Farmacodinâmica: estudo dos efeitos dos fármacos

Prévia do material em texto

EDUARDA MENDES LOPES
Farmacodinâmica
É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos
dos fármacos e de seus mecanismos de ação ⇒
como os fármacos agem sobre seus sítios-alvo
(interação bioquímica específica) para alcançar
seus efeitos, desejados ou indesejados. A estrutura
química auxilia na definição da ação biológica.
Quando fármaco se liga a um receptor há criação
de um complexo (complexo fármaco-receptor) que
altera o funcionamento celular. Nenhum fármaco é
totalmente específico nas suas ações, e essa falta
de especificidade faz aumento da dose afeta outros
alvos ⇒ efeitos colaterais
Sítio de ação
A maioria dos fármacos exercem seus efeitos (bom
ou ruim), interagindo com receptores presentes na
superfície das células (terão alguns que são
intracelulares também)
O complexo fármaco-receptor inicia alterações na
atividade bioquímica - transdução de sinal (quais
modificações as células precisam fazer para ter
uma resposta biológica)
Os sítios de ligações são alvos farmacológicos,
sendo que a maioria são moléculas protéicas
Características da ação de um fármaco
A especificidade é recíproca: chave fechadura:
classes individuais de fármacos ligam-se apenas a
determinados alvos, e alvos individuais reconhecem
apenas determinadas classes de fármacos
▪ Nenhum fármaco é totalmente específico
(são estruturas parecidas), em muitos casos
o aumento na sua dose afeta outros alvos
diferentes do principal ⇒ efeitos colaterais
Para produzir efeito farmacológico o fármaco
precisa de :
▪ Afinidade pelo receptor: capacidade de se
ligar
▪ Atividade intrínseca: para ativar o receptor,
podendo ser total ou parcial
Alvos proteicos para ligação de fármacos
a) Canais iônicos
b) Enzima
c) Moléculas carregadoras (transportadoras)
d) Receptores
Canais iônicos
São poros na MC, na qual os íons fluem; em geral o
canal está fechado até que o receptor seja ativado.
Dependendo do íon que passa ele coordena
funções como contração cardíaca, muscular e
neurotransmissão. Podem ser ativados por:
▪ Voltagem: regulados por potencial de
membrana, onde o estímulo altera as cargas
elétricas permitindo a passagem. Permitem
a abertura ou fechadura do canal → os
anestésicos agem obstruindo fisicamente o
canal, bloqueando a passagem de íons
(sem a passagem de íons, ele bloqueia a
propagação dolorosa)
▪ Regulados por ligantes: fármaco se liga a
ele, fazendo que íons entrem e alterem o
potencial de ação (ativando os voltagem)
Enzimas
Os fármacos podem ativar ou inibir enzimas
(geralmente inibe-se uma reação que já são
normais no nosso organismo) e podem ser um
pró-fármaco ou substrato falso.
Quando um hormônio se liga aos receptores,
reconhecem substrato e se autofosforilam e
fosforila os resíduos de tirosina em proteínas
específicas, com isso ocorre ativação ou inativação
de uma molécula
- ex: insulina → tirosina quinase é ativada a
partir do momento que a insulina se encaixa
na unidade alfa do receptor, fazendo com
que ocorra a fosforilação pela unidade beta
e, a tirosina quinase assim irá ativar outras
Transportadores
São alvos para fármacos cujo efeito é bloquear um
sistema de transporte
Receptores
Geralmente proteínas, nos quais os fármacos
interagem - reconhecem os sinais químicos
endógenos e respondem a eles
Coordenam as funções de todas as células do
organismo, podendo ser mensageiros químicos,
hormônios, transmissores, etc
O fármaco se liga ao receptor para surtir efeito (se
não tiver uma boa ligação, seu efeito pode estar
diminuído)
A ligação Fármaco+Receptor é a primeira etapa
Fármaco + receptor
→ Afinidade: é a capacidade de ligação do fármaco
ao receptor
→ Atividade intrínseca: é a propriedade de gerar
estímulos ao unir-se aos receptores produzindo
uma resposta ou um efeito
→ Especificidade química: o receptor só reconhece
fármacos com estrutura similar
→ Reversibilidade: o acoplamento é fruto de forças
atrativas transitórias. Ligação pode ser reversível ou
não
Tipos de receptores
a) Canais iônicas disparados por ligantes
b) Receptores acoplados à proteína G
c) Receptores ligados a enzima
d) Receptores intracelulares
Canais iônicos controlados por ligantes
▪ São do tipo ionotrópico
▪ Complexo proteico
▪ Ligante se liga e ocorre a mudança de
conformidade com abertura do canal,
aumentando a permeabilidade e isso faz
com que haja alteração iônica no centro da
célula → modificação bioquímica da célula
▪ Receptores como GABAa, nicotínico e
glutamato são exemplos
▪ Ligantes naturais: acetilcolina, serotonina,
GABA, aspartato, glicina
▪ Muitos fármacos agem mimetizando ou
bloqueando a ação dos ligantes endógenos
que são responsáveis pela regulação do
fluxo de íons através dos canais
Receptores acoplados à proteína G
▪ São do tipo metabotrópico
▪ São os vários receptores que interagem com
uma proteína, a proteína G ou com a
molécula efetora
▪ Existem vários tipos de proteínas G: Gs, Gq
e Gi
- Todas com 3 subunidades: alfa→ liga
GTP; beta e gama → ancoragem a
proteína G na parede celular
▪ Quando o trímero se liga a um receptor
ocupado por um agonista, a subunidade alfa
dissocia-se e fica então livre para ativar um
efetor (uma enzima de membrana ou canal
iônico)
▪ Algumas vezes, os efetores ativados
produzem 2º mensageiros, que ativam
outros efetores adicionais na célula que se
chama efeito cascata
▪ Gs: ativação da adenilato ciclase ( aumento
do AMPc)
▪ Gi: inibição da adenilato ciclase (diminui do
AMPc)
▪ Gq: ativação da fosfolipase C
▪ AMPc: função de regular enzimas
envolvidas no metabolismo energético,
divisão e diferenciação celular, transporte de
íons, canais iônicos e as proteínas
contráteis do músculo
▪ IP3 (trifosfato de inositol): aumenta cálcio
(libera cálcio em compartimentos
intracelulares causando contração, secreção
e ativação de enzimas;
▪ DAG (diacilglicerol) ativa proteína quinase C
(PKC), responsável por controlar diversas
funções celulares
Receptores ligados a enzimas
▪ Esse receptor pode formar dímeros ou
complexos de subunidades múltiplos
▪ Quando ativados os receptores sofrem
alterações conformacionais resultado em
aumento da atividade enzimática - resposta
dura hora ou minutos
▪ Os receptores de vários tipos de hormônios
(insulina) e fatores de crescimento
incorporam a tirosina quinase
Receptores nucleares/intracelulares
▪ Os ligantes incluem hormônios esteroides
(corticosteroides), hormônios tireoideanos,
vitamina D e ácido retinóico. Fármacos
altamente lipofílicos.
▪ Os receptores são proteínas intracelulares,
de modo que os ligantes devem penetrar
nas células em primeiro lugar.
▪ A ativação ou inativação desses fatores
causa transcrição de DNA em RNA e a
translocação do RNA em uma série de
proteínas → modificação genética
▪ A ativação desses receptores leva horas ou
dias (fármacos do tipo anestésicos que
precisam de ação imediata não podem usar
esse tipo
Ligantes dos receptores
Os fármacos que atuam sobre os receptores podem
ser AGONISTAS ou ANTAGONISTAS
▪ Agonistas: encontram seu receptor, faz o
complexo e executa seu efeito
farmacológico (efeito semelhante aos
endógenos)
▪ Antagonistas: conseguem se ligar ao
receptor mas não tem efeitos ⇒ usados
para
Agonistas
Ligam-se a proteínas receptora e provocam uma
resposta. Mimetizam o efeito de ligantes endógenos
▪ Total/completo: ativa o receptor e nas
concentrações desse fármaco tem um efeito
farmacológico
- Liga-se a proteína receptora e
produz uma resposta máxima
- Ex: fenilefrina é um agonista total
dos receptores alfa (emite a ação do
ligante endógeno norepinefrina), com
sua ligação ativa cálcio intracelular,
interações entre actina e miosina o
que causa encurtamento das células
musculares. O diâmetro das
arteríolas diminui (vasoconstrição)
aumenta resistência ao fluxo de
sangue que pode elevar a PA
(pacientes com HAS deve-se ter
cuidado porque eles se ligam em
todos os receptores do corpo)
▪ Parcial: resultado em menos de 100%
mesmo em concentrações muito elevada
- Liga-se a proteína receptora e
mimetiza o efeito biológico de
ligantes endógenos, mas com menor
efetividade do que os totais, mesmo
se ligandoem todos os receptores
do organismo
- Vai muitas vezes deslocar moléculas
de um agonista total, resultando em
uma diminuição da resposta, fazendo
com que tenha uma diminuição da
ação total, menos probabilidade de
ações adversas
- Em concentrações elevadas, ele
pode deslocar todo o agonista total e
o efeito farmacológico
▪ Inverso: provoca uma resposta diferente
daquela mensurada pela ausência do
fármaco
Antagonista
Ligam-se à proteína receptora com alta afinidade,
mas com atividade extrínseca
nula → impedem ação do ligante
endógeno porque o sítio de
ligação está ocupado. Produzem
efeitos úteis por meio do
bloqueio da ação de um agonista
Não precisa de uma região específica, consegue se
ligar em qualquer região e, assim, podem ser
usados também para reverter alguma ação
farmacológica de agonistas
▪ Antagonistas competitivo: se ligam no
mesmo sítio do agonista receptor mas de
maneira reversível
▪ Antagonistas não competitivos: se ligam
no mesmo sítio do agonista receptor mas de
modo irreversível
▪ Antagonistas alostéricos: se ligam num
sítio alostérico e impedem que o agonista se
ligue ao receptor
- Não precisam ter necessariamente
uma região específica, podendo se
ligar em qualquer local do receptor e
isso impede a ligação e ação do
agonista
Em muitos casos, os antagonistas podem ser
bloqueados se caso aumentar a concentração de
agonistas pela competição, reduzindo a potência do
antagonista
Índice terapêutico (IT)
É a relação entre a dose que produz toxicidade em
metade da população (DT50) e a dose que produz
um efeito eficaz ou clinicamente desejado (DE50);
IT = DT50 / DE50
Medidas de segurança, onde um valor elevado
indica ampla margem entre a dose efetiva e a dose
tóxica
Potência
Refere-se à dose do fármaco necessária para
produzir um efeito.
Dose que produz 50% do efeito máximo ↓ dose, ↑
potência
▪ Ex: a candesartana e irbesartana são
bloqueadores dos receptores da
angiotensina, utilizadas no tratamento da
hipertensão. A dose terapêutica da
candesartana é 4-32 mg e da irbesartana
75-300 mg – candesartana é mais potente;
Eficácia
O tamanho da resposta terapêutica máxima que o
fármaco pode produzir ao interagir com receptor;
medida da capacidade de um fármaco para produzir
um efeito
Potência X eficácia
Potência: refere-se a concentração (EC50) ou dose
(ED50) de um fármaco requerida para produzir 50%
do efeito máximo (Emáx). A potência depende:
▪ da afinidade dos receptores para ligar o
fármaco
▪ da eficiência com que a interação fármaco
receptor causa resposta
▪ pode determinar a dose administrada
(potência menor exige doses maiores)
Eficácia: reflete a relação dose-resposta Eficácia
máxima ⇒ máximo de efeito atingido com uma
determinada dose de um fármaco
Dessensibilização e Taquifilaxia
São termos sinônimos que descrevem a perda do
efeito de um fármaco em poucos minutos. O termo
tolerância é usado para descrever uma redução
gradual na resposta a um fármaco, podendo levar
vários dias. Vários mecanismos podem estar
envolvidos:
▪ alteração de receptores;
▪ perda de receptores;
▪ exaustão de mediadores (anfetamina);
▪ aumento da degradação metabólica;
▪ adaptação fisiológica.