Biologia Molecular e Celular - Resumo da prova 2

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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
Vias de sinalização da insulina 
O receptor da insulina é um receptor enzimático. 
Num processo de sinalização celular, têm algumas moléculas 
sinalizadoras que conseguem entrar na célula e se ligar a 
receptores intracelulares. A maioria das moléculas 
sinalizadoras se ligam a receptores de membrana, elas não 
entram diretamente nas células. 
Três grandes famílias de receptores de superfície celular 
(receptores de membrana): 
Essas famílias diferem na natureza do sinal intracelular que 
geram após a ligação da molécula sinalizadora extracelular 
✓ Receptores associados a canais iônicos ou receptores 
ionotrópicos; 
✓ Receptores associados a proteína G; 
✓ Receptores associados a enzimas. 
 
 
 
Receptores associados a enzimas 
 
Quando se fala 
em receptores 
associados a 
enzimas, existem 
alguns tipos: 
 
• Receptor com atividade tirosina quinase: os principais 
receptores enzimáticos, pois, eles mesmos atuam como 
enzima. 
• Receptor associado à quinase, não agem como enzimas, 
mas se associam a enzimas. 
• Receptor com atividade serina/treonina quinase. 
• Receptor com atividade guanilato ciclase, que se ligam ao 
NO. 
Receptores tirosina quinase 
Na figura tem a 
membrana plasmática e 
o receptor é uma 
proteína transmembrana, 
com uma porção voltada 
para o meio extracelular 
(subunidade alfa) e outra 
para o intracelular 
(subunidade beta). As 
proteínas chamadas tirosina quinase têm resíduos do AA 
tirosina no meio intracelular e são esses resíduos de tirosina 
que são fosforilados quando a proteína se ativa. Então, 
quando a molécula sinalizadora se liga a proteína receptora 
esses resíduos de tirosina são fosforilados e ao serem 
fosforilados ele se ativa e o receptor adquire essa função 
enzimática, se torna uma quinase. Porque agora esses 
resíduos de tirosina cheios de fosfato podem fosforilar uma 
molécula alvo. 
OBS.: As quinases fosforilam e as fosfatases desfosforilam. 
Ativação de um receptor tirosina quinase 
A ativação de um receptor tirosinoquinase estimula a 
montagem de um complexo de sinalização intracelular 
 
• Desencadeiam respostas complexas como proliferação 
celular. 
• A célula possui tirosinofosfatases que removem os fosfatos 
o que extingue a ativação do receptor. 
Em 1 o receptor está inativo. Em 2 o receptor está se ligando a 
molécula sinalizadora. Depois, esse receptor ao se ligar a 
molécula sinalizadora, os resíduos de tirosina são fosforilados, 
3. E no final ela se torna uma enzima, 4, um quinase. Enzimas 
ativam substratos, que ativam outras proteínas, que ativam 
outras e outras até chegar no sinal final. Normalmente o que 
acontece é uma cascata de sinalização intracelular. 
VIA DA RAS 
Uma das rotas de sinalização induzidas pelas tirosinas 
quinases é a ativação de RAS, a proteína ligadora de GTP 
 
Sinalização celular – Receptores enzimáticos 
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Os receptores tirosina quinase podem ativar algumas vias de 
sinalização intracelular. As vias RAS e IP3 são ativadas pela 
tirosina quinase. A vias da Ras é a que está associada a 
proliferação celular. Num câncer, essa via de proliferação 
celular está descontrolada e os vários quimioterápicos agem 
nessa via. 
Na imagem, o receptor de tirosina quinase está ativando seu 
substrato que aí está sendo chamado de proteína 
adaptadora, esse substrato é uma proteína chamada SHC. 
Essa SHC vai ativar um complexo proteico chamado de GRB-
SOS. Essa proteína SOS vai ativar a RAS (proto oncogenese). 
A RAS é uma proteína que está localizada na MP das células. 
Em seu estado inativo, assim como na proteína G, a Ras tem 
na sua constituição molecular uma molécula GDP (guanosina 
difosfato). A SOS que foi ativada através da cascata de 
sinalização vai fosforilar a Ras que uma vez fosforilada vai 
transformar a GDP em GTP, dessa forma a Ras agora está ativa. 
Tanto a Ras quando a tirosina quinase são codificadas por 
protooncogênes. 
Protooncogenes quando muta se torna um oncogene. Uma 
mutação em um oncogene é do tipo ganho de função. A Ras 
uma vez alterada ela manda sinal mesmo sem ter um GTP, 
sinal para proliferação celular. 
Ras uma vez ativa vai ativar uma cascata chamada cascata 
de MAP quinase (proteína ativada por mitógenos). Mitógeno é 
uma molécula sinalizadora, porque a molécula sinalizadora 
ao se ligar a receptor tirosina quinase vai induzir essa via de 
proliferação celular. 
Ativa SOS → SOS troca GDP por ATP → Ativa a RAS → a RAS 
ativa a cascata de MAP quinase (proteína ativada por mitose- 
cascata que faz com que ocorra a proliferação). 
Ras ativa uma cascata de fosforilação da 
MAP-quinase 
MAP – quinase = mitogen-activated protein quinase ou seja 
proteínoquinase ativada por mitógenos. No final a MAP-
quinase fosforila serinas e treoninas (mudando o padrão de 
expressão pode estimular proliferação, promover a 
sobrevivência ou induzir a diferenciação). 
 
 
Proteínas da cascata de MAP quinase: 3 proteínas dessa 
cascata. Cascata de MAP quinase: 
• Raf 
• MEK 
• ERK: última da cascata, quando ativada entra no 
núcleo celular e ao entrar no núcleo induz a 
transcrição e tradução do Myc. 
 
As células precisam de sinais extracelulares para se 
dividirem, crescerem e sobreviverem 
Mitógenos: estimulam as atividades de Cdks 
 
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• Myc: ativada a partir da sinalização direta. Ativa a 
transcrição da ciclina D. 
• Ciclina D: É uma proteína que induz a proliferação celular. 
Porque ativa uma proteína quinase chamada CDK. 
• CDK: vai fosforilar a PRb, que em seu estado normal fica 
impedindo a atuação de um fator, o E2F. Mas quando a 
CDK fosforila a PRb ela muda a conformação liberando o 
E2F. 
• E2F: uma vez liberado, induz transcrição e tradução de 
outras ciclinas (E e A) que vão movimentar o ciclo celular, 
ou seja, tirar a célula de G1, a célula vai se proliferar. 
Essa tabela tem algumas moléculas sinalizadoras que ativam 
receptores tirosina quinase, como a insulina. 
 
VIA DA PI3 
A via de sinalização PI 3-cinase-Akt estimula a sobrevivência 
e o crescimento celular 
 
OBS.: Um receptor tirosina quinase ativa Ras e PI3 quinase ao 
mesmo tempo. PI3 é responsável pela sobrevivência e 
crescimento celular. 
Enzima ativa substrato, que vai ativar a PI3 quinase/fosfato. PI3 
(enzima), uma vez ativada, vai pegar um fosfolipídio de 
membrana. O fosfolipídio de inositol, também chamado de 
PIP2 (dois fosfatos ligados a ele), vai ser fosforilado pela PI3, se 
tornando PIP3 que vai ativar proteínas citosólicas, como por 
exemplo a PDK1 e principalmente a Akt, a Akt é a proteína 
quinase, a Pkb. 
Akt, ela é a proteína quinase, ela que vai fazer com que algo 
aconteça na célula. Ela vai promover a sobrevivência celular 
inativando proteínas pró apoptóticas e induzir crescimento 
celular. A Akt sempre vai ativar uma proteína m-TOR que vai 
induzir síntese proteica e assim promove crescimento celular. 
 
Tirosina quinase vai 
ativar tanto a Ras 
quando a IP3. As duas 
vias induzem ambos 
os sinais (proliferação, 
sobrevivência...), mas 
majoritariamente Ras 
proliferação e PI3 
sobrevivência e 
crescimento. 
RAS: receptor tirosina 
quinase → ativa 
substratos → ativa a 
Ras (trocando GDP por 
GTP) → ativa cascata 
de MAP-quinases (Raf, MERK e ERK) → ERK induz proliferação 
celular. 
PI3: receptor tirosina quinase → substratos → PI3 quinase → PIP 
2 → PIP 3 → Akt → inibição de proteínas pró apoptóticas 
(sobrevivência) e m-TOR (síntese proteica). 
Receptores associados a quinase 
Alguns receptores associados a enzimas ativam um caminho 
mais rápido para o núcleo (receptores de citocinas) 
Os receptores associados a enzimasse ativam a partir da 
ativação de enzimas citoplasmáticas que se associam a esses 
receptores e juntos têm uma atividade quinase. Essa classe de 
receptores é chamada de receptores de citocinas. Apesar 
fato de eles não atuarem exclusivamente a partir da ativação 
por citocinas. 
Alguns hormônios e muitos mediadores locais chamados 
citocinas. Esta rota de sinalização direta é utilizada pelos 
interferons, os quais são citocinas com a função de instruir as 
células na produção de proteínas que irão torna-las mais 
resistentes a infeção viral. 
 
Os receptores de citocinas quando ativados, ativam duas 
proteínas. Essas duas proteínas se reúnem e formam um 
complexo proteico chamado JACK STAT. 
O JACK STAT, uma vez ativado, esse complexo entra no núcleo 
e faz com que ele transcreva proteínas como interferon - que 
torna a pessoa mais resistente a infecções virais. 
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STATS – transdutores de sinais e ativadores da transcrição 
Hormônio prolactina: quando a mulher está amamentando, 
essa prolactina vai se ligar a proteínas receptoras nas 
glândulas mamárias, um receptor de citocina e por isso vai 
ativar o JACK STAT que vai estimular a produção de proteínas 
que formam o leite materno. 
Mecanismo de Ação do GH 
Hormônio do crescimento (GH): na 
célula alvo se liga ao receptor de 
citocina e ativa o JACK que vai 
estimular a produção de proteínas, 
fatores de crescimento que vão 
induzir o crescimento celular, 
através da ação em células alvo se 
ligando a receptores tirosina 
quinase. 
 
Receptor com atividade serina/treonina quinase 
Rotas de sinalização ainda mais diretas 
Ao invés de ativar 
uma tirosina, ativa 
uma serina ou 
treonina. Mas ele 
vai atuar como 
enzima também. 
Os resíduos de 
serina e treonina 
que vão atuar 
como quinase. 
Apesar de sua 
ativação ser 
parecida com a 
tirosina, a atuação 
é extremamente 
semelhante a 
receptores de citocinas. Aqui a receptores de serina/treonina 
ativam SMAD que fazem síntese proteica. 
• Fosforilam e ativam diretamente proteínas reguladores 
gênicas. 
• Os hormônios e os mediadores locais que ativam estes 
receptores pertencem a subfamília TGF-B (transforming 
growth factor B) de proteínas extracelulares (função 
importante no desenvolvimento animal). 
Receptor da insulina 
Vias de sinalização da Insulina 
Insulina é o hormônio 
secretado pelas células 
beta pancreáticas. Essa 
insulina, uma vez 
liberada no sangue, vai 
sinalizar para as células 
pegarem a glicose que 
está no sangue e 
jogarem para dentro delas. A glicose é a fonte de energia 
para produção de ATP, para isso ela precisa entrar na célula. 
Isso só vai acontecer se a insulina avisar para a célula que ela 
precisa captar glicose. A glicose não passa livremente pela 
membrana plasmática da célula, por isso ela precisa passar 
por proteínas transportadoras. 
Existe uma infinidade de transportadores de glicose. Tem 
aqueles que fazem o transporte ativo indireto, mas na maioria 
dos tecidos existem os Gluts de vários tipos. As Gluts, na 
grande maioria, atuam independentemente da insulina, mas 
a Glut 4 é muitas vezes dependente de insulina. 
Essa Glut 4 participa de um processo chamado exocitose 
regulada. Existem 2 vias de exocitose: 1) constitutiva, onde as 
coisas saem da célula o tempo todo, 2) regulada, existe uma 
proteína que é produzida no RER que por transporte vesicular 
vai para golgi... mas as vesículas dessa via ficam estocadas 
na célula e só irão se fusionar a membrana se houver um sinal 
para que isso aconteça. É isso que acontece com a Glut 4, ela 
fica estocada em vesículas esperando o sinal para se fusionar, 
esse sinal é a insulina. 
Quando a insulina se liga a proteína receptora ela vai ativar 
uma cascata de sinalização intracelular que vai culminar na 
fusão das vesículas contendo Glut 4 a membrana. Aí sim, a 
membrana agora vai permitir a passagem da glicose do 
sangue para a célula. A glicose que entra vai sofrer glicólise 
para produção de energia e o excedente vai sofrer 
glicogênese. 
• É um receptor de atividade tirosina quinase. 
• Receptor + insulina = mudança conformacional permitindo 
que o sítio ativo se liga ao substrato. 
 
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Tem duas subunidades alfa que estão voltadas para o meio 
extracelular e 2 subunidades beta que estão voltadas para o 
meio intracelular. Os receptores da insulina também atuam 
como dímeros. 
Existem 3 vias de substrato para insulina. Via SHC, CAP, PI3 
quinase. 
 
 
Os substratos da via IP3 quinase é o substrato do receptor de 
insulina, que ativa PI3 quinase. 
O substrato CBL vai ativar CAP, que também está ligado ao 
processo de fusionamento da glut 4 na membrana. 
Vias de sinalização e substratos 
 
Como já dito, quando se ativa o receptor tirosina quinase, 
ativa as duas vias, Ras e IP3 quinase. E não é diferente com a 
sinalização da insulina, porque o receptor da insulina é uma 
tirosina quinase. Então a via da Ras vai ser ativada e vai 
estimular proliferação celular, das células beta pancreáticas. 
Crescimento das células pancreáticas é via PI3 quinase. 
VIA DO PI3 QUINASE 
 
Essa via que vai induzir o fusionamento de Glut 4 na 
membrana. Quando a insulina se liga ao receptor tirosina 
quinase ativa substratos dos receptores de insulina, por 
exemplo IRS1, que ativa PI3 quinase. A PI3 quinase ativada vai 
ativar Akt. Nessa vai a Akt ativa TDC1D1, esse ativado é quem 
vai fazer com que haja o fusionamento da Glut 4 na 
membrana. Fusão dependente de insulina. 
 
Os alvos desses substratos dos receptores de insulina: PI3 
quinase. Induz: 
• SÍNTESE PROTÉICA: pois ativa m-TOR que é responsável pela 
síntese. 
• SÍNTESE GLICOGÊNIO: por estar cheia de insulina, saturada 
de fonte de energia, o que sobra é armazenado. 
• INIBIÇÃO LIPÓLISE 
• INIBIÇÃO GLICONEOGÊNESE HEPÁTICA 
• CRESCIMENTO CÉLULA BETA 
Músculo: 
A atividade de PI3K está 
prejudicada em 40-50% no 
músculo de diabéticos em 
comparação aos magros 
ou obesos 
A perda de peso aumenta a 
atividade PI3K e aumenta a 
captação de glicose. 
VIA MAPK 
 
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Vias de estimulação da insulina 
 
Imagem → Ras e IP3 quinase. 
IMPORTANTE: AMPK - enzima chave na captação de glicose 
induzida pela contração muscular. Adenosina monofosfato 
que tem ação de quinase. Essa enzima surge no processo de 
contração muscular ou por medicamentos. Ela age como Akt. 
Exercício Físico e Insulina 
Estimulando a absorção de glicose pelas células da 
musculatura esquelética 
Os níveis de glicose no sangue sobem depois da ingestão de 
carboidratos. A insulina, hormônio secretado pelas células B 
pancreáticas, baixa os níveis de glicose no sangue permitindo 
que a glicose entre nas células. Quando a insulina se conecta 
a seu receptor a fosforilação em cascata se inicia que move 
vesículas que armazenam proteínas de transporte de glicose 
especificamente proteínas Glut4 do compartimento de 
armazenamento para a superfície da célula. A glicose pode 
então entrar na célula e iniciar a glicólise ou síntese de 
glicogênio. Os mecanismos por trás da resistência a insulina 
não são bem entendidos. Receptores de insulina com defeito, 
sinalização de insulina ou transportadores de glicose podem 
ser a causa. Como resultado, pouca glicose pode entrar na 
célula e a hiperglicemia se inicia, isso é conhecido como 
DM2. Exercícios podem baixar os níveis de glicose no sangue 
através de dois mecanismos distintos: 
• Via de contração mediada 
• Via de insulina estimulada 
Exercícios de grande intensidade proporcionam maior 
proporção de captação de glicose pelas células 
musculoesqueléticas e treinos de exercícios de longo prazo 
aumentam a sensibilidade da insulina. 
Via de sinalizaçãode insulina: A insulina se junta a receptores 
de tirosinoquinase fazendo com que eles se auto fosforilem. A 
forforilização é a reação catalisada pela quinase que ativa 
proteínas através da doação de um grupo de Pi fosfato. O 
receptor de insulina ativado recruta um substrato receptor de 
insulina uma proteína chamada IRS-1. O IRS-1 ativa a proteína 
PI3 fosfato que catalisa a fosforilização em um tipo especifico 
de fosfolipídio chamado PIP2, assim convertendo-o em PIP3. O 
PIP3 ativa e recruta proteínas quinase B/Akt. A Akt fosforiliza a 
proteína TBC1D1 que viaja mais profundamente rumo ao 
compartimento de armazenagem celular. O TBC1 ativa a 
RabGDP convertendo-a em RabGTP ativo, isso libera vesículas 
de glut4 para a superfície celular. A fusão da camada de 
fosfato das vesículas na célula adiciona proteínas 
transportadoras de glicose na membrana plasmática. A 
glicose pode entrar na célula e submeter-se a glicólise ou 
síntese de glicogênio. 
Via de contração mediada: O exercício aumenta a tomada 
de glicose independentemente da insulina através da via de 
contração mediada. Durante exercícios intensos uma enzima 
chamada ADK converte duas moléculas de ADP em uma 
molécula de ATP e uma de AMP. A ATP é hidrolisada 
imediatamente para energia e a AMP atrai uma proteína 
ativada para a AMP quinase. A AMP fosfoto/quinase tem um 
papel simular a proteína quinase b/Akt em recrutar TBC1D1, a 
proteína que libera vesículas Glut 4 para a superfície celular. 
O Ca++ liberado para o reticula sarcoplasmático durante a 
contração pode promover também a translocação de 
vesículas Glut 4 através desta via. O exercício promove a 
tomada de glicose agudamente e ao longo do tempo para as 
vias de contração mediada e insulina estimulada. Por 
consequência exercícios diários de moderados a vigorosos 
podem melhorar o gerenciamento de glicose me pacientes 
com DM2. 
AMPK: enzima chave na captação de glicose induzida pela 
contração muscular 
 
O exercício físico aumenta captação de glicose 
independentemente da insulina. 
Quando você emagrece aumenta a atividade de ip3 quinase 
e com isso aumenta a captação dependentemente de 
glicose dependente de insulina. E com o exercício físico 
aumenta a captação de glicose independentemente de 
insulina. 
 
Alguns fármacos 
também são capazes 
de ativar a enzima 
AMP quinase, a 
metformina. Por isso 
que tem gente que 
toma a metformina 
para emagrecer 
porque acaba 
captando mais 
glicose. 
 
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• 25% dos pacientes com IMC > 40 são sensíveis à insulina. 
• Os obesos com RI têm atividade AMPK diminuída em 30 -
50% no tecido adiposo. 
• Em ratos o exercício aumenta atividade da AMPK no tecido 
adiposo, endotélio, fígado e músculo. 
 
 
Glucagon 
 
Ele é o oposto da insulina. A insulina foi secretada pelas 
células B do pâncreas para que se capte a glicose do sangue 
e jogue para dentro da célula induzindo inibição de lipólise, 
inibição de gliconeogênese. Isso porque tem muita glicose a 
disposição que ao invés de gerar o organismo vai guardar 
essa glicose, síntese de glicogênio. 
O glucagon vai ser secretado quando tiver uma baixa de 
glicose no sangue. As células alfa pancreáticas vão secretar 
esse hormônio que vão se ligar a receptores associados a Gs 
na célula alvo. 
A via de sinalização dele está relacionado a um receptor 
metabotrópico. No fígado, o glucagon vai se ligar a um 
receptor metabotrópico, e vai ativar uma GS → ativa a adenil 
ciclase → aumento de AMP cíclico → ativação de PKA. Essa 
PKA vai ativar enzimas que vai promover a quebra do 
glicogênio, vai induzir síntese proteica de proteínas que vão 
promovendo a gliconeogênese. Dessa forma que o 
glicogênio é quebrado nas células hepáticas por ação do 
glucagon. 
RI – Excesso de AGL 
Como foi visto, o 
exercício físico 
aumenta a 
sensibilidade dos 
receptores de insulina, 
por isso ele é 
importante tanto para 
captação de glicose 
independentemente de insulina, através da ativação da AMP 
quinase, mas também dependentemente, já que ele aumenta 
a sensibilidade do receptor. 
 Através da contração muscular tem muita liberação de Ca++ 
no citosol e o Ca também participa do processo de 
fusionamento da vesícula contendo glut4 na membrana. 
É importante saber que esses mecanismos não estão muito 
bem esclarecidos, então não se sabe exatamente o que 
pode causa a RI. Mas se sabe de algumas situações que 
promovem a resistência à insulina. 
Uma dessas situações é excesso de ácidos graxos livres que 
vão entrar nas células e sofrerem beta oxidação. Alguns 
produtos da beta oxidação vão proporcionar uma 
fosforilação atípica/aberrante na subunidade beta dos 
receptores de insulina, fazendo com que os mesmos não 
reconheçam mais a insulina. Essa fosforilação atípica vai fazer 
o receptor, mesmo na presença de insulina, não responder a 
ela, tornando-se RI. É como se mudasse a conformação 
desses receptores e eles não reconhecem a insulina. Pessoas 
obesas geralmente tem excesso de ác. graxo intracelular. 
RI – INFLAMAÇÃO 
Os excessos de 
ácidos graxos vão 
culminar no processo 
de ativação de 
moléculas pró-
inflamatórias - 
moléculas que vão 
culminar na 
fosforilação 
errada/aberrante dos receptores de insulina, fazendo com 
que a pessoa não responda a insulina. A inflamação gera uma 
insensibilidade dos receptores de insulina. 
 
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Sinalização intracelular do eixo H-H-A 
Comunicação entre as células 
A comunicação entre as células ocorre 
da seguinte forma: Vai ter uma célula 
sinalizadora que vai produzir uma 
molécula sinal e essa será reconhecida 
pela célula-alvo. Então a resposta da 
célula-alvo depende da molécula sinal. 
 
Princípios da sinalização 
 
Transdução de sinal: Maneira pela qual a célula recebe um 
determinado tipo de sinalização e o transmite para diversas 
vias, que poderão ser novamente transformadas, até chegar 
à função efetora – Dividir, proliferar, morrer. 
1º mensageiro: Proteínas, peptídeos, aminoácidos, 
nucleotídeos, ácidos graxos, esteroides, gases. 
Essa molécula sinal pode ser uma porção de moléculas: 
proteínas, lipídios, aminoácidos, hormônios, 
neurotransmissores, etc. 
A molécula sinalizadora vai se ligar a uma proteína receptora 
na membrana da célula ou dentro da célula, caso a molécula 
seja lipofílica. E aí, essa ligação da molécula sinalizadora com 
a proteína receptora vai gerar uma informação para a célula, 
esse processo vai se chamar de transdução de sinal. Nesse 
processo, algumas células serão ativadas, onde vai haver 
uma cascata de sinalização. Como pode-se ver na figura 
acima, uma proteína vai ativando a outra. No final dessa 
cascata de sinalização, uma proteína Quinase será ativada, 
ela irá fosforilar a proteína alvo final que vai executar o sinal. 
Lembrando que essa cascata de sinalização tem várias 
importâncias, uma delas é amplificação desse sinal. 
 
 
 
Os sinais extracelulares podem agir de 
modo lento ou rápido na mudança de 
comportamento da célula-alvo 
A sinalização (Proteína Quinase) pode atuar somente em nível 
citosólico, ou seja, ativar alguma enzima citosólica para que 
aconteça algum metabolismo celular. Ou pode ser no 
núcleo, onde vai haver transcrição e tradução do gene, 
ocorrendo assim, a síntese proteica. No entanto, a sinalização 
que induz síntese proteica será mais lenta, pois precisará que 
espere ocorrer a transcrição e tradução do DNA. 
 
Moléculas sinalizadoras extracelulares 
pertencem, em geral, a duas classes 
 
Hidrofílica ou Lipofílica. 
Vai ter proteína receptora citolítica. Dois exemplos de 
hormônios que se ligam ao receptor no citosol é a aldosterona 
e o cortisol. 
 
Vai ter também a proteína receptora nuclear. Tendo como 
exemplo o T3. 
 
E a T4? A T4 antes deentrar na célula se transforma em T3, que 
é a forma ativa do hormônio, entram no núcleo, se ligam a 
receptores intraceululares que induzem a síntese protéica. 
Três grandes famílias de receptores de 
superfície celular 
 Receptores associados a canais iônicos. 
 Receptores associados a proteína G. 
 Receptores associados a enzimas. 
 
 
Bases celulares da Síndrome de Cushing 
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Receptores associados a proteína G 
 
Proteína G, uma vez ativa, pode ativar canal iônico e enzimas 
de membrana. Se ela ativar enzimas de membrana, pode 
ativar especificamente duas enzimas: a Fosfolipase C e a 
Adenilato ciclase. 
Tipos de proteína G 
 Gs → Ativa a adenilato ciclase – estimulatória de AMPc. 
 Gi → Inibitória de AMPc. 
 Gq → Ativa a Fosfolipase C 
PROTEÍNA G S 
As Proteínas G, em geral, vão ter o complexo alfa-beta-gama 
quando está inativada. Quando elas se ativam, a subunidade 
alfa troca GTP por GDP. Quando isso acontece, elas se 
dissociam. 
Nesse caso, ativa Gs, que ativa Adenilato Ciclase, que pega 
a molécula de ATP e converte em AMPc. Esse AMPc, por sua 
vez, ativa PKA que vai fosforilar a proteína alvo final. 
 
Essa proteína alvo final pode ser citosólica ou nuclear. Sendo 
no núcleo, pode ser uma sinalização para síntese proteica. Se 
assim for, essa PKA vai precisar entrar no núcleo e ativar uma 
proteína chamada Creb, que é uma proteína regulatória 
gênica, induzindo síntese proteica. 
 
Na imagem abaixo está mostrando uma molécula de ATP, 
que é um nucleotídeo, eles têm uma base nitrogenada, uma 
pentose e um grupo fosfato (com três fosfatos). A enzima 
AdenillCiclase tira dois fosfatos da molécula de ATP, e o fosfato 
que sobra faz ligação cíclica com a pentose formando o 
AMPc. 
 Entretanto, quando há o encerramento do sinal, mesmo que 
não tem mais molécula sinalizadora se ligando à molécula 
receptora, o AMPc vai ficar lá se ninguém tirar. Enquanto o 
AMPc ficar lá, vai continuar ativando PKA e mantendo o sinal. 
Por isso, é necessário que o AMPc seja degradado. A enzima 
que degrada ele é a Fosfodiesterase, fazendo com que esse 
se transforma em AMP e o sinal seja desligado. 
 
PROTEÍNA GQ 
A via da proteína GQ é a que ativa a Fosfolipase C. Ela é uma 
enzima que vai pegar um fosfolipídio de membrana chamado 
Fosfolipídio Inositol ou PIPI2. A fosfolipase C faz duas coisas: 
Uma das coisas é Fosforilar PIPI2 em PIPI3, semelhante ao que 
o receptor tirosina quinase faz na via da insulina. 
A diferença é que, uma vez ativada, ela vai ser degradada 
pela Fosfolipase C, quebrando a molécula em duas: DAG e 
IP3. Essas moléculas são segundos mensageiros, o primeiro 
mensageiro é a molécula sinalizadora. Depois da transmissão 
do sinal, os segundos mensageiros serão ativados. Nessa via é 
o DAG e o IP3, na via anterior era o AMPc. O que eles fazem? 
O IP3 vai no retículo endoplasmático liso, abrem os canais de 
Ca2+ que saem para o citosol. Por que tem Ca2+ no reticulo 
endoplasmático? Contração; estimula fusionamento de 
vesículas de secreção; pode ativar PKC quando se junta com 
o DAG. 
 10 
Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
 
As proteína-cinases dependentes de Ca2+/calmodulina 
(CAM-cinases) fazem a mediação de muitas das respostas 
aos sinais de Ca2+. 
No endotélio, essa CaM-Cinases ativam sintase de óxido 
nítrico. Portanto, o Ca2+ sinaliza para várias coisas, e enquanto 
eles estiverem no citosol, eles vão ficar mandando sinal. Por 
isso, mesmo que ele encerre o sinal, alguém tem que tirar ele 
de lá. 
 
Portanto, quem desliga o sinal é a bomba de Ca2+ que 
bombeia o Ca2+ para fora do citosol. Existe bomba de Ca2+ 
tanto na membrana plasmática como na membrana do 
retículo endoplasmático liso. 
 
 
Eixo hipotálamo hipófise - suprarrenal 
Achados laboratoriais dos 
Tumores corticais adrenais 
Por exemplo, vocês estão com uma paciente que tem HAS, e 
vocês diagnosticaram que ela tem Tumor Adrenal Cortical. 
Esse tumor pode causar algumas coisas no indivíduo, pois, a 
suprarrenal é uma glândula que produz alguns hormônios. No 
córtex, são produzidos cortisol, aldosterona, enfim, os 
hormônios esteroides. Na medula produz as catecolaminas. 
Falando especificamente do córtex: Um tumor nessa região, 
vai estimular a secreção exagerada desses hormônios. 
Pensando em duas possibilidades: na adrenal estar super 
estimulando a adrenal a produzir aldosterona ou super 
estimulando a produzir cortisol. 
Falando no Hiperaldosteronismo, vamos entender um pouco 
do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, e como 
funciona a Aldosterona no aumento da PA: 
Sistema renina-angiotensina- 
aldosterona 
Quando temos uma baixa na PA nosso organismo percebe 
isso através de receptores específicos. Isso vai induzir o rim a 
produzir e secretar a Renina, ela vai no fígado, onde vai agir 
sobre o angiotensinogênio (AGT), e a partir dele, terá a 
formação da Angiotensina 1(AT1). A AT1 é convertida em AT2 
lá nos pulmões, através a Enzima Conversora de Angiotensina 
(ECA). Essa AT2 vai fazer de tudo para sua PA aumentar, 
agindo sobre a adrenal para que secrete aldosterona. 
 
Vai agir sobre a hipófise, para que secrete ADH ou 
vasopressina. Tudo isso acontece simutaneamente. 
Quando a AT2 age na suprarrenal, há a secreção da 
aldosterona (hormônio lipofílico). 
 11 
Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
 
Receptor intracelular 
Onde e como a Aldosterona vai atuar? Por ser um hormônio 
lipofílico, ela entra na célula e se liga a um receptor 
intracelular citosólico. Uma vez ligada ao receptor, a 
aldosterona entra no núcleo ligado a ele. Eles induzem síntese 
proteica. 
 
Síntese de que proteína? Em que célula ela está atuando para 
fazer síntese proteica? Nas células tubulares renais. Lá a 
aldosterona entra, se liga ao receptor intracelular e induz 
síntese proteica. 
Fisiologicamente falando, o que a aldosterona manda 
acontecer no seu organismo? A aldosterona age lá no néfron 
rim para haja reabsorção de Na+. É quando é retirado o Na+ 
do túbulo pra o vaso sanguíneo. 
Para que isso acontece? Porque, nesse caso, está querendo 
aumentar a pressão sanguínea. Através do processo de 
osmose, quando se aumenta a quantidade de soluto, a água 
vai também, aumentando a volemia. E, como o volume é 
proporcional a pressão, quanto maior o volume, maior será 
pressão. 
Em termos celulares, como isso acontece? De quais proteínas 
a aldosterona induz síntese proteica? Proteínas que irão fazer 
o transporte do Na+. A aldosterona vai sinalizar para síntese do 
canal de Na+ epitelial e da bomba de Na+ e K+. Na porção 
basolateral, será bomba de Na+ e K+ que vai bombear Na+ da 
célula para o sangue. E o Na+ vai sair do túbulo para célula 
por transporte passivo, pelo canal da Na+ endotelial. Portanto, 
a aldosterona aumenta a síntese dessas proteínas de 
transporte de sódio. 
E agora, como a água vai também? Como a membrana 
plasmática é quase que impermeável a água, por meio das 
aquoporinas a água passará rapidamente pela membrana. 
Quando ocorre a sinalização da AT2, ela também avisa a 
neurohipófise para secretar a vasopressina (ADH). Pois a 
produção é feita no hipotálamo. Então, a neurohipófise é 
avisada pela AT2 que tem de secretar o ADH ou vasopressina. 
 
A AT2 vai na neuro hipófise e avisa que ela tem que secretar 
ADH (vasopressina). A vasopressina é hidrofílica 
(diferentemente da aldosterona – lipofílica) e não entra dentro 
da célula, tendo que se ligar a um receptor de membrana. 
 
A ADH que vai avisar para as aquaporinas irem par as 
membranas. Mas, normalmente, quando não há essa 
sinalização, a membrana é praticamente impermeável. 
Lembrem que, proteínas de membranas são produzidas pelo 
RE, depois vai pro golgi. E esse processo da aquoporina é um 
processo de exocitoseque se chama de Exocitose regulada. 
Essas vesículas ficam armazenadas dentro da célula e só são 
ativadas quando tem um sinal para que isso aconteça. Ou 
seja, as células tubulares sempre terão armazenadas dentro 
delas vesículas contendo aquoporina. Se tiver uma 
sinalização para essas vesículas fusionarem na membrana, 
isso vai acontecer e, a membrana ficará permeável. E esse 
sinal é o da Vasopressina. E esse sinal, quando é liberado pela 
neuro hipófise, vai lá nas células do túbulo renal e liga num 
receptor de membrana. O receptor da vasopressina ativa 
Proteína Gs, ou seja, que ativa AdenilCiclase, AMPc e PKA. 
 
O que a PKA vai fazer? Estimular o fusionamento das vesículas 
contendo aquoporina na membrana. 
 
Depois disso, o que acontece? Vai para o sangue, pois a 
aldosterona já jogou um monte Na+ pra lá. Por isso, o hormônio 
é chamado de antidiurético, pois está tirando água do túbulo 
renal e levando para o sangue. 
 
Nesse processo está precisando de água, pois, se coloca Na+ 
para poder colocar água também no sangue. E aí, a mesma 
AT2 vai no córtex cerebral e manda sentir sede. 
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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
 
A AT2 também tem um sinal de vasoconstrição para que 
aconteça a filtração renal. 
 
Como é que ela sinaliza para que a célula contraia? É porque 
o receptor que se liga a AT2 é uma proteína Gq, que produz 
IP3 e produz canais de Ca+, promovendo assim, a 
vasoconstrição. 
 
 
 
Agora, será falado sobre as vias do cortisol, numa situação em 
que um tumor no córtex aumente a secreção de cortisol: 
Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal 
 
O CRH é secretado pelo hipotálamo que age na 
adenohipófise, fazendo com que produza e secrete ACTH e, 
partir daí, as suprarrenais produzam e secretem cortisol. 
 
 
 
 
 
O CRH quando se liga 
a proteína receptora 
na adenohipófise, a 
proteína receptora 
ativa Gs, onde há 
ativação da PKA. A 
PKA vai no núcleo e 
induz a transcrição de 
um gene chamado 
POMC, que vai ser 
traduzido no retículo 
endoplasmático 
rugoso. Tudo que é 
secretado pra fora da 
célula é produzido do 
RER. Tudo que sai do 
RER passa pelo 
complexo de Golgi, 
onde vai ser clivada e 
transformada num pré-
pró-hormônio, sendo secretada do Golgi para as vesículas de 
secreção. As vesículas acabam sendo fusionadas na 
membrana pela via de Exocitose constitutiva, liberando a 
POMC (não funcionante). Algumas vesículas sofrem ação da 
PKA, que sinaliza pra POMC ser clivada, tornando ACTH. Ou 
seja, o CRH sinaliza para produção e secreção do ACTH. 
 
O ACTH, uma vez secretado, ele pode ser exocitado pela via 
constitutiva, e aí não dá tempo ser clivado, e ele não 
funciona. Ou, a PKA pode induzir a clivagem, se transformar 
em ACTH e ser secretado. 
 13 
Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
 
 
O ACTH vai agir sobre as células do córtex adrenal. A ACTH vai 
sinalizar para as células do córtex adrenal produzirem cortisol, 
e para isso, é preciso produzir colesterol. Então, a PKA vai 
induzir a endocitose do LDL para que ela entre, seja 
degradada pelos lisossomos e libere o colesterol. 
 
Para esteroidogênese, precisa-se de mais coisas lá na 
mitocôndria. Além do colesterol tem mais duas proteínas: a 
STAR e a CYP11A1. 
 
 
A PKA entra no núcleo e estimula CREB a síntese proteica, com 
produção de STAR e CYp11A1. E agora, na mitocôndria, os três 
(colesterol, STAR e CYP11A1) vão fazer a esteroidogênese, e 
daí se tem o cortisol. 
 
 
 
 
Molécula sinalizada (cortisol) 
O cortisol é um hormônio lipofílico. Ele entra na célula e se liga 
a receptores intracelulares. Esses receptores estão inativados 
lá no citosol. 
 
OBS: Os receptores do cortisol são idênticos aos receptores da 
aldosterona. 
 
Quem é que inativa esses receptores? Uma proteína 
chamada Chaperona. Essas chaperonas que estão no citosol 
estão ali inativando esses receptores. Só que quando a 
molécula sinalizadora chega ao citosol e se liga ao receptor, 
as Chaperonas se soltam. E agora o receptor está liberado. 
Após ser liberado ele se junta com a molécula, entra no 
núcleo e induz a síntese proteica. 
 
1 – O complexo receptor-chaperona não pode entrar no 
núcleo. 
2 – O cortisol entra no citoplasma e se liga ao receptor. 
3 – Causando uma mudança na forma do receptor e a 
liberação da chaperona. 
4 – Que permite a entrada do receptor e do cortisol no núcleo. 
 
 
Abaixo é o exemplo de algumas proteínas. Colagenase, 
interleucina, caseína. Enfim... 
 
 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
Efeitos dos glicocorticoides 
Efeitos fisiológicos 
 Aumento da glicose sérica e do glicogênio hepático. 
 Resistência à insulina. 
 Redução da síntese proteica e aumento do catabolismo 
muscular. 
 Depressão da função tireoidiana. 
 Depressão da função reprodutiva e da síntese de hormônios 
sexuais. 
 Interfere na absorção intestinal de cálcio antagonizando a 
ação intestinal da vitamina D. 
 Supressão da inflamação aguda. 
 Supressão relativa da resposta imune humoral. 
 Acentuação de comportamento de euforia. 
 Aumento da reabsorção de sódio e água, com a retenção 
hídrica. Aumento da excreção de potássio e íon hidrogênio. 
 Potencializa a ação das catecolaminas que contribui para o 
efeito pressórico, vasoconstrição e cardioestimulante da 
angiotensina II. 
 Modula a permeabilidade da barreira hematoencefálica a 
diversas substâncias. 
 
O cortisol é um hormônio que está muito ligado ao estresse. 
 
Feedback negativo 
O cortisol também funciona fazendo o feedback negativo. 
Quando ele está circulante, o hipotálamo e a hipófise são 
avisados que não precisam secretar CRH e ACTH. 
 
 
 
Aspectos celulares da síndrome de cushing 
hereditária 
Toda vez que vocês forem atender algum paciente que 
tenham alguma patologia, sempre devem perguntar se tem 
caso na família. Qualquer doença pode ter uma origem 
hereditária, e muitas vezes, não sabemos. 
Quando se fala em Cushing causado por um tumor na 
adrenal, fazendo com que haja superprodução de cortisol, 
isso é genético. Porém, nem tudo que é genético é hereditário, 
mas tudo que é hereditário é genético, pois se herda o gene. 
Apesar que, tem doenças hereditárias primárias, que não se 
herdou nem do pai nem da mãe, a mutação aconteceu 
naquela pessoa. Porém, essa pessoa passa adiante. 
SD. DE CU SHING 
Exposição crônica a níveis circulantes aumentadas de 
glicocorticoides por: 
 Administração terapêutica prolongada (causa + comum) 
 Produção endógena aumentada de cortisol. 
 Adenoma hipersecretor de ACTH – Doença de Cushing. 
Etiologia 
1 – ATCH dependente: 80%: Hipercortisolismo por 
hiperprodução de ACTH. 
2 – ACTH independente: 20%: Hipercortisolismo por produção 
autônoma devido a uma patologia da suprarrenal. 
 
Etiologia da SD. Endógena 
 
 
ACTH – dependente 
Doença de Cushing (DC): Hipersecreção de ACTH pela 
hipófise decorrente da presença de um adenoma, em 
geral microadenoma (<1cm). Essa doença é a causa 
mais frequente de SC não iatrogênica, correspondendo 
a 60 a 80% dos casos. A incidência da DC é de 5 a 
25/1.000.000 por ano. As mulheres apresentam uma 
tendência 3 a 8X maior de desenvolver DC em 
comparação aos homens. A DC afeta indivíduos 
geralmente entre 25 e 45 anos. 
Secreção ectópica de ACTH por tumores não pituitários: 
corresponde a 10 a 15% dos casos. Aproximadamente 
1% dos pacientes com câncer de pequenas células do 
pulmão apresentam síndrome de secreção ectópica de 
ACTH, sendo esta neoplasia a causa de metade de 
todos os casos da síndrome ectópica. Outras causas são 
tumores carcinoides de pulmão, timo e pâncreas. 
 15 
Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
Hiperplasia suprarrenal micronodular bilateral: 
corresponde a menos de 1% dos casos.Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral: 
corresponde a menos de 1% dos casos. 
 
Site OMIM: Doenças hereditárias (Mendelianas – causadas por 
um gene) online. Mostra ordem cronológica das publicações, 
gene causador da doença... Fica na mesma forma 
plataforma que o PUBMED. 
PPNAD1 
Essa forma é causada pela mutação do gene que codifica a 
subunidade regulatória da PKA. 
 
Reparem que a PKA tem duas subunidades regulatórias e 
duas subunidades catalíticas. São essas subunidades 
catalíticas que vão fosforilar o alvo final. Enquanto ela estiver 
ligada à uma subunidade regulatória, a PKA está inativa. 
 
Se a pessoa tem a mutação na subunidade regulatória, se ela 
não produz essa subunidade, a PKA fica o tempo todo na 
adrenal mandando produzir e secretar cortisol. 
 
 
PPNAD2 
Tem outra forma hereditária que é relacionado ao gene da 
fosfodiesterase. Se não tem fosfodiesterase, o AMPc não vai 
ser degradado nunca, fica lá o tempo todo ativando PKA e 
mandando pra célula o tempo todo produzir cortisol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 16 
Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
Introdução 
• O processo de crescimento ocorre através do aumento no 
número de células e não no seu tamanho. 
• Divisão celular ocorre por duplicação de células 
preexistentes. 
• Reposição de células mortas. 
• Regeneração de tecidos ou órgãos. 
• Balanço entre proliferação e morte celular. 
 Crescimento celular: aumento do tamanho da célula. 
 Proliferação celular: aumento do número de células. 
Ciclo celular – 4 fases 
INTÉRFASE 
Composta pelas fases G1, S e G2: 
 G1: Crescimento celular, metabolismo normal, 
duplicação das organelas. É a fase que a gente diz que a 
célula está mais geneticamente ativa, sendo o período 
onde ela mais transcreve e produz proteína. 
 S: Replicação do DNA e duplicação cromossômica. Fase 
de síntese. 
 G2: Crescimento celular, preparação para mitose. Há 
síntese proteica (transcrição e tradução de proteínas que 
vão ser utilizadas na próxima fase, que é a mitose). 
 
G vem da palavra GAP em inglês que significa espaço, são os 
espaços de tempo em que a célula se prepara para uma nova 
fase. Ou não, repara que no caso de G1, a fase maior de 
todas, dizemos que é a fase em que a célula está mais 
geneticamente ativa, pois a maior parte da síntese proteica 
da célula ocorre quando ela está em G1. 
Quando ela está em síntese, não ocorre nenhuma produção 
de proteína, até porque a fase de síntese é a fase de 
replicação do DNA. 
Em G2 há síntese proteica. É uma transcrição e tradução de 
proteínas que vão ser utilizadas na próxima fase que é a 
mitose! 
 
Depois da intérfase temos a divisão propriamente dita, que é 
denominada mitose. A mitose é subdividida em 4 etapas: 
prófase, metáfase, anáfase e telófase. Na mitose não há 
síntese proteica! A maior parte da síntese proteica que 
acontece na célula é em G1. 
Controle do ciclo celular 
 
Existem células que param em G1 para sempre, existem as 
que param temporariamente (por um bom tempo) e existe as 
que param em G1 rapidamente! 
Existe um ponto denominado de ponto de restrição, onde a 
célula vai se decidir se vai adiante no ciclo celular ou se vai 
parar em G1! Se ela passar do ponto R, é um ponto sem 
retorno, vai seguir adiante no ciclo, se ela não passar, entra 
em G0. G0 é um estágio dentro de G1, onde a célula para o 
ciclo! 
Caso a célula não receba os estímulos necessários para 
romper o ponto de restrição, ela entra em G0 (estágio dentro 
de G1 onde a célula para). 
Duração do ciclo celular 
 
Existem células que passam por um G0 bem curto: células que 
se dividem/proliferam o tempo todo - então tem que ter 
divisão rápida, a exemplo das células do tecido epitelial. 
Agora, existem células que tem um G0 mais longo: se dividem 
pouco, divisão lenta, ou que não se dividem mesmo. Como 
por exemplo um hepatócito (normalmente demora um ano 
para se dividir, a não ser que aconteça algo e aí ela precise 
se dividir); Um neurônio (nem sai de G0, obviamente, no 
período embrionário ele se divide, mas depois para de se 
dividir, aí para em G0 e não sai nunca mais!) 
Ciclo Celular 
 17 
Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
Células do pâncreas, por exemplo, param um bom tempo em 
G0, para depois se dividir! 
Todas as células passam por G0, nem que seja um pouquinho, 
pois todas tem que transcrever e traduzir proteínas! E fazem 
isso em G1, então ficam um pouco paradas lá em G1. 
Quando para, fica em G0. Mas ela recebe um estímulo para 
sair de G0. 
O ponto de restrição é depois de G0, é nesse ponto que ela 
decide se vai ficar em G0, ou se dividir! 
Tipos de células somáticas com 
base no ciclo celular 
Temos 3 tipos de células com base na duração do ciclo celular 
CÉLULAS LÁBEIS 
Período de vida curto – ciclo celular contínuo = nº total de 
células constantes. 
Superfícies epiteliais (pele e mucosas oral, vaginal, cérvice 
uterino, trato gastrointestinal, trato respiratório, trato biliar, trato 
urinário baixo, útero, glândulas exócrinas) e medula óssea 
vermelha 
 
CÉLULAS ESTÁVEIS OU EM REPOUSO 
- Entram numa fase de repouso (a fase G0), após a mitose. 
– Parênquima hepático, rins e pâncreas, células dos tecidos 
conjuntivo (fibroblastos, condrócitos e osteócitos) fibras 
musculares lisas e células endoteliais. 
 
CÉLULAS PERMANENTES 
Multiplicam-se na fase embrionária e estão programadas para 
não serem substituída por toda a vida. 
- Neurônios, fibras musculares cardíacas e esqueléticas (em 
adultos) 
 
São as células que entram em G0 e não saem mais. 
Chamamos elas também de permanentemente 
diferenciadas! 
Por que um neurônio não se divide? Por que são células 
altamente especializadas! Por que células altamente 
especializadas não se dividem? Justamente porque são 
altamente especializadas! O neurônio produz tanta proteína 
e neurotransmissor importante para secretar. Imagine se o 
neurônio avisa para as células que ele controla para pararem 
sua atividade enquanto ele faz a divisão? Não dá! O neurônio 
não pode parar! Então, para em G0 e não sai mais! Os 
neurônios no período embrionário, ainda são indiferenciados, 
mas aí com o passar do tempo, vão se diferenciando, até 
tornarem-se terminantemente diferenciadas! Assim como as 
células musculares esqueléticas de um adulto, enquanto 
crianças, nossas células musculares ainda não são totalmente 
diferenciadas e aos poucos vão se diferenciando e ficam 
terminantemente diferenciadas! Os podócitos também são 
assim. 
COMO OCORRE ESSE CONTROLE? 
O sistema de controle do ciclo celular depende de Proteina 
quinases ativadas ciclicamente 
• Quem controla tudo isso são as ciclinas! 
• Quem descobriu o controle do ciclo celular ganhou o 
nobel de medicina! 
 
TEMPOS 
 
Uma célula neoplásica não se divide mais rápido que uma 
célula normal! Nossas células normais demoram o mesmo 
tempo para se dividir! Esse tempo aqui, 9 horas em G1, 6 horas 
em síntese, 4 horas em G2, 1 hora em Mitose! O tempo de 
duração do ciclo é sempre o mesmo, mas a quantidade de 
vezes que a célula prolifera é diferente. Se for célula 
neoplásica, ela prolifera muito mais vezes do que uma célula 
normal. 
 18 
Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
PRINCIPAIS CICLINAS E CDKS DE VERTEBRADOS 
As proteínas que movem o ciclo celular são denominadas de 
ciclinas. São ciclinas porque são produzidas ciclicamente. 
Algumas células as produzem e vão fazer a célula sair de G0 
e ir para a síntese! Aí depois elas são destruídas, aí outra 
ciclinas são produzidas e vão fazer a célula ir para a próxima 
fase. E assim vai. Mas elas não atuamsozinhas, ao contrário, 
quem movimenta mesmo o ciclo são as proteinoquinases 
(enzimas)- CDKs, só que a gente tem essas enzimas em 
número constante no nosso citosol, que só vão ficar ativas 
fazendo a célula mudar de estágio se elas forem ativadas 
pelas ciclinas, então dependem das ciclinas. CDKs= 
ProteínoKinases dependentes de ciclinas! 
(Os artigos botam o que está no parêntese, o fora é o que o 
livro traz! Tem que saber a nomenclatura que está no 
parêntese! A do livro está aí, só para quando formos ler, mas 
a do parêntese é a que ela vai colocar na prova! Então não 
é G1-CDK, é CDK4 e CDK6!) 
Esse assunto é extremamente importante porque envolve CA 
(câncer), hoje em dia, é impossível um oncologista não saber 
isso! Até porque, existem muitos quimioterápicos hoje em dia 
que são inibidores de CDK! Quando você inibe CDK, você 
para o ciclo celular, então não há divisão celular! 
 G1-Cdk (Cdk4, Cdk6) – ciclina D. A primeira ciclina a ser 
produzida é a ciclina D! Ela ativa a Cdk4 e Cdk6. É o sinal 
de que a célula começa a proliferar. A primeira coisa que 
vai acontecer a partir disso é a indução da produção de 
ciclina E. 
 G1/S – Cdk (cdk2) – ciclina E. A ciclina E vai ativar a Cdk2. 
Nesse momento, a célula sai do ponto de restrição e 
segue adiante, nisso a célula começa a produzir a ciclina 
A. 
 S- Cdk (Cdk2, Cdk1) – ciclina A. A ciclina A pode ativar 
tanto CdK1 quanto Cdk2. Quando o Cdk2 passa a ser 
ativada por ciclina A, a célula sai de G1 e entra em 
síntese. Durante toda a fase de síntese a CDK2 vai ser 
ativada por ciclina A, só que em determinado momento 
a ciclina A começa a ativar a CDK1. Quando a ciclina A 
começa ativar cdk1, a célula sai de síntese e entra em G2. 
Durante todo o G2, a ciclina A fica ativando CDK1. 
 M – Cdk (Cdk1) – Ciclina B. Em G2, a CDK1 deixa de ser 
ativada por ciclina A e passa a ser ativada por ciclina B, 
porque a célula começa a produzir a ciclina B. Então, lá 
no final de G2. a Cdk1 fica ativada exclusivamente por 
ciclina B, e quando isso acontece, a célula sai de G2 e 
entra em mitose. Por isso que a CDK1 ativada por ciclina 
B é a M, porque vai entrar em Mitose! 
 
Cada complexo fosforila um grupo diferente de substratos. 
Mitose → Profáse, metáfase, anáfase, telófase. Tudo que 
acontece nas duas primeiras fases da mitose, é a CDK1 
ativada por ciclina B, a responsável! 
 
CDKS DISTINTAS SE ASSOCIAM COM DIFERENTES 
CICLINAS PARA ACIONAR OS DIFERENTES 
EVENTOS 
 
Aqui não mostra, mas tudo começa com a ciclina D, que ativa 
a CDK4 e a CDK6 e induz a célula a produzir ciclina E. A ciclina 
E ativa a CDK2 e induz a célula a sair de G1. Só que a célula 
só vai sair de fato de G1, quando ela começar a produzir a 
ciclina A. É na hora que a ciclina A é produzida que ela sai de 
G1 e entra em síntese, isso através da ativação de CDK 2. 
Enquanto a CDK 2 estava sendo ativada só por ciclina E, a 
célula estava em G1. Quando passa a ser ativada por ciclina 
A, saiu de G1 e foi para a síntese. Durante toda a fase de 
síntese, essa ciclina A ficou ativando a CDK2. Quando ela 
começa a ativar CDK1, ela sai de síntese e entra em G2, esse 
é o sinal para G2. Durante todo o G2 a ciclina A fica ativando 
a CDK1. No final de G2 a célula começa a produzir ciclina B, 
que também ativa a CDK1, e quando isso acontece, a célula 
sai de G2 e entra em mitose, esse é o sinal! Esse complexo 
CDK1-ciclina B é responsável pela primeira metade da mitose 
(prófase e metáfase)! 
O ciclo celular pode ser interrompido em 
Pontos de checagem específicos 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
Existem diversos pontos de checagem na célula, e são pontos 
de interrupção. Provavelmente devem ter mais do que a 
gente conhece, nem todos foram descritos! Vou falar de 3 
pontos de checagem para vocês! Um do final de G1, um em 
G2 e um que acontece ao final da mitose. 
Por que é importante o ponto de checagem em G1 e em G2? 
• Em G1, é importante porque depois tem a etapa de 
síntese e não queremos que haja erro, pois caso aconteça 
uma mutação, você não pode replicar esse DNA, senão 
você vai perpetuar essa mutação. Reconhece então erros 
no DNA para que você não replique esse erro! 
• As proteínas que fazem a replicação do DNA inserem 
MUITOS erros, a maioria desses erros é até corrigido depois, 
e por isso temos um ponto de checagem em G2, para 
corrigir esses erros originários lá da replicação. 
 
O dano do DNA interrompe o ciclo celular em G1 
Quando você tem um dano do DNA, tem uma proteína que é 
codificada por um gene supressor tumoral que se chama a 
p53, ela é chamada de guardiã do nosso genoma, ela 
reconhece o dano ao DNA e faz 3 coisas: 
1- Induz a célula a produzir uma proteína que é inibidora de 
CDK (chamada de P21, que não é a única inibidora de 
CDK que existe, ela é a que é produzida pela P53). Se inibe 
CDK, para o ciclo celular. 
2- Induz as células a produzirem proteínas de reparo do DNA: 
proteínas que vão tentar consertar o erro. 
3- Se for os mecanismos anteriores forem insuficientes, ela 
atua na produção de proteínas pró-apoptóticas, que 
induzem a apoptose. 
 
A grosso modo, a P53 induz a célula a parar, a tentar corrigir o 
erro, e se não der certo, a se matar! Para que o erro não vá 
adiante 
 
 G1: verifica se o DNA tem erro. Eu não quero replicar um 
DNA mutável. Se estiver íntegro, vai adiante! 
 G2: verifica se houveram erros na replicação. 
 
Inibidores de CDKs 
Existem vários inibidores de CDKs que hoje em dia estão sendo 
utilizados no tratamento ao câncer! 
 
CICLO CELULAR: CÉLULAS SOMÁTICAS 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
Estágios: Prófase, metáfase, anáfase, telófase. Existem autores 
que botam mais um estágio entre a prófase e a metáfase, 
colocam um estágio chamado de pró-metáfase, que seria 
uma fase de transição entre as duas fases! 
INTERFASE
 
Antes de duplicar o DNA, há apenas uma cromátide. Quando 
se duplica na fase S, ele fica com duas cromátides irmãs 
geneticamente idênticas! Enquanto elas estiverem unidas por 
um mesmo centrômero, é um cromossomo só. Depois essas 
cromátides se separam, lá na frente, e viram cromossomos 
separados. 
Além de duplicar o DNA, a célula duplica as suas organelas 
também! Aumenta seu volume citoplasmático, porque a 
célula precisa se dividir em duas de mesmo tamanho, além 
de o material genético ser idêntico. 
As primeiras divisões, lá no período embrionário, 
curiosamente, as células diminuem de tamanho mesmo! O 
estágio que chamamos de mórula, porque parece uma 
amora, uma célula grande como o zigoto que a formou, com 
várias células pequenininhas. Isso acontece porque a célula 
não passa nem por G1 nem por G2, ela vai direto de síntese 
para a mitose constantemente! 
Mas a maioria das células, como eu falei com vocês, passa 
por G1 e G2, tanto é que você não vê redução das células ao 
se dividir! Isso só acontece no período embrionário. 
A nossa célula está no ciclo, ou ela está em interfase ou está 
em mitose. O nosso DNA está organizado em forma de 
fragmentos, nós temos por exemplo 46 pedaços. Esses 
pedaços estão associados a proteínas histonas que 
condensam o DNA, e por isso que o DNA cabe no núcleo, mas 
existem diferentes níveis de condensação. Na intérfase, ele 
está menos condensado, na mitose, está mais. Isso é meio 
óbvio, o que está acontecendo na intérfase é que o DNA está 
sendo transcrito e replicado. Na hora do DNA ser transcrito em 
RNA, as enzimas RNA polimerase tem que ter acesso a esse 
DNA, se ele estiver compacto, não haverá acesso a ele. Do 
mesmo modo, as enzimas que vão fazer a replicação do DNA, 
também tem que ter acesso a ele! Em contrapartida, na 
mitose, o DNA tem que estar condensado ao máximo, porque 
as cromátides terão que ser separadas, então quanto mais 
compacto, melhor para separar! 
Esses níveisde condensação fazem que a gente tenha 2 
nomes para o DNA: (1) Na intérfase, menos condensado, tem 
o DNA sobre a forma de CROMATINA. (2) Na mitose, mais 
condensado, é chamado de CROMOSSOMO. Didaticamente 
e na prática, tudo é cromossomo! 
 
PRÓFASE 
Os cromossomos parecem condensados e o envelope 
nuclear não é aparente. 
• 1ª coisa que acontece na intérfase: Condensação 
gradual dos cromossomos. 
• Os centrossomos gradualmente movimentam-se para os 
pólos das células e deles vão partir as fibras do fuso. 
(Centrossomo é uma organela bem próximo ao núcleo, é 
nessa organela que fica o centríolo. Os microtúbulos partem 
dos centríolos e são componentes do citoesqueleto. Aqui na 
divisão, os microtúbulos serão as fibras do fuso, que vão partir 
dos centrossomos. Normalmente na célula, só temos um 
centrossomo, mas quando a célula entra em mitose as 
organelas estão duplicadas!) 
• Rompimento da membrana nuclear: A carioteca 
(membrana nuclear) se rompe e o nucléolo, que é 
responsável pela síntese de RNA ribossômico, também 
desaparece, e isso acontece até mesmo antes da 
carioteca se romper! 
• Início da formação do fuso mitótico 
• Os cromossomos se fixam (se ligam) nas fibras do fuso. 
 
 
METÁFASE 
• Condensação cromossômica máxima: de fato, agora eu 
tenho cromossomo. 
• Cromossomos localizados na região equatorial da célula. 
Até aqui, tenho Ciclina B ativando CDK1, e isso é responsável 
por tudo o que vimos de mitose até agora. 
Quando chega na transição de metáfase e anáfase, surge 
uma outra molécula que se chama APC (complexo promotor 
de anáfase), ele vai promover a anáfase (sério?) e quando 
esse complexo surge, vai destruir as ciclinas, então não deixa 
de ser um inibidor de ciclinas. O restante da mitose, é devido 
ao APC. 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
ANÁFASE 
• Cromátides irmãs se separam no centrômero e movem-se 
para pólos opostos. 
As cromátides de cada cromossomo se separam e uma torre 
em movimento os polos. Por isso que ao final, você tem duas 
células como o mesmo número de cromossomos, e com 
cromossomos idênticos, por isso na mitose, são geradas 
células filhas idênticas a célula mãe. 
 
 
TELÓFASE 
• Início da descondensação cromossômica. 
• Reconstrução da membrana nuclear, reaparece carioteca 
e nucléolo! 
• Citocinese (clivagem citoplasmática): Divisão da célula. 
Quando a célula termina a telófase, volta a G1, então ela tem 
que voltar tudo, o núcleo, o nucléolo, o DNA que volta a ser 
cromatina, tudo tem que voltar a ser o que era antes. 
Os cromossomos estão nos polos e estão se tornando mais 
difusos. O envelope nuclear está reformando. O citoplasma 
pode estar se dividindo. 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 
CITOCINESE 
 
O anel contrátil é de actina e miosina! As mesmas proteínas lá 
do músculo, a gente vai ver isso em citoesqueleto! 
APC (COMPLEXO PROMOTOR DA ANÁFASE) 
A partir dele você não tem nenhuma CDK ativa. 
• Atua na transição metáfase/anáfase 
• APC/C (Anaphase-promoting complex) inicia a 
separação das cromátides irmãs através da destruição de 
proteínas regulatórias (proteólisemediada por ubiquitina). 
• A anáfase inicia com quebra das coesinas que seguram 
as cromátides irmãs. As cromátides-irmãs são unidas por 
proteínas chamadas de coesinas, com a quebra delas, as 
cromátides se separam! 
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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
• Promove a destruição das ciclinas S e M, inativando o 
complexo ciclina-Cdk. 
• Fosfatases desfosforilam os substratos promovendo 
desmontagem do fuso, reorganização do envoltório 
nuclear 
P53 atua em G1 e em G2! 
 
• Permanece ativo em G1, propiciando um período estável 
de inatividade; 
• Quando G1/S-Cdks são ativadas, APC é 
 
APC- METÁFASE/ANÁFASE 
 
A APC vê se os cromossomos estão corretamente alinhados a 
fibras do fuso. Se não estiver, você pode ter uma não-
disjunção, porque uma célula pode ter dois cromossomos e a 
outra nenhum cromossomo caso isso aconteça, então ela vai 
tentar evitar isso! 
CONTROLE EXTRACELULAR DO 
NÚMERO E TAMANHO DE CÉLULAS 
AS CÉLULAS PRECISAM DE SINAIS 
EXTRACELULARES PARA SE DIVIDIREM, CRESCEREM 
E SOBREVIVEREM 
• Mitógenos: Estimulam a divisão celular. Aqui é quantidade 
de vezes que a célula plorifera. 
• Fatores de crescimento: Estimulam o crescimento celular. 
Crescer aqui, é em termo de tamanho, cuidado! 
• Fatores de sobrevivência: Supressão da apoptose, a célula 
faz isso para se manter viva, ou seja, sem mortes! 
• Mitógenos: Estimulam as atividades das ciclinas E e A. 
 
 
MITÓGENOS 
Entender a via que vem na imagem de baixo, é fundamental, 
você tem noção de todo esse controle! 
1- Mitógeno se liga a proteína receptora e aí promove uma 
cascata de sinalização celular para ela se dividir. 
 
2- Essa sinalização entra no núcleo e vai induzir a célula a 
produzir uma proteína chamada MYC 
 
3- Essa proteína MYC é quem vai fazer com que a célula 
produza a primeira ciclina de todas, que é ciclina D. 
 
4- Ai a ciclina D ativa a CDK 4 e a CDK 6! Uma vez ativadas, 
elas ativam (fosforilam) a PRB. 
 
Quando a PRB não recebe nenhuma sinalização, ela inibe a 
proliferação celular, por isso é chamada de supressora 
tumoral, por que inibe? Porque ela está inibindo essa proteína 
verdinha aqui ó, que se chama E2F. 
5- A PRB fosforilada, libera a E2F 
 
6- Essa E2F, quando está ativa, induz a célula a transcrever e 
traduzir a ciclina E e a ciclina A, tirando a célula de G1 e 
levando-a para a síntese! A E2F só vai aparecer quando 
temos essa via de sinalização. 
 
 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 
FATORES DE CRESCIMENTO: ESTIMULAM O 
CRESCIMENTO CELULAR 
 
Isso aqui, eu só vou citar para vocês. Aqueles receptores que 
mostrei para vocês lá no início, chamam-se receptores de 
tirosina quinase. Uma vez ativados, eles podem estimular 
várias vias! Uma das vias é a da proliferação celular, outra via, 
é a via do crescimento celular. Mas ela só faz isso quando se 
liga a fatores de crescimento. Depois vocês vão estudar essa 
via tá? Ela induz por exemplo a ativação da M-TOR, que 
promova a síntese proteica, principalmente a crescimento 
muscular! 
FATORES DE SOBREVIVÊNCIA: SUPRESSÃO DA 
APOPTOSE ??? 
 
Normalmente a célula tem ligado a ela, fatores de 
sobrevivência. Uma célula que está proliferando, também 
tem que ter esses fatores ligados a ela! Mantendo ela viva 
através da supressão da apoptose. Vamos estudar os 
mecanismos de apoptose. Vias de sobrevivência: (1) indução 
de proteínas anti-apoptóticas (2) inibe proteínas pró 
apoptóticas (3) Induz produção de inibidores da apoptose. 
E QUAL SERIA O LIMITE DE DIVISÃO? 
• Telômeros: 
Toda vez que nossas células somáticas se dividem, nossos 
cromossomos encurtam de tamanho! Se divide, encurta! Por 
que não há perda de material genético? Porque na ponta de 
nossas células nós temos os telômeros, então eles são uma 
capinha extra de DNA que nós temos para nos proteger, e 
quando tivermos essa perda de material genético, elas vão se 
perdendo. Então o telômero serve para encurtar mesmo! 
Diminuímos o telômero para que não aja perda de genes, 
porque nem tudo no nosso DNA é gene, só 2%! São 
denominados então, relógios biológicos da célula! Ele tem um 
limite, vai ter uma hora em que ele vai diminuir até acabar o 
telômero, e aí acontece ela entra em apoptose, justamente 
para te proteger 
Células tronco embrionárias totipotentes não diminuem o 
tamanho de seus telômeros. 
Temos células tronco adultas em nossa medula óssea que se 
perderem os telômeros, acaba sangue! Então as células 
tronco, não tem limite de replicação, porque tem uma enzima 
chamada de telomerase, que faz uma polimerização nos 
telômeros, inibindo a sua redução! As células tronco 
expressam a telomerase, e as células somáticas não 
expressam,as células são geneticamente idênticas! Elas são 
epigeneticamente diferentes, cada uma expressa genes de 
forma diferente! 
A célula neoplásica consegue ativar o gene da telomerase e 
não pode parar de se dividir!