Farmacologia - introdução à farmacodinâmica

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FARMACOLOGIA
farmacodinâmic�
Introduçã� � farmacodinâmic�
❖ Lei da ação de massas
- F + R <--> FR* → ação → efeito terapêutico
- A + R <--> AR → nenhuma resposta
*Em aumento [F], também aumenta ação e efeito
➢ Ação é bioquímica, efeito é fisiológica
- (R) receptor: 90% são proteínas
→ Canais iônicos, proteínas carreadoras,
enzimas… Exceção: fármacos que não se ligam:
diuréticos osmóticos, laxantes, alcalinizantes ou
acidificantes. *aceptores (ex. albumina)
- (FR) ligação chave-fechadura
→ covalente > iônica > ponte de hidrogênio >
hidrostática > van der waals > hidrofóbica
→ Grupo farmacofórico: região do fármaco onde
se liga especificamente ao receptor: isômeros têm
diferença de ação pela posição deste
→ Fármaco - receptor:
- Ligar-se - afinidade - força química
- Alterar comportamento - eficácia -
capacidade do fármaco ativar o receptor e
desencadear alterações bioquímicas e
fisiológicas: aumenta ou diminui
respostas celulares intrínsecas
- KD = [F] . [R] / [FR]
Constante de dissociação: aumento na [F] ou [R]
aumento da ação. *Maior afinidade/
especificidade, menor KD
Constante de associação: KA = 1/KD
❖ Curva dose-resposta
Hipérbole [F] x sigmoide log [F]
- Potência (CE50)
Refere-se à [F] equivalente à 50% da resposta
máxima (RM)
- Eficácia
Refere-se à resposta máxima produzida pelo F
❖ Interação fármaco receptor
- Agonista - liga-se ao receptor e mimetiza efeito
de compostos endógenos (1º: mesmo sítio do
endógeno
➢ Pleno - eficácia 100% → RM
➢ Parcial - em qualquer [F] não atinge RM
➢ Inverso - liga-se a receptores em estado
de repouso com atividade intrínseca/basal
inativando-os. Tem eficácia negativa.
Ra = ativo; Ri = inativo
*Agonismo tendencioso - produz, de forma mais
intensa, uma resposta alternativa do receptor
- Antagonista - liga-se ao receptor e não causa
ativação, impede ação do agonista
➢ Competitivo - antagonista liga-se ao
mesmo sítio do agonista. Diminui a
potência, desloca curva para direita
➢ Não-competitivo (alostérico) - liga-se em
outro sítio, influenciando a afinidade do
agonista, diminuindo a RM
○ Também pode potencializar a RM!
➢ Pseudoirreversível - dissociação lenta,
diminui a eficácia, a curva desce
➢ Irreversível - inicialmente a curva se
desloca para direita, depois deprime e RM
➢ Outros
→ Químico - interação em solução
→ Farmacocinético - ADME
→ Bloqueio FR - pós-receptor/biossinalização
→ Fisiológico - efeitos opostos (NE x ACh)
Luana Gonçalves Ferreira de Araujo - 09
❖ Dessensibilização e tolerância
Mecanismos do corpo:
➢ Alteração da conformação (diminui
afinidade) ou translocação de receptores
(pela exacerbação: ativação da arrestina e
internalização dos receptores)
➢ Depleção dos mediadores: excessivo e
não tem tempo para produzir novos
mediadores suficientes
➢ Aumento da degradação metabólica -
fármaco induz sua própria enzima
➢ Adaptação fisiológica
➢ Extrusão ativa do fármaco pelo organismo
→ Dessensibilização (taquifilaxia) é a diminuição
do efeito com a administração repetida
→ Tolerância é a diminuição gradual da
responsividade, levando horas, dias ou semanas.
(ex. psicofármacos: para mesma resposta,
aumento da dose)
→ Resistência quando ocorre perda da eficácia
(antibiótico/antineoplásico)
❖ Aditividade e sinergismo
→ Dois fármacos podem ter uma atividade
aditiva: com efeitos semelhantes, mas mecanismo
de ação distinto. A administração conjunta
diminui o CE50 de ambos
→ A combinação de fármacos pode produzir
sinergismo positivo: superatividade, diminui
ainda mais o CE50, abaixo da linha de aditividade
→ No sinergismo negativo, há subatividade,
aumentando o CE50, acima da linha de
aditividade
❖ Índice terapêutico (IT)
DE50 representa a dose efetiva mediana
DL50 representa a dose letal mediana
Doses que em 50% das pessoas foi efetiva ou letal
IT = DL50/DE50
Quanto maior o índice, mais seguro: a dose letal é
maior, dose efetiva menor: maior janela
terapêutica
➢ Janela terapêutica é a faixa entre a
resposta máxima e o início de efeitos
adversos
A transduçã� d� sinai� - � mensage� � mai�
impo�tant� qu� � mensageir�
❖ Hormônios
- Esteroidais - lipofílicos, circulação no plasma
associado à proteína, receptores presentes no
citosol ou no núcleo. A molécula se difunde pela
membrana plasmática e não necessita de mediador
- Não esteroidais - hidrofílicos, têm livre
circulação no plasma, associa-se a receptores na
superfície celular, mediadores propagam o sinal
❖ Receptores
1. Canais iônicos controlados por ligantes
(ionotrópicos) - causa um influxo ou efluxo de
íons com despolarização ou hiperpolarização
celular: efeito rápido em milissegundos. São
proteínas transmembranares com um poro central
por onde passam íons mediante a ligação de uma
molécula-sinal. Ex: NMDA e GABAa.
→ São quatro famílias oligoméricas: cys loop
(pentamérica), P2X (trimérica) e ionotrópico de
glutamato e de liberação de cálcio (tetramérica).
Todos têm região N2 de formação de poro
➢ Nicotínico (ACh) Ca++ Na+
- Proteína pentamérica com formação de poro
com as alfa-hélices, entre as subunidades alfa se
ligam dois ACh
- Toxina botulínica inibe a exocitose de ACh
➢ Canais de Glutamato
- O glutamato é o principal neurotransmissor
excitatório do corpo
- Três tipos de receptores ionotrópicos de acordo
com o agonista sintético com afinidade
AMPA Na+
NMDA Na+ Ca++ K+
Mecanismo de ação conjunta do AMPA e NMDA:
1. Ligação do glutamato no AMPA e
despolarização inicial.
2. Saída do Mg+ do poro do NMDA e sua
consequente abertura. *Coagonista glicina
- Plasticidade sináptica (potencialização
de longo prazo - PLP *hipocampo)
Fisiológica: aprendizado e memória, patológica:
convulsões na epilepsia
3. A abertura do NMDA causa o influxo de Ca ++
3.1 Ativa NOS → NO = feedback + = liberação
de mais glutamato
3.2 Associação do Ca++ à calmodulina = ativação
das proteínas quinases: fosforilação e ativação da
expressão gênica de receptores AMPA
*Despolarização sustentada*
CAINATO Ca++
Presente no córtex, hipocampo e cerebelo
➢ GABAA (GABA) Cl-
- GABA é o principal neurotransmissor inibitório
do SNC.
- O receptor é do tipo cys loop (pentamérico) e
está presente no encéfalo
- Causa influxo de cloreto e hiperpolarização
Agonistas:
Benzodiazepínicos (BDZ - diazepam) e álcool
- BDZ causa aumento da frequência de
abertura do GABAA, é um modulador
positivo que age na presença do GABA
- Álcool liga-se ao mesmo sítio do BDZ e
intensifica seu efeito inibitório
Barbitúricos - causam maior tempo de abertura
do GABAA, além de ser um modulador positivo
na presença do GABA, também age como
agonista em altas concentrações: perigoso, pode
levar ao coma, morte (parada cardiorrespiratória)
Antagonistas:
- Bicuculina age no mesmo sítio do GABA
- Flumazenil é antídoto do BDZ,
tornando-o mais seguro
➢ Canais de glicina Cl-
- Semelhantes ao GABAA, cys loop e com efeito
inibitório. Diferença: presentes na medula
espinhal e tronco encefálico
- Envolvidos na regulação dos ritmos
respiratórios, controle motor, tônus muscular e
processamento da dor
2. Acoplados à proteína G (metabotrópicos) -
são compostos por uma proteína transmembranar
acoplada a uma proteína G intracelularmente, a
qual inicia uma cascata de sinalização com
segundos mensageiros, causando um efeito celular
excitatório ou inibitório. Demora segundos. Ex:
receptores GPCR de LH e FSH
3. Ligados à quinase - são transmembranares e,
na sua face intracelular, contém uma quinase
(principalmente tirosina quinase), que fosforila
proteínas e altera a transcrição gênica. Demora
horas. Ex: tirosina quinase da insulina.
*Mutação: ganho de função e crescimento
descontrolado das células: câncer
4. Receptores nucleares - são proteínas presentes
no citosol ou no núcleo celular, as quais induzem
a transcrição gênica. Demora horas. Ex:
receptores de cortisol e estradiol
→ São receptores e efetores no complexo
receptor-ligante
→ Proteínas monoméricas com seis partes:
➢ Domínio N-terminal: heterogêneo
➢ AF1: independe de ligante
➢ Domínio central (de ligação ao DNA):
região conservadora com dedos de zinco
➢ Região de dobradiça: dimerização➢ Domínio de ligação do ligante: específico
➢ AF2: depende de ligante (C-terminal)
*AF: regiões de ativação
*A ligação ao DNA é feita no Elemento de
Resposta Hormonal (HRE)
*Correpressor liga-se à região C-terminal
Hormônio + proteína plasmática → célula alvo:
hormônio se difunde pela membrana plasmática
Classe I:
1. Receptor no citosol associado a um
correpressor (proteína de choque térmico)
2. Presença do ligante: mudança conformacional e
dissociação do correpressor
3. Complexo hormônio-receptor
4. Dimerização: homodímero
5. No núcleo: liga-se a HRE e induz a transcrição
gênica (ativa RNA polimerase)
Classe II:
1. Receptor no núcleo, dimerizado (heterodímero
com retinóide x), associado ao correpressor
2. Ligante passa pelas membranas e chega ao
núcleo
3. Dissociação do correpressor e associação do
coativador
4. Ligação ao HRE, indução da transcrição gênica
*Promovem uma ação rápida, com tradução de
proteínas, e uma tardia, com feedback positivo
(ativa outros genes) e negativo (inativa os
primeiros genes)