Farmacologia - anti-inflamatórios

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Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
Farmacologi�
Ant�-inflamatóri��
❖ A inflamação
- Após estímulos lesivos, há a liberação de
autacoides: histamina, bradicinina, serotonina e
eicosanoides → sinais cardinais (calor, rubor,
edema, dor e perda de função)
- Eicosanoides:
Autacoides derivados do ácido araquidônico
(provém de fosfolipídeos que sofrem ação da
PLA2 - etapa limitante)
°Via da Lipoxigenase (LOX) → lipoxinas e
leucotrienos
°Via da ciclooxigenase (COX) → prostaglandinas
(PG), prostaciclina (PGI) e tromboxano (TXA)
- COX1: constitutiva, envolvida em
atividades fisiológicas de homeostasia
vascular, proliferação da mucosa intestinal
e função plaquetária, tem produção lenta e
contínua, em baixa quantidade
- COX3 ou COX1 no hipotálamo ?
- COX2: induzida por células inflamatórias
(constitutiva somente no SNC, rim,
endotélio…), envolvida em funções
pró-inflamatórias e mitogênicas, tem
produção rápida e em grande quantidade
°Via da epoxigenases do CYP450 → EET
➢ Prostaglandinas
PG1, PG2, PG3 tem precursor imediato o PGD2
(junção crítica da via das COX)
*PGE2: funções citoprotetoras da mucosa
gástrica (junto com PGI2, inibe H+/K+ e ativa
receptor para secreção de muco), miocárdio e
parênquima renal: vasodilatação, previne
isquemia e regula o fluxo. Pode atuar na gênese
da febre quando sintetizada por COX2 no
hipotálamo. Também causa aior sensibilização
dos nociceptores e
*PGF2a: induz o trabalho de parto por ação na
PTNGq
PGs: vasodilatação e vasoconstrição,
broncoconstrição e broncodilatação, inibição da
lipólise e contração e relaxamento do TGI
➢ Tromboxano e prostaciclina
TxA2: potente vasoconstritor e promotor da
agregação plaquetária (presente nas plaquetas)
PGI2: potente vasodilatador e inibidor da
agregação plaquetária (presente nas células
endoteliais)
*PGI2 importante na regulação da função renal:
vasodilatação e mantém TGF
❖ Anti-inflamatórios não esteroidais
(AINES)
- Ligam-se no local de ligação ao AA na COX:
inibidores competitivos e reversíveis
- Exceto AAS: irreversível
- AINES tradicionais: inibem COX1=COX2
- Inibição a longo prazo de COX1
° gastropatia induzida por AINE - úlcera pépticas,
hemorragia digestiva
° acometimento renal - insuficiência e isquemia
renal e diminuição da TGF
° sangramento
° prolongamento do parto
Salicilatos - AAS
- Uso: analgesia (dor leve-moderada), antipirese,
anti-inflamatório (raramente) e antiagregante
plaquetário
*Atenção: não usar em suspeita de dengue→
desregula a hemostase e pode ser hemorrágica
- Eventos adversos: todos associados à inibição
de COX1, salicilismo¹, hiperventilação, síndrome
de Reye, teratogenicidade, edema de glote em
alérgicos, asma sensível à aspirina²
¹ em altas doses repetidas - zumbido no ouvido,
vertigem, menos audição, náusea, vômito
² obstrução grave das vias aéreas, também
induzido por outros AINEs
- Mecanismo de ação: acetila a serina 529 ou
516 → inibição irreversível → síntese de novas
COX
- Junto à indometacina, piroxicam e ibuprofeno,
os salicilatos também podem inibir o surto
oxidativo dos neutrófilos por reduzir a atividade
da NADPH-oxidase
- Ação antiplaquetária: em doses baixas há
maior destruição irreversível da COX 1
plaquetária, logo: não há TxA2, nem agregação
plaquetária (mas tem PGI2)
- Plaquetas não tem maquinaria celular:
sem COX durante seu tempo de sobrevida
na circulação (~ 10 dias)
- Uso no tratamento/profilaxia de IAM,
doença coronariana e tromboembólicas
- COX1 é totalmente inativada pelo AAS, COX2
ainda permanece com atividade catalítica,
produzindo o 15-(R)-HETE -5-LOX→ 15-epi-
lipoxinas (lipoxinas desencadeadas por AAS) →
imitam as lipoxinas: agentes anti-inflamatórios
Paracetamol
- Uso: analgésico (dor leve-moderada) e
antipirético, sem atividade anti-inflamatória e
antiagregante plaquetária
*Seletivo COX3 ou pouca atividade do
paracetamol na COX no ambiente inflamatório
com alta concentração de peróxido
*Sem danos no TGI
- Muito presente em antigripais, associado à
fenilefrina (descongestionante), pode estar
associado à codeína → tylex (dor intensa)
- Efeitos adversos: pode causar intoxicação em
doses agudas: 7,5g (10x a dose normal: 750mg),
doses 10-15g: hepatotoxicidade
- Altas doses (e +álcool): rota alternativa de
metabolização (CYP): metabólito tóxico +
depleção de glutationa (que neutralizaria)
- Manejo: carvão ativado nas primeiras
horas e acetilcisteína (IV) ou metionina
(VO) → repõem a glutationa
Dipirona (metamizol)
- Uso: potente analgésico, antitérmico, mas pouca
atividade anti-inflamatória
- Venda livre no BR, proibido no EUA
- Efeitos adversos: os associados à inibição de
COX1, anafilaxia em alérgicos, queda da PA,
anúria, agranulocitose e outras discrasias
sanguíneas (raro, mas pode ser fatal)
Outros AINES
Derivados do ácido acético
- Mecanismo de ação: inibem a COX e
incorporam AA+TAG: menos substrato para
COX e LOX
- Indometacina: 20x + potente que AAS,
inibem a motilidade dos neutrófilos, não é
bem tolerada. Uso específico no
fechamento do ducto arterioso persistente
no RN: inibe vasodilatadores PGE2/PGI2
- Etodolaco: + seletivo COX2
- Cetorolaco:potente analgésico, moderado
anti-inflamatório, uso em pós-op 3-5 dias
- Diclofenaco: fraca seletividade para
COX2, alta penetração no líquido
sinovial: dor nas articulações e associada
a cálculos renais (altera transporte de
lipídeos, menos substrato)
Derivados do ácido propiônico
- Mais seguros para o TGI, ação em COX1 =
COX2
- Ibuprofeno: dores esporádicas, artrite
juvenil, dismenorréia 1ª
- Cetoprofeno: artrite reumatoide,
osteoartrite, lesões musculoesqueléticas.
Estabiliza membrana dos lipossomas e
antagoniza bradicinina
- Naproxeno: artrite reumatoide, 20x +
potente que AAS,inibe função leucocitária
- Flurbiprofeno: uso tópico (colírio) e
pastilhas de dor de garganta
Derivados do fenamato
- Ácido mefenâmico ação analgésica >
anti-inflamatória, menos tolerado que
AAS (diarreia), uso em dismenorreia,
pode causar anemia hemolítica,
metabolização por CYP: risco de
interação medicamentosa
Derivados do ácido enólico (oxicans)
- Piroxicam: artrite, inflamações
não-reumática, inibe neutrófilos (inibe
colagenase, proteoglicanase e o surto
oxidativo), AINES de meia vida mais
longa (~50h), efeitos adversos no TGI
- Meloxicam: maior seletividade para
COX2, menos efeito no TGI
Sulfonamida
- Nimesulida: tem maior seletividade para
COX2, inibe neutrófilos, diminui a
produção de citocinas e enzimas (+
betaciclodextrina: nanopartículas: +
alcance) contraindicado em alergia à sulfa
COXIBES - inibidores seletivos COX2
- Celecoxibe: diminui atividade do PPARδ
- Etoricoxibe
- Parecoxibe (pró-fármaco) → valdecoxibe
- uso em curto prazo para dor pós-op
Tirados do mercado: rofecoxibe, lumiracoxibe e
valdecoxibe - COX2 tem atividades constitutiva
em tecidos específicos, efeitos colaterais sérios
- Efeitos adversos: altas chances de eventos
trombóticos (sem COX2, sem PGI2 do endotélio,
COX1 plaquetária → Tx2a → agregante), IAM,
efeitos deletérios renais (- TGF).
Não pode ser usado em pacientes pediátricos
- Interações medicamentosas: menor eficácia
dos IECA, aumenta o risco de sangramento no
uso de varfarina, desloca proteínas plasmáticas: +
efeito do metotrexato e sulfonilureias
❖ Anti-inflamatórios esteroidais
- Suprarrenal (zona fasciculada) →
corticosteroides (derivados do colesterol)
- No sangue: + ptn plasmática: globulina de
ligação dos corticosteroides e albumina
-Cortisona-11B-HSD1→cortisol (hidrocortisona)
-Cortisol-11B-HSD2→cortisona(não age no MR)
Protótipo: hidrocortisona
Análogos sintéticos: mais potentes, com ação
mais prolongada e menor retenção de Na+
Efeitos dos corticosteroides
- Imunossupressor
Menos: expressão de COX2, de iNOS e de LTH,
citocinas pró-inflamatórias, transcrição gênica de
fatores de adesão celular e citocinas
Mais: citocinas anti-inflamatórias
- Bloqueia a indução gênica de osteocalcina
mediada por vit D e modifica a transcrição gênica
da colagenase = osteoporose
- Diminui absorção de Ca++ no TGI e
aumenta excreção nos rins (-crescimento)
- Atenua função dos fibroblastos:menos
cicatrização e reparo
- + expressão de anexinas (lipocortinas): suprime
atividade da PLA2
Efeitos metabólicos
Carboidratos → hiperglicemia: menor captura
de glicose, maior gliconeogênese e glicogênese
Proteínas → atrofia muscular: catabolismo
proteico > anabolismo
Lipídios → + lipase: intensificam ação de
catecolaminas endógenas em ativar PKA e lipases
→ degradação de lipídios, + [ácidos graxos]sérico
com deposição em regiões incomuns (Síndrome
de Cushing)
*Inibe liberação de
ACTH e CRH:
retroalimentação
negativa: desmame
Cortisol: ativo
Cortisona: pró-fármaco
Inalatórios:
°Budesonida
°Beclmetasona
°Fluticasona
°Triancinolona