante excesso de água, o rim promove diurese
(grandes quantidades de urina diluída). Mediante
escassez, urina concentrada. Os rins realizam esse
controle variando a reabsorção de água e íons
sódio no néfron distal (túbulo distal e ducto
coletor);
- Para diluir: reabsorver somente solutos
(impermeabilidade à água);
- Para concentrar: reabsorver somente água;
➔ O ponto 3 é crucial para a concentração da urina, uma vez que a permeabilidade das
células tubulares nesse ponto é variável e sujeita ao controle hormonal. Isto é, se o
corpo necessita conservar água, sob controle hormonal, as células do epitélio
tubular do néfron distal inserem poros de água em suas membranas apicais
(voltadas para o lúmen), de modo que a água possa entrar e se dirigir ao interstício e
aos vasos;
OBS. CORRELAÇÃO CLÍNICA: uma condição bastante comum em diabéticos, para além da
glicosúria, é a diurese osmótica. Isto é, quando a concentração de glicose se eleva de modo
a exceder o limiar de reabsorção, há a permanência desse soluto na urina, o que força a
excreção de mais água e leva ao aumento do volume urinário. Resultado: poliúria e
polidipsia (sede excessiva) resultante da desidratação e da alta osmolalidade plasmática.
VASOPRESSINA
➔ Também conhecida como hormônio antidiurético (ADH), constitui um peptídeo de 9
aas, contendo o aas arginina (“arginina vasopressina” ou AVP);
➔ Na ausência dela, o ducto coletor é impermeável à água, produzindo urina diluída. Na
presença, o epitélio torna-se permeável devido à presença dos canais na membrana
apical, de modo que a água se mova em direção às células e ao líquido intersticial
com maior osmolalidade;
➔ Esse efeito é gradual, ou seja, quanto maiores os níveis de vasopressina, maior a
permeabilidade e mais água é reabsorvida;
(nas imagens, com x sem vasopressina)
➔ Mecanismo de ação: quando chega ao ducto coletor, a vasopressina se liga aos seus
receptores V2 na membrana basolateral das células. Essa ligação ativa uma proteína
G e um mecanismo de segundo mensageiro do AMPc. A fosforilação que se segue
promove a mobilização de vesículas de aquaporina 2 até a membrana apical. Por
exocitose, a AQP2 é inserida na membrana apical, tornando a célula permeável à
água (processo denominado “reciclagem de membrana” - adição por exocitose e
remoção por endocitose);
SECREÇÃO DA VASOPRESSINA
A secreção da vasopressina é controlada por 3 fatores:
➔ Osmolalidade plasmática (estímulo mais
potente):
- Quando a osmolalidade plasmática aumenta
para além dos 280 mOsM, os
osmorreceptores (neurônios sensíveis ao
estiramento) localizados no hipotálamo,
retraem-se e disparam para estimular a
liberação de vasopressina pela hipófise;
- Quando a osmolalidade está abaixo do valor
limiar de 280 mOsM, os osmorreceptores não
disparam e a hipófise cessa a liberação;
➔ Volume sanguíneo:
- Principais receptores que detectam a redução
de volume: os sensíveis ao estiramento
presentes no átrio. Esses receptores
sinalizam para o hipotálamo secretar
vasopressina mediante redução do volume sanguíneo a fim de conservar líquido;
➔ Pressão arterial: barorreceptores carotídeos e aórticos detectam diminuição da PA e
sinalizam para a secreção de vasopressina;
OBS. Em adultos, a secreção de vasopressina apresenta ritmo circadiano, com secreção
aumentada à noite. Por isso, menos urina é produzida à noite e a primeira urina da manhã é
mais concentrada.
OBS2. A enurese noturna em crianças (crianças que urinam na cama) pode ser explicada
por um retardo no desenvolvimento do padrão normal de secreção aumentada de
vasopressina à noite. Desse modo, sem a vasopressina ou com menos, o débito urinário fica
alto e a bexiga se enche até a sua capacidade máxima, esvaziando espontaneamente
durante o sono. Um possível tratamento é o uso de spray nasal de desmopressina, um
derivado da vasopressina administrado antes de dormir.
SISTEMA DE TROCA EM CONTRACORRENTE
➔ É o sistema formado pelo arranjo anatômico da alça de Henle e os vasos
sanguíneos associados (vasos retos);
➔ É esse sistema que mantém a alta osmolalidade do interstício medular
responsável pela manutenção do gradiente de concentração que “puxa”
água para fora do ducto coletor e que não se reduz após a reabsorção de
água;
➔ Esse sistema é usado em outras partes do organismo para prevenir a perda
de calor, pois a proximidade dos vasos garante que o calor que vai por meio
do sangue arterial às extremidades seja trocado e retorne com o sangue venoso para
o centro do corpo;
➔ No rim, ao invés do calor, ocorre a transferência de água e solutos, sendo que estes
se concentram no interstício a partir do transporte ativo para fora do ramo
ascendente da alça de Henle, aumentando a osmolalidade do LEC. Esse sistema em
que a troca é aumentada pelo transporte ativo é denominado sistema multiplicador
em contracorrente;
SISTEMA MULTIPLICADOR EM CONTRACORRENTE RENAL
➔ É formado pela alça de Henle e pelos vasos retos que saem do córtex e mergulham
em direção à medula concentrada, retornando ao córtex;
➔ Ambos possuem direção de fluxo oposta;
➔ Na imagem, é possível observar que o filtrado isosmótico que chega ao ramo
descendente, vai perdendo água para os vasos retos por osmose (epitélio
permeável). No alça que alcança as porção mais profundas da medula, a
osmolalidade do filtrado chega a 1200 na curva. Na porção ascendente, impermeável
à água, ocorre o transporte ativo de solutos do filtrado para o interstício, de modo
que o filtrado chega hiposmótico ao TCD;
➔ Normalmente, 25% de toda reabsorção de sódio e potássio ocorre no ramo
ascendente da alça de Henle;
➔ Os solutos são transportados do lúmen para as células epiteliais do ramo
ascendentepelo simporte NKCC (que usa energia a partir do íon sódio);
➔ O sódio deixa então as células pela Na+ K+ ATPase, ao passo que os íons potássio e
cloreto deixam por canais iônicos ou proteínas cotransportadores;
OBS. O transporte mediado por NKCC pode ser inibido por fármacos conhecidos como
diuréticos de alça, por exemplo, a furosemida (Lasix).
OBS2. O interstício não fica diluído porque, se observarmos na imagem, os vasos retos vão
capturando solutos na sua passagem pela alça ascendente, de modo que chegam com alta
osmolalidade na alça descendente e atraem a água para dentro deles.
OBS3. A osmolalidade do interstício medular é mantida, para além do acúmulo de NaCl, pela
ureia que, além de atravessar a membrana por transporte passivo, é transportada por
transportadores carreadores de difusão facilitada e transportadores ativos secundários
acoplados ao íon sódio presentes nos ductos coletores e na alça de Henle.
EQUILÍBRIO DO SÓDIO
➔ Mediante aumento da ingestão de sal, a vasopressina faz com o rim reabsorva mais
água e excrete uma urina mais concentrada;
➔ Paralelamente, a sede leva ao aumento da ingestão de líquido que, por sua vez,
diminui a osmolalidade. Mas a combinação da ingestão de sal e líquido aumenta
tanto o volume do líquido extracelular, quanto a PA (esses fatores retornam ao
normal por meio da excreção de sal e água);
➔ Excreção de Na+: pode ser por via renal (maior parte), mas também por fezes,
transpiração, vômito, diarréia e sudorese excessiva;
➔ Apenas a reabsorção renal de Na é regulada, mas o movimento dos íons cloreto
acompanha o do Na, indiretamente pelo gradiente eletroquímico gerado e
diretamente por transportadores de membrana (NKCC) da alça de Henle e simporte
(Na+ / Cl-) no túbulo distal;
ALDOSTERONA
➔ É um hormônio esteróide sintetizado no córtex da glândula suprarrenal, sendo
secretada no sangue e transportada por uma proteína carreadora até seu alvo;
➔ Quanto mais aldosterona, maior a reabsorção de sódio;
➔ Ação: aumenta a atividade da Na+ K+ ATPase;
➔ Estímulos:
- Aumento da concentração extracelular de K+: atuam diretamente sobre o córtex da
suprarrenal para proteger o corpo da hipercalemia;
- Queda da PA: ativa a via do sistema renina-angiotensina, que promove a liberação de
angiotensina II, que estimula a secreção de aldosterona;
➔ Mecanismo de ação: nas células principais (do epitélio do último terço do túbulo
distal e a porção do ducto coletor que percorre o córtex do rim), a aldosterona entra
por difusão simples e se liga a um receptor citoplasmático. Essa ligação, aumenta o
tempo de abertura dos canais de Na e K da membrana apical. Então, os níveis de Na
aumentam a atividade da Na+ K+ ATPase na membrana basolateral, de modo a
transportar o Na para o líquido extracelular e captar o K+ do LEC para a célula;
➔ Em sua fase mais lenta de ação, canais e bombas recém-sintetizados são inseridos
na membrana das células epiteliais;
➔ Em estágios patológicos, o aumento da osmolalidade do LEC atua nas células do
córtex da suprarrenal para inibir a secreção de aldosterona durante desidratação
grave. Além disso, um grande decréscimo da concentração plasmática de Na pode
estimular diretamente a secreção de aldosterona;
OBS. Observa-se que, no néfron distal, a água não acompanha automaticamente a
reabsorção de Na, demandando a presença de vasopressina para tornar o epitélio
permeável.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA)
1. Células granulares justaglomerulares localizadas nas arteríolas dos néfrons
secretam a renina, enzima que converte angiotensinogênio em angiotensina I;
2. Quando, no sangue, a angiotensina I encontra a enzima conversora de
angiotensina (ECA), ela é convertida em angiotensina II;
3. A angiotensina II no sangue alcança a suprarrenal e estimula a síntese e liberação
da aldosterona;
4. No néfron distal, a aldosterona desencadeia as reações intracelulares que
estimulam a reabsorção de sódio.
São fatores que ativam a via SRA:
- Baixa PA estimula as células granulares das arteríolas renais a secretarem renina;
- Redução da PA ativa os neurônio simpáticos pelo centro de controle
cardiovascular, eles atuam nas céls granulares estimulando a secreção de renina;
- Retroalimentação parácrina: quando o fluxo de líquido pelo túbulo distal é alto, as
células da mácula densa liberam sinais que inibem a secreção de renina. O
contrário acontece quando o fluxo diminui;
A reabsorção de sódio não aumenta diretamente a PA, mas aumenta a osmolalidade e
estimula a sede e, quando a pessoa bebe, o volume do LEC aumenta, o volume do sangue
também e, por fim, a PA.
ANGIOTENSINA II
Aumenta a PA, direta ou indiretamente, por 5 mecanismos:
➔ Por meio de receptores no hipotálamo, aumenta a secreção de vasopressina, que
promove a retenção de líquidos, conservando o volume sanguíneo e mantendo a PA;
➔ Estimula a sede (aumento do volume de sg e da PA);
➔ Potente vasoconstritor (aumenta PA, sem alterar volume sanguíneo);
➔ No centro de controle cardiovascular, aumenta a estimulação simpática do coração
e dos vasos, aumentando o débito cardíaco e a vasoconstrição que aumentam a PA;
➔ Estimula o trocador Na+ H+, um transportador apical que promove a reabsorção de
sódio no TCP e consequente reabsorção de sódio, mantendo volume;
Esses efeitos levaram a desenvolvimentos farmacológicos:
➔ Inibidores da ECA: bloqueiam a conversão de ANG I em ANG
II, ajudando a relaxar os vasos e a reduzir PA. Além disso,
menos ANG II significa menos aldosterona e redução do
volume do LEC, ou seja, baixa PA. Porém, a ECA usualmente
inativa a bradicinina, citocina que, se aumentada na ausência
de ECA, pode causar tosse seca;
➔ Bloqueadores dos receptores de angiotensina: estes se ligam
aos receptores AT1, bloqueando os efeitos da ANG II;
➔ Inibidores diretos da renina: bloqueio da produção de ANG I e
de toda via SRA.
PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS
➔ São liberados pelo coração quando as células miocárdicas se estiram mais que o
normal e se ligam a enzimas receptoras de
membrana que funcionam pelo sistema de
segundo mensageiro do GMPc;
➔ Mecanismos de ação
- No nível sistêmico, aumenta a excreção de
Na e água para reduzir o volume
sanguíneo:
- No rim, dilata as arteríolas aferentes para
aumentar a TFG e, no ducto coletor, reduz
diretamente a reabsorção de Na;
- Indiretamente, aumentam a excreção de
Na e água pela inibição da liberação de
renina, aldosterona e vasopressina;
- No centro cardiovascular do bulbo, atuam
diretamente para diminuir a PA;
➔ Ação natriurético (secreção de Na na
urina) e diurética;
➔ Há o PNA (atrial) produzido em células
especializadas do átrio cardíaco e o PNC
(cerebral) produzido por células miocárdicas ventriculares e certos neurônios no
cérebro;
➔ O PNC é agora um marcador importante para IC, pois sua produção aumenta com a
dilatação e com o aumento da pressão ventricular (uso na diferenciação de dispnéia
causada pela IC ou por outros fatores);
EQUILÍBRIO DO POTÁSSIO
➔ Hipocalemia (redução na [K] no LEC): potencial de repouso torna-se mais negativo.
Causa fraqueza muscular por ser mais difícil para neurônios e músculos
hiperpolarizados dispararem potenciais de ação. Quando abaixo de 3 mEq/L e
pode ser corrida por ingestão de alimentos ricos em K, como suco de laranja e
bananas, quando moderada;
➔ Hipercalcemia (aumento na [K]): mais K na célula leva à despolarização. Quando
acima de 6 mEq/L. Potenciais de ação menores que o normal ou inexistentes.