Metabolismo do Miocárdio

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Metabolismo do Miocárdio - Resumo
Amanda Gonçalves M2 2020.2/ UFRJ Macaé
- Principais substratos do miocárdio: glicose e ácidos graxos
- Efeito econômico de oxidação do ácido graxo: Em jejum, ou no período entre as
refeições, o nível de ácidos graxos livres no sangue é alto, e estes são
preferencialmente utilizados para o metabolismo oxidativo, tornando-se então a
principal fonte de energia. Quando os ácidos graxos são oxidados, a oxidação da
glicose é inibida, e a mesma é altamente convertida a glicogênio
Metabolismo Oxidativo dos Ácidos Graxos. Quando o nível sanguíneo de ácidos graxos livres (FFA) é alto, estes
são utilizados como a principal fonte de energia do coração. Além disso, enquanto os ácidos graxos são
oxidados, a oxidação da glicose encontra-se reduzida, e a mesma é altamente convertida a glicogênio. GS =
glicogênio sintase; PFK = fosfofrutoquinase;
PDC = complexo piruvato desidrogenase.
- Controle da Insulina sobre a
Absorção da Glicose pelo
Coração: Quando os níveis de
glicose e insulina circulantes
estão elevados, o coração
diminui a absorção dos ácidos
graxos, e a oxidação da glicose
é aumentada.
- Após as refeições, a presença de glicose estimula a produção de insulina e a
primeira torna-se o principal combustível cardíaco
. Metabolismo Oxidativo da Glicose
- A captação da glicose pelas células cardíacas é controlada pelos transportadores de
glicose GLUT 4 e GLUT 1
- A absorção da glicose aumenta sempre que os transportadores são estimulados,
como durante o trabalho cardíaco aumentado, no período pós prandial, ou em
situações de hipóxia ou isquemia, condições estas que aumentam também a
glicólise
- A absorção da glicose é reduzida pelos fatores que inibem a glicólise, como um
baixo trabalho cardíaco, o jejum, ou em casos de diabetes mellitus severa. Nas
últimas duas condições, o nível de ácidos graxos no sangue encontra-se elevado.
- No período pós-prandial com consumo de carboidratos, os níveis circulatórios de
glicose elevam-se e a liberação de insulina, que aumenta o número dos
transportadores de glicose GLUT 4 e GLUT 1 no sarcolema, translocando-os de
sítios internos não disponíveis para sítios externos (a insulina estimula a taxa de
reciclagem desses transportadores entre sítios internos e externos)
- A ligação da insulina a receptores específicos na membrana (sub-unidade alfa
externa e uma subunidade beta interna)
- Essa ligação leva a uma autofosforilação da subunidade beta , a qual amplifica
fortemente o efeito da insulina e promove a ativação de tirosina cinases,
desencadeando vias de sinalização celulares que irão culminar, por exemplo, em um
aumento da atividade de enzimas como a glicogênio sintase e a piruvato
desidrogenase
VIA GLICOLÍTICA
- A glicólise é a via metabólica que
converte a glicose a piruvato
- Destinos do piruvato dependendo das
condições de oxigênio:
● Anaeróbia – formação de lactato
● Aeróbia – descarboxilação
oxidativa
Metabolismo Aeróbico dos Ácidos Graxos (AGs)
- O metabolismo miocárdico dos AGs começa em função de seus níveis circulantes.
Ou seja, quanto maior o seu nível, maior será a relação molar AG/albumina, e
maior será a captação dos AGs pelo miocárdio
- O primeiro passo desta via é a ativação dos AGs intracelulares pela coenzima A
(CoA) para formar derivados de acil CoA
- A membrana mitocondrial não é permeável a essas moléculas, que necessitam,
portanto, serem transformadas e transportadas para o interior da mitocôndria
- As moléculas de acil CoA combinam-se com a carnitina, formando acil carnitina,
que é transportada pelo sistema carreador de carnitina para o espaço mitocondrial
interno.
.Beta Oxidação
- Converte a longa cadeia de acil CoA em fragmentos de dois carbonos de acetil CoA.
A oxidação do AG continuamente remove uma molécula de acetil CoA da terminação
carboxi da cadeia
- Durante o esforço cardíaco aumentado, a mitocôndria torna-se mais oxidada. Os
níveis intramitocondriais de NADH2 e FADH2 diminuem, e ocorre um aumento na
taxa de oxidação dos ácidos graxos. Por outro lado, na anaerobiose, os níveis de
NADH2 e FADH2 aumentam, como resultado de uma redução da taxa de -oxidação
devido ao diminuído transporte de elétrons.
Representação esquemática da absorção e metabolismo dos substratos nas células musculares cardíacas. FAT,
fatty acid translocase; FABP, sarcoplasmic fatty acid-binding protein; NAD, nicotinamide adenine dinucleotide;
NADH, reduced niconamide adenine dinucleotide.
Piruvato e Lactato
- O piruvato é formado a partir do lactato absorvido pelo coração e pela degradação da
glicose, e situa-se na intersecção da glicólise e do metabolismo oxidativo no ciclo do
ácido cítrico
- No coração anaeróbico, o piruvato forma lactato; no aeróbico, sofre descarboxilação
oxidativa e entra no ciclo do ácido cítrico
- O lactato é absorvido pelo coração aeróbico e produzido durante a
anaerobiose; então, a sua liberação no seio coronário pode ser usada como um
sinal de isquemia do miocárdio
- A contribuição do lactato para as necessidades de energia de um miocárdio bem
oxigenado pode aumentar a até 60% quando o seu nível em circulação encontra-se
elevado, como por exemplo durante e logo após exercício físico
- O lactato é um combustível muito menos importante quando seu nível está baixo, ou
quando os níveis dos ácidos graxos estão elevados.
- A absorção do lactato pelo coração depende de um sistema de transporte específico,
pois o sarcolema não é livremente permeável ao mesmo
- Uma vez absorvido, o lactato é convertido a piruvato pela lactato desidrogenase
(LDH)
Corpos Cetônicos
- São formados no fígado em decorrência do metabolismo excessivo de ácidos graxos
através da β-oxidação
- Durante um jejum prolongado, quando a glicemia encontra-se muito baixa, os níveis
de ácidos graxos elevados e os de glucagon altos, há estímulo para a
gliconeogênese, que ocorre principalmente no fígado, e desvia o oxaloacetato do
ciclo do ácido cítrico
- Desta forma, ocorre o acúmulo de acetil CoA pelo metabolismo excessivo de
ácidos graxos, e diminuição da via do ácido cítrico (que consome o acetil-CoA)
devido ao desvio do oxaloacetato para a gliconeogênese
- Com esse acúmulo, ocorre aumento na produção de corpos cetônicos pelo fígado
que se formam pela união de duas moléculas de acetil CoA
- Inicialmente, é formado acetoacetato, que é transportado pelo sangue do fígado para
diversos órgãos que podem utilizá-lo como fonte energética
- O acetoacetato é ainda convertido a β- 13 hidroxibutirato ou acetona. Esses três
compostos são denominados corpos cetônicos
- Assim, quando grande parte da energia do organismo provém do metabolismo das
gorduras, como na inanição, nas dietas ricas em gorduras e no diabetes não tratado,
aumenta-se a produção de corpos cetônicos
- A utilização desses compostos pelas células cardíacas é mediada pela enzima
tiolase, que realiza a reação inversa e converte corpos cetônicos em duas moléculas
de acetil CoA
- Como no miocárdio não ocorre gliconeogênese e, nessas células, o oxalacetato
não é desviado do ciclo do ácido cítrico, o acetil CoA formado segue nesta via,
gerando energia para o coração.
OBS: Diabetes descompensada
- Nos diabéticos descompensados, mesmo que a glicemia esteja elevada, a glicose
não consegue ser absorvida pelas células insulino-dependentes
- Logo, observa-se uma intensa produção hepática de corpos cetônicos nesses
pacientes, assim como uma grande utilização desses substratos como fonte de
energia pelos miócitos cardíacos, mesmo em situações pós-prandiais
- O acúmulo de corpos cetônicos na corrente sanguínea (cetose), observado na
diabetes não tratada, pode levar a um quadro de acidose metabólica severa
(cetoacidose) nesses indivíduos.
PRINCIPAIS RESERVAS DE ENERGIA
- Reservas de energia são poupadas para momentos de carência energética, como
por exemplo, durante a isquemia
- Durante uma isquemia, portanto, o coração fica privado tanto dos substratos
energéticos, como ácidos graxos, glicose, lactato e corpos cetônicos, quanto de
hormônios como glucagone adrenalina.
- Para continuar funcionando, então, os miócitos cardíacos utilizam suas principais
reservas energéticas: creatina-fosfato e glicogênio
- Creatina-Fosfato:
● Fonte energética de curtíssima duração
● O miocárdio utiliza as reservas de creatina fosfato, principalmente, para a
manutenção da integridade da membrana plasmática (mantém os canais
dependentes de ATP)
● A creatina fosfato transfere fosfato ao ADP, formando creatina e
restaurando os níveis de ATP, cuja produção está muito reduzida durante a
isquemia, reação é catalisada pela enzima creatina fosfoquinase cardíaca
(CPK-MB)
● Essa mesma enzima também se localiza próximo à membrana mitocondrial,
e, nessa região, quando as ofertas de oxigênio e ATP são normalizadas, a
CPK-MB restaura os níveis de creatina fosfato através da reação inversa
(por isso é uma fonte de curta duração)
- Glicogênio:
● As vias de síntese e degradação do glicogênio são realizadas por dois
sistemas de enzimas diferentes
● A síntese ocorre em altas taxas nos períodos pós-prandiais sob influência da
insulina, que aumenta a absorção da glicose e estimula a atividade da enzima
glicogênio sintase
● A síntese do glicogênio parece também acontecer após intenso esforço
cardíaco ou após isquemia, quando o glicogênio é depletado, sugerindo que a
própria diminuição dos níveis de glicogênio é capaz de estimular sua
produção
● No estado de jejum, embora haja falta de insulina, a síntese do glicogênio
ainda pode ocorrer, mesmo que em menor taxa, porque a glicogênio sintase é
estimulada por altos níveis miocárdicos de glicose 6-fosfato, que resultam do
bloqueio da via glicolítica
● A energia requerida para a síntese do glicogênio é derivada de um composto
fosfato de alta energia, uridina trifosfato (UTP), que é formado a partir do ATP
● Os dois principais mecanismos que levam à glicogenólise são: (1)
ativação da glicogênio fosforilase pela adenosina monofosfato cíclica
(cAMP); ou (2) na isquemia, por uma diminuição nos níveis de fosfato de alta
energia
● Um aumento em cAMP promove uma cascata de eventos que no final
converte a enzima fosforilase b inativa à fosforilase a altamente ativa
● A glicogênio fosforilase catalisa a reação em que uma ligação glicosídica,
reunindo dois resíduos de glicose no glicogênio, sofre o ataque por fosfato
inorgânico (Pi), removendo o resíduo terminal não-redutor de glicose como
glicose 1-fosfato
● A fosforilase age repetitivamente nas extremidades não redutoras das
ramificações do glicogênio, controlando assim o início da glicogenólise
durante hipóxia ou isquemia
● O glicogênio tem o papel estabelecido como fonte de energia durante hipóxia
ou isquemia miocárdica
● Além dessas condições de curta duração, o turnover do glicogênio pode
contribuir substancialmente para a glicólise aeróbica em um coração em
trabalho normal, e pode ser oxidado preferencialmente à glicose externa,
especialmente logo depois de um estímulo β-adrenérgico aumentado
● Como o glicogênio está situado nas proximidades do retículo
sarcoplasmático, seu turnover pode fornecer ATP no local para a bomba de
captação de Ca2+ .
Fonte:
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição,
2014. Ed. Artmed.7