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1 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL problema 1: por que comigo é diferente? PROBLEMA 1: POR QUE COMIGO É DIFERENTE? Nayara, 7 anos de idade, apresenta aumento das mamas há +/- 01 ano. A mãe de Nayara informou que há 1 ano a paciente vem apresentando aumento bilateral progressivo das mamas, associado a pubarca e odor axilar . Antecedentes pessoais: peso ao nascimento de 2000g, sem intercorrências. Cartão vacinal completo. Não gosta de frutas, nem de verduras e a mãe não insiste, pois também não gosta. Bom rendimento escolar. Sem alterações no desenvolvimento neuropsicomotor. Antecedentes familiares: Tia materna diabética. Menarca da mãe com 13 anos. Nega exposição exógena a qualquer tipo de medicação e hormônios. Estatura da mãe: 155 cm. Estatura do pai: 170 cm. Altura Alvo: 156 cm. Ao exame físico: apresentava alta estatura, obesidade moderada, mamas M3/M4. Genitália P3 mucosa vaginal estrogenisada. Peso: 31 Kg (p 75- 90). Estatura: 132,5 cm (p 75). FC: 68 PA: 100 X 60 mmHg. Laboratório: Idade óssea 11 anos; FSH 4.6; LH 1.5; E2 > 30 US útero e ovários aumentados de volume; RNM crânio normal. Teve diagnostico de puberdade precoce central idiopática e foi tratada com análogo do GNRH até os 11 anos, quando foi suspensa a medicação. Apresentou menarca com 11 anos e 6 meses. Durante todo o acompanhamento Nayara foi orientada quanto a perda de peso, porém não apresentou resultados significativos. Retorna ao endocrinologista com 16 anos referindo que desde a menarca apresenta ciclos irregulares com períodos de amenorréia. Há 4 meses sem menstruar. Relata ainda presença de acne e hirsutismo, o que dificulta seu relacionamento com os colegas, principalmente com os meninos. Ao exame físico: Acantose nigricans em região cervical e axilar. Presença de pelos em excesso em face, periareolar, inter-mamilar e raiz de coxa. Observa-se ainda acne em face e dorso. Peso = 72 altura = 157 cm IMC = 29.2 circunferência abdominal = 94. Nega galactorréia. É sedentária. Exames laboratoriais prévios mostraram dislipidemia mista e glicemia de jejum igual a 95 mg/dl. Níveis elevados de insulina. Exames hormonais com discreta elevação dos níveis de testosterona. US pélvico evidenciou aumento do volume ovariano com micropolicistos. Nayara foi orientada quanto às alterações metabólicas apresentadas e suas repercussões clínicas. Foi indicada perda de peso com programa de reeducação alimentar e início de atividade física e foi medicada com Metformina. Após 6 meses de acompanhamento Nayara havia perdido 10 kg e apresentava ciclos menstruais regulares além de normalização dos exames laboratoriais. TERMOS DESCONHECIDOS • HIRSUTISMO: é um aumento da quantidade de pelos na mulher em locais comuns ao homem. Embora seja raro, costuma afetar as mulheres durante os anos férteis e após a menopausa. Geralmente, está associado à irregularidade menstrual, alterações hormonais, infertilidade e acne, mas muitos casos não têm causa definida. Causado por herança familiar, excesso de hormônios masculinos e por SOP. • E2: O exame de estradiol mede os níveis deste hormônio no sangue. O estradiol é um tipo de estrógeno cujas concentrações no corpo variam conforme o período menstrual em mulheres . Nas mulheres, a maioria do estradiol é liberada pelos ovários e glândulas suprarrenais. Ele também é liberado pela placenta durante a gravidez. O estradiol desempenha papel em fatores como: Desenvolvimento do útero, trompas, vagina e mamas Alterações dos órgãos genitais externos Distribuição de gordura corporal O exame de estradiol pode ser pedido para verificar: Funcionamento dos ovários, da placenta ou glândulas adrenais Sinais de um câncer no ovário Menopausa ou menopausa precoce Alterações menstruais, como a falta de períodos menstruais (amenorreia), infertilidade e sangramento vaginal anormal Puberdade Precoce e SOP 2 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 1: Descrever as fases do desenvolvimento puberal fisiológico. O desenvolvimento do folículo no ovário nos dias antes da fertilização in vitro Sinais de puberdade de início precoce Valores de referência (para mulher): FASE FOLICULAR: 1,3 a 16,6 ng/dL (46 a 607 pmol/L) PICO OVULATÓRIO: 8,6 a 49,8 ng/dL (315 a 1828 pmol/L) FASE LÚTEA: 4,4 a 21,1 ng/dL (161 a 774 pmol/L) MENOPAUSA: até 5,5 ng/dL (até 201 pmol/L) CRIANÇAS DE 1 A 10 ANOS PRÉ-PUBERES: 0,6 a 2,7 ng/dL (22 a 99,1 pmol/L) Níveis de estradiol acima do normal pode falar a favor de puberdade precoce ou câncer de ovário ou nas glândulas suprarrenais. Níveis baixos podem indicar síndrome de Turner, baixo nível de hormônios da hipófise, disfunção dos ovários, transtornos alimentares como anorexia nervosa, menopausa, SOP e excesso de atividades físicas. OBJETIVO 1: DESCREVER AS FASES DO DESENVOLVIME NTO PUBERAL FISIOLÓGICO. O estadiamento da maturação sexual é feito pela avaliação das mamas e dos pêlos púbicos no sexo feminino, e dos genitais e pêlos púbicos no sexo masculino. As mamas e os genitais masculinos são avaliados quanto ao tamanho, forma e características; e os pêlos púbicos por suas características, quantidade e distribuição. O estágio 1 corresponde sempre à fase infantil, impúbere, e o estágio 5 à fase pós-puberal, adulta. Portanto, são os estágios 2, 3 e 4 que caracterizam o período puberal. Convencionou-se chamar esses estágios de estágios de maturação sexual ou estágios de Tanner. 3 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 1: Descrever as fases do desenvolvimento puberal fisiológico. Para cada sexo, o estadiamento é realizado em duas etapas: mamas (M) e pêlos (P) para as meninas, e genitais (G) e pêlos (P) para os meninos. É recomendável que estes dois componentes do estadiamento sejam sempre realizados separadamente (por exemplo, M3P3 em vez de "estágio 3"). Alguns adolescentes poderão estar em fases diferentes para cada uma destas características (por exemplo, M4P5 ou G2P1), visto que a maturação das mesmas obedece a mecanismos hormonais e genéticos diferentes. A correlação de alguns eventos pubertários é maior com um determinado componente do estadiamento do que com outro, por exemplo, a idade da menarca se correlaciona mais com o desenvolvimento mamário do que com os pêlos púbicos. A maioria dos adolescentes não diverge entre os dois componentes do estadiamento mais do que em um estágio, mas situações como G1P3, G4P1 ou M3P1, embora raras, são vistas em adolescentes geralmente normais. No entanto, diferenças importantes também podem ser sinal de patologia (supra-renal, testicular, etc.). O diâmetro da papila e da aréola mamária aumentam durante a puberdade, em ambos os sexos, mas sobretudo no sexo feminino. O diâmetro da papila feminina aumenta mais nos estágios M4 e M5, o que ajuda a diferenciar os estágios M3, M4 e M5 entre si. A papila aumenta pouco entre estágios 1 e 3, e bastante entre os estágios M3 e M4 (diâmetro médio de 3mm em M1, 3,4mm em M2, 4,7mm em M3, 7,3mm em M4 e 9,4mm em M5). O aparecimento do broto mamário (telarca, M2) pode ser observado inicialmente apenas em uma mama; a mama contralateral geralmente começará a crescer semanas a meses depois. Assimetrias mamárias, no entanto, podem persistir por algum tempo, entre M2 e M4, ou ser permanentes em algumas mulheres. O estágio M4 não é observado em todas as garotas; algumas parecem passar diretamente do estágio M3 para M5, ou então a duração do estágio M4 é tão fugaz que não chega a ser registrado em consultas sucessivas. Em outras moças, ao contrário, o desenvolvimento mamário cessa em M4. 4 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR| P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 2: Descrever a fisiologia do ciclo menstrual. O estágio 6 de pilificação é observado em cerca de 80% dos homens e 10% de mulheres, e em alguns indivíduos, só se completa anos após o fim da puberdade. OBJETIVO 2: DESCREVER A FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL. O clico menstrual é consequência da interação entre três entidades anatômicas: hipotálamo, hipófise, ovário e útero. Embora seja evidente que o hipotálamo desempenha um papel central na iniciação do ciclo menstrual, está igualmente claro que a ciclicidade endócrina é consequência da relação de feedback entre a secreção ovariana e o eixo hipotálamo-hipófise. O útero desempenha um papel eminentemente passivo, apesar de sua importância na concepção. ➔ HIPOTÁLAMO • O hipotálamo encontra-se na base do cérebro, imediatamente acima da junção dos nervos ópticos. Seus neurônios são especialmente importantes na produção dos hormônios: hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH), hormônio liberador de corticotrofinas (CRF), hormônio liberador de tireotrofinas (TRH). • Em relação à produção do GnRH, o hipotálamo é influenciado tanto por sinais extrínsecos e intrínsecos ao SNC, quanto pelo controle do ovário. A influência exercida pela secreção ovariana sobre o hipotálamo é denominada de feedback, sendo este positivo quando os esteroides ovarianos estimulam a produção do GnRH, e negativo quando a secreção ovariana inibe a produção do GnRH. • Além disso, o próprio GnRH controla sua produção, agindo diretamente no hipotálamo, então quando está disponível em grande quantidade ele atua reduzindo sua produção, já quando está presente em níveis baixos, age estimulando sua liberação. • O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), produzido no hipotálamo, exerce papel obrigatório no controle da secreção de gonadotrofinas, como o próprio nome indica. Sendo responsável pela indução da liberação destas substâncias pela hipófise anterior. • O hipotálamo apresenta ciclos característicos de liberação de seus produtos (GnRH, TRH, ACTH etc.) devido a centros tipo marcapasso. Algumas dessas substâncias são liberadas periodicamente. Outras, em ciclos circadianos, que podem estar relacionados a situações fisiológicas, como o ciclo do sono ou ingestão de alimentos, entre outros estímulos. • Quanto à função reprodutiva, o GnRH é o principal hormônio. Na mulher, ele é liberado de uma forma pulsátil, sendo sua periodicidade e amplitude críticas para determinar a liberação correta e fisiológica do FSH e LH (produzidos na adenohipófise). Na menina, o centro hipotalâmico encontra-se bloqueado até o período da puberdade, quando ocorre sua liberação por razões ainda não bem estabelecidas, supondo-se haver a participação de fatores ambientais, dos opióides endógenos, do peso corporal e da quantidade de gordura corporal, entre outros. ➔ HIPÓFISE • É uma glândula neuroendócrina situada na sela túrcica, e é dividida em adeno-hipófise e neuro-hipófise. A adeno-hipófise é responsável pela secreção dos hormônios folículo-estimulante (FSH) e luteinizante (LH), hormônio estimulante da tireoide (TSH), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio de crescimento (GH) e prolactina (PRL). Já a neuro-hipófise secreta ocitocina e vasopressina. • O GnRH age nas células gonadotróficas da hipófise anterior (adeno-hipófise), estimulando-as a sintetizar e secretar na corrente sanguínea tanto o FSH quanto o LH. No entanto, a secreção de LH é, essencialmente, caracterizada por um pico no meio do ciclo menstrual. Já a secreção de FSH caracteriza-se por um aumento na fase folicular inicial, um platô na fase lútea e acentuada elevação na fase lútea tardia. Ou seja, as gonadotrofinas são secretadas de forma pulsátil, com frequência e amplitude que variam de acordo com a fase do ciclo. • Os hormônios esteroides, como o estradiol e a progesterona, ou fatores ovarianos não-esteroides, como a inibida, são os moduladores da secreção de LH e FSH. O padrão pulsátil de liberação das gonadotrofinas é diretamente relacionado à secreção pulsátil de GnRH, mas a modulação da amplitude e da frequência são consequências do feedback dos esteroides ovarianos no hipotálamo e na hipófise. 5 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 2: Descrever a fisiologia do ciclo menstrual. ➔ OVÁRIOS • O ovário em funcionamento normal sintetiza e secreta hormônios esteroides sexuais – estrogênios, androgênios e progesterona – com padrão de controle preciso que, em parte, é determinado pelas gonadotrofinas hipofisárias, FSH e LH. • Os produtos secretórios mais importantes da biossíntese de esteroides pelos ovários são a progesterona e o estradiol. Entretanto, o ovário também secreta estrona, androstenediona e 17a−hidroxiprogesterona. • Os hormônios esteroides sexuais desempenham papel importante no ciclo menstrual preparando o útero para implantação do óvulo fertilizado. Se a implantação não ocorrer, a esteroidogênese ovariana declina, o endométrio degenera e ocorre a menstruação. ➔ ÚTERO • A parede uterina consiste em três camadas: serosa, a camada mais externa; miométrio, constituído de músculo liso; e endométrio, a camada mais interna, subdividida em estroma e glândulas. • As alterações cíclicas, induzidas pelos hormônios ovarianos, só se manifestam na camada mais superficial endométrio. 6 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 2: Descrever a fisiologia do ciclo menstrual. FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL Podemos dividir, de uma forma didática, o ciclo menstrual em dois ciclos que interagem e são interdependentes: ovariano e endometrial (menstrual). ➔ Ciclo ovariano: O ciclo ovariano pode ser dividido em três fases: fase folicular, fase ovulatória e fase lútea. 1. FASE FOLICULAR: A fase folicular, ou proliferativa, é a primeira fase do ciclo menstrual, e ocorre do primeiro dia da menstruação até o dia do pico de LH. Durante esta fase, ocorre uma sequência ordenada de eventos, que assegura que um número apropriado de folículos se desenvolva e esteja pronto para a ovulação. O resultado final desse desenvolvimento folicular é, comumente, um único folículo maduro viável, o qual passará pelos estágios de folículo primordial, folículo primário, folículo pré-antral, antral e pré- ovulatório. Este processo ocorre ao longo de 10 a 14 dias. O sinal para o recrutamento folicular inicia-se na fase lútea do ciclo anterior, com a diminuição da progesterona, do estradiol e da inibina A. Como consequência, o feedback negativo sobre o FSH é liberado, observa-se então seu aumento nos primeiros dias da fase folicular. Este aumento é o sinal para o recrutamento folicular. Aproximadamente 15 ou mais folículos são recrutados a cada ciclo. DESENVOLVIMENTO FOLICULAR: O desenvolvimento folicular inicia-se com os folículos primordiais gerados durante a vida fetal. Esses folículos nada mais são que oócitos suspensos na primeira divisão meiótica, circundados por uma camada única de células granulosas achatadas. São separados do estroma por uma membrana basal delgada. Os folículos pré-ovulatórios são avasculares. Consequentemente, são criticamente dependentes da difusão e, no final do seu desenvolvimento, de junções comunicantes para obtenção de nutrientes e eliminação de excretas metabólicas. A difusão também permite a passagem dos precursores de esteroides da camada de células tecais para a camada de células da granulosa. No estágio seguinte do desenvolvimento, as células da granulosa se tornam cuboides e aumentam em número para formar uma camada pseudoestratificada. Nesse momento, o folículo é denominado folículo primário. Uma importante mudança que ocorre nesta fase é a diferenciação das célulasdo estroma em teca interna e teca externa, que independe da estimulação pelas gonadotrofinas. Há um padrão de crescimento limitado, que pode ser rapidamente seguido de atresia. Esse padrão só é interrompido se, a partir deste estágio, o grupo de folículos responder a uma elevação do FSH e ser incentivado ao crescimento. A cada ciclo menstrual, na fase lútea do ciclo precedente, a diminuição da progesterona, do estradiol e da inibina A, resultante da regressão do corpo lúteo, possibilita a elevação do FSH por feedback negativo, alguns dias antes da menstruação, o que permite o recrutamento folicular. Quando ocorre um crescimento folicular final e aumento significativo no número de células da granulosa, incentivado pelo FSH, surge o folículo secundário ou pré-antral. Caracteristicamente, nesse 7 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 2: Descrever a fisiologia do ciclo menstrual. estágio, células da granulosa tornam-se cuboidais e apresentam-se em várias camadas. Secretam uma matriz glicoproteica, chamada de zona pelúcida. As células da granulosa do folículo pré-antral são capazes de sintetizar todas as três classes de esteroides, no entanto, são produzidos significativamente mais estrogênios. Com o desenvolvimento em curso, e sob a influência sinérgica do estrogênio e do FSH, ocorre um aumento na produção do líquido folicular, que começa a se acumular entre as células da granulosa, que posteriormente se une, formando uma cavidade cheia de líquido rico em estrogênios produzidos pelas células da granulosa, esta cavidade é conhecida como antro. O folículo passa então a ser denominado folículo terciário ou antral. As células da granulosa que circundam os oócitos passam a ser chamadas de cumulus ooforus. O folículo que possui a maior taxa de proliferação da granulosa, contém concentrações de estrogênio mais elevadas e, consequentemente, possui oócitos de melhor qualidade. Na presença de FSH, o estrogênio passa a ser o elemento dominante no líquido folicular. Na ausência de FSH, o androgênio predomina. E um microambiente androgênico opõe-se à proliferação da granulosa e acarreta degeneração do oócito, gerando a atresia. No estágio final do desenvolvimento folicular, as células da granulosa tornam-se maiores e as da teca ricamente vascularizadas, e folículo é então denominado de pré-ovulatório. Aproximando-se da maturação, o folículo pré-ovulatório produz quantidades cada vez maiores de estrogênio. Durante a fase folicular tardia, o estrogênio eleva-se rapidamente, atingindo seu pico cerca de três dias antes da ovulação. O início do pico de LH ocorre um dia depois que o pico de estrogênio é atingido. É importante salientar que a concentração e o tempo de duração da elevação do estradiol são determinantes para a liberação do LH. Para tanto, a concentração de estradiol deve ser maior do que 200 pg/ml, que deve persistir por aproximadamente 50 horas. Atuando através de seus receptores, o LH promove luteinização das células da granulosa no folículo dominante, resultando na produção de progesterona. Há, então, um pequeno aumento na produção de progesterona que começa a ser detectado 12 horas antes da ovulação, e receptores para este esteroide começam a surgir nas células da granulosa. A progesterona facilita o feedback positivo do estrogênio, agindo diretamente na hipófise e contribuindo para a elevação do FSH e do LH, observada no meio do ciclo menstrual. As células da teca dos folículos em atresia, sob ação do LH, aumentam a produção de androgênio, elevando os níveis deste no plasma. 2. FASE OVULATÓRIA: A ovulação acontece como consequência da ação simultânea de diversos mecanismos que ocorrem no folículo dominante, estimulando sua maturação e induzindo a rotura folicular. Somente o folículo que atinge seu estágio final de maturação é capaz de se romper. O marcador fisiológico mais importante da aproximação da ovulação é o pico do LH no meio do ciclo, o qual é precedido por aumento acelerado do nível de estrogênio. Sabe-se que o folículo pré-ovulatório produz, com a síntese crescente de estradiol, seu próprio estímulo ovulatório. O pico de estradiol estimula o pico de LH e, consequentemente, a ovulação. O início do pico de LH ocorre 32 a 36 horas antes da ovulação. No momento da ovulação, dentro do microambiente do folículo dominante, ocorrem três fenômenos principais: • RECOMEÇO DA MEIOSE: O oócito permanece em meiose I até a onda de LH, quando ocorre a retomada da meiose e o oócito torna-se apto para fertilização. Portanto, o pico de LH faz o oócito reassumir a meiose, estimula a síntese de prostaglandinas e luteiniza as células da granulosa que, por sua vez, sintetizam a progesterona. Este processo de retomada da meiose é mais uma interrupção da inibição do que propriamente um fenômeno estimulado. O oócito reassume a maturação nuclear, acontece a transição da prófase I para a metáfase I e a extrusão do primeiro corpúsculo polar na metáfase II. Estes fatos ocorrem em sincronia com a maturação citoplasmática e da zona pelúcida no preparo para a fecundação. A meiose só se completa após a penetração do espermatozoide e a liberação do segundo corpúsculo polar. • LUTEINIZAÇÃO: Um pequeno aumento da progesterona ocorre 12 a 24 horas antes da ovulação. Este aumento da progesterona antes da ovulação tem importância na indução da onda de FSH e LH, pelo aumento do feedback positivo do estradiol na ação desses hormônios. O pico do FSH acompanhado do LH não ocorre sem um aumento pré-ovulatório nos níveis da progesterona. Por outro lado, a elevação progressiva na progesterona pode atuar de modo a terminar o pico de LH, pois, sob concentrações mais elevadas, é exercido um efeito de feedback negativo. Além de seus efeitos centrais, a progesterona aumenta a distensibilidade da parede folicular. A parede torna-se delgada e estirada, e a expulsão do oócito ocorre após a ação de enzimas proteolíticas que digerem o colágeno. A produção dessas enzimas é induzida pela ação das gonadotrofinas (LH e FSH) e da progesterona. • OVULAÇÃO: O processo de ovulação é comparado a uma reação inflamatória, na medida em que ambos envolvem componentes, como neutrófilos, histamina, bradicinina, enzimas e citocinas. Desde a fase folicular, sob ação das gonadotrofinas no folículo, há acúmulo de prostaglandinas E e F e produção de grande quantidade de fator ativador de plasminogênio, consequentemente 8 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 2: Descrever a fisiologia do ciclo menstrual. plasmina e outras proteases, as quais ativam a colagenase que irá digerir o colágeno presente na parede do folículo, o que facilita a liberação do oócito. 3. FASE LÚTEA: Uma vez liberado o oócito, a estrutura dominante passa a se chamar corpo lúteo. Antes da ruptura do folículo e liberação do óvulo, as células da granulosa começam a aumentar de tamanho e assumem um aspecto caracteristicamente vacuolado, associado ao acúmulo de um pigmento amarelado, a luteína. O aumento na vascularização local favorece o aporte do LDL-colesterol, substrato importante na síntese de progesterona. Sob influência de fatores que induzem a angiogênese, os capilares penetram na granulosa, atingem a cavidade central e, usualmente, preenchem-na com sangue. O funcionamento lúteo normal requer um desenvolvimento folicular pré-ovulatório adequado, sobretudo um estímulo apropriado de FSH e um ininterrupto apoio tônico do LH, o que resulta em síntese e secreção adequada de estradiol e progesterona. Sabe-se da necessidade de estrogênio para a síntese de receptores de progesterona no endométrio. O estrogênio da fase lútea é necessário para que ocorram as alterações induzidas pela progesterona no endométrio após a ovulação. Uma quantidade inadequada de receptores de progesterona podelevar a uma preparação inadequada do endométrio, e representar, portanto, uma possível causa de abortamento precoce. A cada pulso de LH existe um aumento na concentração de progesterona. A progesterona atua tanto centralmente quanto no interior do ovário, na supressão de novos crescimentos foliculares. Estes pulsos de LH são maiores no início da fase lútea e diminuem gradativamente até valores baixos na fase lútea tardia, que favorece a atuação de fatores que levam à luteólise. Como consequência, o corpo lúteo entra em processo de degeneração. Caso ocorra gravidez, o hCG mantém o funcionamento lúteo até que a esteroidogênese placentária se estabeleça plenamente. As fases de desenvolvimento folicular são abordadas na imagem seguinte: 9 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 2: Descrever a fisiologia do ciclo menstrual. 10 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 2: Descrever a fisiologia do ciclo menstrual. VARIAÇÕES HORMONAIS 1. Ao começo de cada ciclo menstrual mensal, os níveis de esteroides gonadais são baixos e vêm diminuindo desde o final da fase lútea do ciclo anterior. 2. Com a involução do corpo lúteo, os níveis de FSH começam a se elevar, e uma coorte folicular em crescimento é recrutada. Cada um desses folículos secreta níveis crescentes de estrogênio enquanto se desenvolve na fase folicular. O aumento de estrogênio, por sua vez, é o estímulo para a proliferação endometrial. 3. A elevação dos níveis de estrogênio provém de uma retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH hipofisário, que começa a declinar próximo à metade da fase folicular. Além disso, os folículos em crescimento produzem inibina-B, que suprime a secreção de FSH pela hipófise. De maneira oposta, o LH inicialmente diminui em resposta a níveis de estradiol elevados, mas, em um momento mais tardio na fase folicular, o nível de LH é dramaticamente aumentado (resposta bifásica). 4. Ao final da fase folicular (pouco antes da ovulação), receptores de LH/FSH-induzidos estão presentes na superfície de células da granulosa e, com a estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona. 5. Após um grau suficiente de estimulação estrogênica, o aumento repentino de LH hipofisário é disparado, o que desencadeará a ovulação, que ocorre de 25 a 36 horas mais tarde. A ovulação anuncia a transição para a fase lútea – secretora. 11 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 3. Caracterizar os tipos de puberdade precoce e suas causas. 6. O nível de estrogênio é reduzido durante a fase lútea inicial, pouco antes da ovulação até o meio da fase lútea, quando começa a se elevar outra vez como resultado da secreção do corpo lúteo. De modo semelhante, a inibina-A é secretada pelo corpo lúteo. 7. Os níveis de progesterona se elevam após a ovulação e podem ser usados como um sinal presumido de que a ovulação ocorreu. 8. A progesterona, o estrogênio e a inibina-A agem centralmente para suprimir a secreção de gonadotrofina e um novo crescimento folicular. Esses hormônios permanecem elevados durante o tempo de vida do corpo lúteo e, então, diminuem com a sua involução, preparando o caminho, portanto, para o próximo ciclo. OBJETIVO 3. CARACTERIZAR OS TIPOS DE PUBERDADE PRECOCE E SUAS CAUSAS. Divididos em dependente de gonadotrofina (caso em que quase sempre tem origem central) ou independente de gonadotrofina (de origem periférica). A puberdade precoce é 20 vezes mais comum em meninas. O desenvolvimento precoce é idiopático em 90% das meninas, mas parece ocorrer apenas em 10% dos meninos. A história familiar, a existência ou ausência de doença do sistema nervoso central e a velocidade de desenvolvimento das características sexuais secundárias e de crescimento devem ser levadas em conta ao avaliar uma menina para investigação de puberdade precoce. A avaliação é feita da seguinte maneira: • A dosagem dos níveis iniciais de gonadotrofina é a primeira etapa na avaliação de uma criança com precocidade sexual. • É necessário avaliar a função da tireoide para excluir o hipotireoidismo primário como causa. • Altos níveis de LH (que, na verdade pode ser a gonadotrofina coriônica humana detectada devido a reatividade cruzada com o LH em imunoensaios) sugerem neoplasia produtora de gonadotrofina, na maioria das vezes um pinealoma (germinoma ectópico) ou coriocarcinoma ou, com menor frequência, um Hepatoblastoma. (As neoplasias produtoras de gonadotrofinas são as únicas causas das puberdade precoce em que a dependência de gonadotrofina não corresponde à puberdade precoce central). • Níveis baixos ou puberais de gonadotrofinas indicam a necessidade de dosagem do estradiol (E2) circulante em meninas com desenvolvimento isossexual e de avaliar os níveis de androgênio, especificamente testosterona, DHEAS e 17alfa- hidroxiprogesterona em meninas com desenvolvimento heterossexual. • Níveis aumentados de estradiol sugerem uma neoplasia secretora de estrogênio, provavelmente de origem ovariana. • Níveis aumentados de testosterona sugerem uma neoplasia produtora de androgênios no ovário ou na suprarrenal. Essas neoplasias podem ser palpáveis no exame abdominal ou retal. • Se os níveis de estradiol forem compatíveis com o grau de desenvolvimento puberal observado, é indicada a avaliação do SNC por RM ou TC. • Durante a avaliação de um indivíduo com precocidade sexual, a idade óssea sempre deve ser determinada. • Pode-se usar um teste de estimulação com GnRH para confirmar a puberdade precoce central. Depois da administração de 100ug de GnRH um pigo de LH maior que 15 é sugestivo de puberdade precoce dependente de gonadotrofina. Desenvolvimento isossexual: há predomínio de ação estrogênica e habito social do sexo feminino. Desenvolvimento heterossexual: prevalece a ação androgênica com hábito social masculino, não ocorrendo ovulação. 12 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 3. Caracterizar os tipos de puberdade precoce e suas causas. PUBERDADE PRECOCE CENTRAL (VERDADEIRA) Via de regra, este tipo de puberdade precoce é mais frequente e ocorre cinco a dez vezes mais em meninas. Este tipo de puberdade é desencadeado pela liberação precoce de certos hormônios sexuais (gonadotrofinas) pela hipófise. Esses hormônios fazem com que os ovários ou testículos (os órgãos sexuais) amadureçam e aumentem de tamanho. Assim que tenham amadurecido, os órgãos sexuais começam a secretar outros hormônios sexuais, como o estrogênio ou a testosterona, que desencadeiam a puberdade. As mudanças físicas são normalmente aquelas de uma puberdade normal para uma criança daquele sexo, exceto que elas começam a ocorrer em uma idade mais jovem. Os meninos apresentam aumento no tamanho dos testículos, alongamento do pênis e desenvolvimento de pelos faciais, nas axilas e púbicos e eles começam a ter uma aparência masculina. As meninas desenvolvem seios e pelos púbicos e/ou nas axilas e podem começar a menstruar. Em ambos os sexos, ocorre um estirão do crescimento que leva a um aumento rápido da altura. Contudo, diferentemente da puberdade normal, o aumento rápido na altura na puberdade precoce termina cedo; assim, as crianças são mais baixas na idade adulta do que seria de se esperar. Os médicos normalmente não encontram uma causa para a liberação precoce dos hormônios, particularmente em meninas, mas algumas vezes ela é causada por um tumor ou outra anomalia no cérebro, normalmente na hipófise ou no hipotálamo (a região do cérebro que controla a hipófise). Neurofibromatose (um distúrbio no qual muitos nódulos moles de tecido nervoso crescem sob a pelee em outras partes do corpo) e alguns outros distúrbios raros também foram associados à puberdade precoce. Algumas vezes, a 13 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 3. Caracterizar os tipos de puberdade precoce e suas causas. puberdade precoce central é desencadeada pelo tratamento de certos distúrbios (como cirurgia, radiação ou quimioterapia para tratar câncer). • O GnRH estimula prematuramente o aumento da secreção de gonadotrofinas. • Pode ocorrer em crianças sem anormalidade estrutural, quando é denominada constitucional ou idiopática. • A precocidade sexual idiopática é a causa mais comum de puberdade precoce; com frequência, é familiar e representa a causa da curva de Gauss (os 2,5% iniciais da distribuição etária do início da puberdade). • Em muitas dessas meninas, a puberdade avança devagar; em algumas, no entanto, é rápido. • A principal complicação da precocidade sexual é a limitação da altura. Assim, pode ser justificado o tratamento para evitar essa consequência. • Por outro lado, a puberdade precoce central pode ser consequência de tumor, infecção, anormalidade congênita ou traumatismo que afete o hipotálamo. Várias malformações congênitas, incluindo hidrocefalia, cranioestenose, cistos aracnoides e displasia septo-óptica, também podem estar associadas à puberdade precoce (bem como ao infantilismo sexual). • Uma outra causa comum (2 a 28%) de puberdade precoce central é o hamartoma hipotalâmico – uma malformação congênita constituída de uma massa heterotópica do tecido conjuntivo contendo neurônios secretores de GnRH, feixes de fibras e células da glia. • A eficácia dos análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa) em aumentar a altura na vida adulta é indiscutível somente na puberdade precoce central iniciada muito cedo (menos de 6 anos). • O critério clínico mais importante para iniciar o tratamento com análogos é a documentação do avanço do desenvolvimento puberal durante3 a 6 meses. Esse período de observação pode não ser necessário se a criança estiver no estágio 3 de Tanner ou além, sobretudo com maturação óssea avançada. • Ao que parece, a interrupção do análogo em uma idade cronológica aproximada de 11 anos e uma idade óssea aproximada de 12 anos está associada à altura máxima na vida adulta. Existem varias formulações de análogo e a escolha de determinado agente depende da preferencia do paciente e do médico. PUBERDADE PRECOCE PERIFÉRICA Este tipo de puberdade precoce é muito menos comum. Na puberdade precoce periférica, a liberação do estrogênio ou da testosterona (e de hormônios semelhantes à testosterona chamados de andrógenos) não é estimulada pelas gonadotrofinas a partir da hipófise. Ao contrário, concentrações elevadas de andrógenos ou de estrogênio são produzidas por um tumor ou outra anomalia na glândula adrenal ou em um testículo ou ovário imaturos. Esses hormônios não causam propriamente o amadurecimento dos testículos ou dos ovários, mas desencadeiam o desenvolvimento das características sexuais secundárias. Uma vez que tanto os meninos como as meninas podem produzir estrogênio ou andrógeno, as mudanças físicas da puberdade dependem do hormônio produzido em vez do sexo da criança. Assim, os tumores e anomalias que produzem o estrogênio resultam no crescimento de tecido mamário em meninos e meninas, enquanto aqueles que produzem andrógenos resultam no crescimento de pelos púbicos e nas axilas, odor corporal adulto e acne em meninos e meninas e, nos meninos, no aumento do tamanho do pênis (mas não dos testículos). PUBERDADE INCOMPLETA Algumas crianças desenvolvem prematuramente apenas alguns sinais de puberdade. Normalmente, elas têm desenvolvimento prematuro das mamas (telarca) ou desenvolvimento prematuro de pelos púbicos (adrenarca) sem nenhuma outra mudança associada à puberdade, como o crescimento dos testículos ou dos ovários, menstruação ou um estirão de crescimento. Algumas meninas apresentam desenvolvimento das mamas durante os dois primeiros anos de vida, mas não apresentam níveis elevados de hormônios. As crianças com desenvolvimento precoce dos pelos púbicos frequentemente apresentam odor corporal de adultos e acne. O avanço das mudanças ocorre lentamente. Essas mudanças físicas precoces não são causadas por um distúrbio e apenas algumas crianças acabam desenvolvendo a puberdade precoce de fato. O desenvolvimento precoce de pelos pubianos ocorre porque a glândula adrenal aumenta o nível de andrógenos que produz. No entanto, os níveis de gonadotrofinas e estrogênios não estão aumentados no desenvolvimento precoce dos pelos púbicos. 14 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 4: Conceituar a síndrome dos ovários policísticos (causa, sinais e sintomas, diagnóstico, tratamento – metformina e AC). OBJETIVO 4: CONCEITUAR A SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (CAUSA, SINAIS E SINTOMAS, DIAGNÓSTICO, TRATAMENTO – METFORMINA E AC). A Síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a uma das condições clínicas mais comuns dentre as disfunções endócrinas que afetam mulheres em idade reprodutiva, tendo sua prevalência variando de 6 a 16% dependendo da população estudada e do critério diagnóstico empregado. As principais características clínicas desta síndrome são a presença de hiperandrogenismo, com diferentes graus de manifestação clínica e a anovulação crônica. CAUSA A etiopatogenia da SOP é multifatorial e não completamente conhecida, mas várias outras doenças que também cursam com a presença de hiperandrogenismo podem mimetizar o mesmo quadro clínico, tais como tumores produtores de androgênio e outras disfunções endócrinas. Considerando que a SOP é uma doença funcional, aonde uma série de disfunções nos sistemas endócrino, metabólico e reprodutivo ocorrem, o diagnóstico diferencial com doenças orgânicas que também cursam com hiperandrogenismo torna-se obrigatório, uma vez que a abordagem terapêutica nestes casos é completamente distinta. FISIOPATOLOGIA • Componentes genéticos envolvidos: Os diferentes genes envolvidos na gênese da SOP propicia uma ampla variedade de possíveis genótipos, o que explica os diferentes fenótipos encontrados na síndrome e a dificuldade em se estabelecer consenso em relação aos critérios diagnósticos. • Fatores metabólicos pré e pós-natais; • Distúrbios endócrinos hereditários – como a resistência à insulina e o diabetes mellitus tipo II: Dentre os mecanismos endócrinos envolvidos na etiopatogênese da SOP está o padrão de secreção de gonadotrofinas, com hipersecreção característica de Hormônio Luteinizante (Lutheinizing Hormone – LH), evento patognomônico desta síndrome e com secreção de Hormônio Folículo Estimulante (Follicle Stimulating Hormone – FSH) baixa ou no limite inferior da normalidade. Esta secreção aumentada de LH leva à uma hiperatividade das células da teca que produzirão quantidades aumentadas de androgênios, predominantemente testosterona, sem a conversão proporcional deste androgênio em estradiol, dado o desbalanço entre as secreções de LH e FSH, o que explica o hiperandrogenismo característico da doença. Considerando que o desenvolvimento folicular normal depende de uma sincronia entre gonadotrofinas (LH e FSH), insulina, fator de crescimento insulina-símile 1 (Insulin-like growth fator 1- IGF- 1), hormônio anti-mulleriano (Anti-Mullerian Hormone - AMH), enzimas ligadas à esteroidogênese e outros fatores de crescimento, pode-se compreender o impacto que estas mudanças regulatórias causam sobre a foliculogênese ovariana. No aso de mulheres com SOP o recrutamento e ativação folicular ocorrem de maneira bastante intensa, porém com menor atresia dos folículos em estágios iniciais, por isso, apesar do recrutamento mais proeminente não há depleção precoce da população defolículos nestes indivíduos. Os menores níveis de FSH produzidos nestas pacientes dificulta o completo crescimento do folículo até estágios maduros, os quais acabam estacionados em estágios intermediários. Isso confere ao ovário a morfologia policística. Além das alterações relativas às gonadotrofinas, parece haver um papel significativo da insulina e do IGF-1 na produção anômala de androgênios nestas mulheres. Portadoras de SOP apresentam mais frequentemente resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória independente da presença ou não de obesidade, sendo a resistência tanto para a ação da insulina no músculo estriado, quanto no tecido adiposo. O aumento da insulina circulante tem efeito direto na produção de androgênios ovarianos, uma vez que esta possui ação sinérgica ao LH nas células da teca, estimulando a produção de androgênios. Estudos mostram que o uso de sensibilizadores periféricos à ação da insulina, como a metformina, por exemplo, reduz os níveis de testosterona circulante em mulheres com SOP, na presença ou não de obesidade. • Fatores ambientais (dieta e atividade física). DIAGNÓSTICO O que é mais amplamente utilizado e que abrangerá maior número 6 de pacientes é o critério de Rotterdam. Portanto, levaremos em consideração, a presença de ao menos dois dos três critérios diagnósticos: 15 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 4: Conceituar a síndrome dos ovários policísticos (causa, sinais e sintomas, diagnóstico, tratamento – metformina e AC). 1. amenorreia; 2. hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial; 3. morfologia ultrassonográfica de policistose ovariana; Havendo a presença dos dois critérios, oligo-amenorreia e sinais clínicos de hiperandrogenismo, pode-se concluir pelo diagnóstico de SOP após descartar as outras causas de hiperandrogenismo (quarto critério de Rotterdam). Além disso, a exclusão de outras doenças que também cursam com hiperandrogenismo constitui-se no quarto, e obrigatório, critério diagnóstico. De acordo com o exposto acima, se pode definir que o diagnóstico da SOP é quase sempre clínico, principalmente levando-se em consideração que grande parte das portadoras de SOP apresentará irregularidade menstrual e hiperandrogenismo clínico. O histórico menstrual de amenorréia será caracterizado como a ausência de menstruação por 90 dias ou mais, ou a ocorrência de menos de 9 ciclos menstruais em um ano, sendo, portanto, um critério bastante objetivo. Já o diagnóstico dos sinais e sintomas de hiperandrogenismo é mais subjetivo. 16 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 4: Conceituar a síndrome dos ovários policísticos (causa, sinais e sintomas, diagnóstico, tratamento – metformina e AC). Os critérios diagnósticos sempre estão relacionados com a hipersecreção de LH, que compreende a irregularidade menstrual e o aumento da secreção dos andrógenos. Exame físico: devem ser identificados, seborreia no couro cabeludo, acne facial e no dorso, pelos com características virilizadas em face, padrão masculino de barba, bigode e costeleta, pelos em meio ao tórax, dorso, abdome, púbis em formato losangular, raiz de coxa e membros superiores e inferiores, rouquidão de voz em padrão diferente do habitual para o padrão feminino, clitóris aumentado, acantose nigricans, avaliação da circunferência abdominal (deve ser no máximo de 80 cm), aferição de peso e altura para IMC, aferição dos níveis tensionais. Hirsutismo: é um bom marcados clínico para SOP, porém pode ser influenciado por outras questões, como etnia e resposta hormonal, pode ser identificado com precisão diante da escala de Ferriman e Gallwey, na SOP pode resultar da combinação do aumento da produção androgênica, do aumento da circulação da testosterona livre e da maior atividade androgênica na unidade pilossebácea, síndromes hiperandrogênicas devem entrar como diagnóstico diferencial: Cushing, tumores ovarianos ou suprarrenais, hiperplasia suprarrenal congênita e outros menos raros. 17 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 4: Conceituar a síndrome dos ovários policísticos (causa, sinais e sintomas, diagnóstico, tratamento – metformina e AC). Irregularidade menstrual: o que se espera em mulheres com SOP são ciclos anovulatórios e com oligo ou amenorreia, mulheres com amenorreia costumam apresentar hiperandrogenismo muito grave, mas em compensação têm mais folículos primordiais do que as oligomenorreicas. A amenorreia é o pior fator prognóstico da SOP e os espectros clínicos pioram em sua presença. Acantose nigricans: hiperqueratose de aspecto aveludado em regiões de dobras do corpo, principalmente na parte posterior do pescoço. Ultrassonografia: é importante para visualização de microcistos de 2 a 6 mm de diâmetro situados na periferia, alguns critérios foram padronizados, os cistos devem contabilizar a partir de 10 e possuir tamanhos entre 2 a 4 mm para diagnosticar SOP. Atualmente se destaca o conceito segundo o consenso de Rotterdam, segundo o qual deve-se considerar a presença na imagem de pelo menos 12 folículos ou mais, independentemente da localização, medindo entre 2 e 9 mm de diâmetro e/ou aumento do volume ovariano > 10 cm³ em, pelo menos, um dos ovários. Há quem considere o fator mais importante o estroma ovariano e não os cistos, e apesar da controvérsia na literatura, consenso na análise da maioria dos trabalhos permanece com esta definição. TRATAMENTO HIPERANDROGENISMO: Os sintomas relacionados com os andrógenos mais comuns com SOP são a acne, o hirsutismo e a alopecia. Os sintomas variam a cada paciente, com algumas apresentando apenas um ou dois sintomas, enquanto outras queixam-se de todos os três. Normalmente, pílulas anticoncepcionais orais constituem a primeira linha de tratamento farmacológico do hirsutismo na pré- menopausa. As mulheres costumam usar a depilação a laser e outras opções de depilação mecânica, porque os tratamentos farmacológicos não produzem os resultados desejados. Geralmente é preciso pelo menos 6 meses de tratamento para se obter uma resposta, em função do ciclo de crescimento de pelos virilizados. Caso não haja qualquer melhora após 6 meses de tratamento, devem ser adicionados COCs com progestógenos antiandrógenos, eficazes no tratamento da acne. Em acne grave, a isotretinoína pode beneficiar algumas pacientes. Há dados limitados para o tratamento de alopecia, mas COCs e bloqueadores de andrógeno também são administrados com esse objetivo. Os COCs são uma boa opção de tratamento para pacientes que não desejam engravidar, sendo muitas vezes considerados primeira linha para o tratamento de hirsutismo relacionado com SOP e acne. COC 18 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 4: Conceituar a síndrome dos ovários policísticos (causa, sinais e sintomas, diagnóstico, tratamento – metformina e AC). promove o feedback negativo sobre a produção de LH, diminuindo a síntese de andrógenos pelos ovários. Outros mecanismos pelos quais os COCs reduzem os androgênios incluem: diminuição dos níveis de andrógeno em circulação livre por meio do aumento da produção da SHBG; diminuição da secreção de andrógeno suprarrenal; e inibição da conversão periférica da testosterona em di- hidrotestosterona e a ligação da dihidrotestosterona aos receptores de andrógeno. Os progestógenos têm diferentes graus de efeitos andrógenos. Mais recentes, os COCs contêm progestógenos menos androgênicos, como noretindrona, desogestrel e norgestimato. A drosperinona é um progestógeno mais recente que funciona como antagonista do receptor de andrógeno, e é um análogo de espironolactonacom atividade antimineralocorticoide. Mas a ciproterona e a clormadinona ainda são a escolha quando se pensa em um forte poder antiandrogênico. O dienogeste é outro progestógeno mais recente, com propriedades antiandrogênicas. Embora existam riscos associados a COC, os benefícios parecem superar os riscos na maioria dos pacientes com SOP. A espironolactona, um antagonista da aldosterona, é um antiandrogênico que atua principalmente por ligação ao receptor de andrógeno como um antagonista. Também inibe no ovário a esteroidogênese e atua diretamente na inibição da atividade da 5α-redutase, concorrendo com os receptores de andrógeno nos folículos. Doses de 25 a 200 mg/dia em uma ou duas doses divididas são recomendadas. Quando usada isoladamente, a espironolactona pode causar irregularidades menstruais e a feminização de fetos masculinos, portanto, as portadoras de SOP devem evitar a gravidez, administrando-se a espironolactona em combinação com anticoncepcionais orais. A espironolactona pode causar hiperpotassemia, devendo ser usada com precaução em pacientes com história de litíase ou alterações renais. A finasterida é um antiandrógeno que inibe competitivamente a 5α-redutase no tecido hepático, resultando em inibição da conversão de testosterona em di-hidrotestosterona e diminuição de seus níveis plasmáticos. A finasterida é categoria X para a gravidez, dado o risco de feminização do feto masculino, tendo recomendação semelhante à da espironolactona. IRREGULARIDADE MENSTRUAL: Juntamente com as queixas da paciente de irregularidade menstrual, a anovulação crônica associada à SOP pode aumentar o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma. O uso de qualquer COC (contraceptivos orais combinados) já pode inibir a proliferação endometrial e suas consequências, além de ajudar a regularizar o ciclo dessas pacientes. Os contraceptivos orais combinados com progestógenos antiandrogênicos já citados servem a este princípio de proteção endometrial. Entretanto, em pacientes que desejam engravidar, ou não querem fazer uso de contraceptivos combinados ou em que estes estão contraindicados, pode-se se lançar mão de progestógenos de segunda fase. Nesse caso, pode-se sugerir a progesterona micronizada em 100 mg em 10 ou 14 dias corridos com início no 14o dia do ciclo, ou a dihidrogesterona na dose de 10 mg, a medroxiprogesterona também em 10 mg ou acetato de nomegestrol na dose de 5 mg, todos em mesmo esquema de segunda fase. Todos seriam indicados para proteção endometrial e regularização do ciclo. RESISTÊNCIA A INSULINA: Metformina (cloridrato de 1,1-dimetil biguanida) é uma biguanida atualmente usada como sensibilizador da insulina e antidiabetogênico oral. Essa substância atua como sensibilizadora da insulina na membrana celular, conduzindo a glicose para o meio intracelular. Além dessa função, para a qual foi desenvolvida, é fundamental seu papel na inibição do mecanismo hepático de gliconeogênese, evitando a dissolvência dos ácidos graxos . A metformina foi introduzida em 1957, mas só se tornou disponível para uso nos EUA em 1995, estando aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de diabetes melito tipo 2, com perfil de segurança provavelmente melhor do que os observados com outros sensibilizadores da insulina. Em 1994, Velazquez et al. avaliaram pela primeira vez os efeitos da administração da metformina em 26 pacientes obesas com SOP com a intenção de investigar o papel da resistência à insulina na patogênese da síndrome. Após 6 meses de uso de metformina com doses de 1.500 mg/dia, os autores relataram redução significativa na circulação de níveis de andrógenos e do peso corporal. Além disso, demonstraram a eficácia da metformina na regularização dos ciclos menstruais, que passaram a ser ovulatórios em pacientes com SOP. Atualmente, ginecologistas e endocrinologistas prescrevem a metformina para tratar pacientes com SOP. A AE-PCOS sugere que a metformina seja usada para tratar e prevenir a progressão da IGT em pacientes portadoras de SOP. A American Association of Clinical Endocrinologists recomenda a metformina como intervenção inicial em pacientes com sobrepeso ou obesas com SOP. Em 2007, foi reunido o International ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group para discutir desafios terapêuticos de mulheres com infertilidade e SOP. Questões importantes foram debatidas, como a eficácia e a segurança dos diversos tratamentos disponíveis para essas mulheres, incluindo medicamentos sensibilizadores de insulina. O grupo de estudo concluiu que os sensibilizadores de insulina não deveriam ser administrados como agentes de primeira escolha para induzir a ovulação de mulheres com SOP, restringindo-se seu uso a pacientes com IGT. Essas dúvidas permanecem, provavelmente porque ainda é preciso conhecer melhor os 19 Mayra Alencar @maydicina | TUTORIA – SAÚDE DA MULHER, SEXUALIDADE E PLANEJAMENTO FAMILIAR | P4 – UC11 | MEDICINA UNIT AL Objetivo 5: Relatar os aspectos psicossociais da SOP efeitos da metformina e seus regimes de administração em pacientes que sofrem das consequências da SOP. Em 2008, Nestler publicou um editorial interessante, no qual criticou as conclusões do consenso de 2007 e manteve o debate aberto sobre essa questão. Há cada vez mais consenso sobre o uso de sensibilizadores de insulina nos tratamentos de portadoras de resistência insulínica, seja na prevenção de distúrbios metabólicos, seja no auxílio do tratamento de infertilidade. OBJETIVO 5: RELATAR OS ASPECTOS PSICOSSOCIAI S DA SOP As principais consequências da puberdade precoce são: transtornos psicológicos e de comportamento; maior risco de abuso sexual; baixa estatura quando adulto; maior risco de obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral e certos tipos de câncer - atribuído à exposição precoce ao hormônio estrógeno. O impacto das características metabólicas e reprodutivas da síndrome do ovário policístico (SOP) compromete o funcionamento psicológico. Pesquisadores de Austrália investigaram fatores associados ao mau funcionamento psicológico para determinar se eram previsões de ansiedade e depressão em SOP. Um estudo de corte transversal foi realizado por questionário de 177 mulheres com SOP e 109 controles saudáveis. Mulheres com SOP, comparadas às mulheres controle, tiveram uma pontuação média mais elevada de ansiedade, maior média de depressão e imagem corporal mais negativa. Os pesquisadores concluíram que: “Mulheres com SOP aumentaram a ansiedade, depressão e imagem corporal negativa comparadas às mulheres sem SOP. Em ambos os casos, a imagem corporal e auto-estima são indicadores tanto de ansiedade como depressão, enquanto a Qualidade de Vida prevê somente a depressão. O tempo tomado para diagnosticar SOP é associado ao funcionamento psicológico fraco.” A maioria das pesquisas sobre SOP e saúde mental tem focado em depressão e ansiedade, mas também há ligação com aumento do risco de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e de transtornos bipolar e alimentar.
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