Doença de Parkinson e Antiparkinsonianos

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Farmacologia - Thayná Martins
Doenç� d� Parkinso�
- Transtorno neurodegenerativo
- Primeiros relatos de sintomas parkinsonianos - Índia 5000 a.C
- Apenas em 1817, James Parkinson publica o primeiro ensaio que descreve
a doença;
Sinais e sintomas
Tétrade clínica (sintomas clássicos e mais facilmente identificados)
- Bradicinesia - lentidão de movimentos
- Rigidez muscular - devido ao aumento do tônus de alguns grupos
musculares
- Tremor de repouso
- Desequilíbrio postural dado a alteração do eixo gravitacional
Sintomas não motores:
- Podem surgir antes e predominam nos estágios avançados da doença
- Comprometimento das funções sensoriais, associação com depressão,
transtorno de ansiedade e perda da função cognitiva (algo não previsto
por Parkinson no séc.XIX
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Transmissão dopaminérgica
- O comprometimento da transmissão dopaminérgica é uma das principais
causas para o aparecimento dos sintomas motores
- Como se dá essa neurotransmissão?
- Aminoácido precursor > tirosina
- A tirosina hidroxilase converte a tirosina em L-dopa (que é um fator
limitante pois é dependente de AMPc para que a gênese da
dopamina seja possível)
- A enzima dopa-descarboxilase transforma a L-dopa em dopamina
- A domina é armazenada em vesículas sinápticas
- A dopamina fica abrigada até que chegue um potencial de ação >
entrada de Ca no terminal sináptico > migração da vesícula
sináptica para próximo da fenda > exocitose da dopamina no espaço
sináptico
- A dopamina pode agir em receptores tanto na célula pós sináptica
quanto na célula pré sináptica (mecanismo auto regulatório)
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- A dopamina então pode ser metabolizada pela COMT ou ser
recaptada pela célula pré sináptica
Receptores dopaminérgicos
- Família D1
- São metabotrópicos e acoplados a proteína Gs
- Excitatório
- Família D2
- Acoplados a proteína Gi
- Inibitório
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Localização dos receptores:
“Destaque para os receptores D2 que se localizam na substância negra e no
núcleo estriado > Via nigroestriatal"
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Vias dopaminérgicas
Principais vias: Via nigroestriatal (mesencéfalo-núcleo estriado), Via
mesolímbica (área tegumentar ventral-núcleo accumbens); Via mesocortical
(área tegmentar ventral - córtex pré frontal); Via tuberoinfundibular
(hipotálamo-hipófise); Via talâmica (mesencéfalo-tálamo)
Na doença de Parkinson a via comprometida é a Nigroestriatal devido ao
processo de degeneração
Via nigroestriatal
- Corpos celulares na substância nigra com projeções direcionadas para o
núcleo estriado
- No núcleo estriado também chegam projeções modulatórias do córtex
- Os primeiros sintomas aparecem quando 70% dos neurônios são perdidos
ou quando há uma redução de dopamina de 20-40% estriatais
- Redução da influência dopaminérgica sobre o controle motor das vias
estriatais > alteração das vias motoras
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Formação dos corpos de Lewy a partir do dobramento errôneo e inadequado da
proteína alfa-sinucleína (devido a mutações de genes) > leva a ação
bioacumulativa de tais proteínas (corpos de Lewy)
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Corpos de Lewy
- Emaranhados moleculares da a-sinucleína mutada
- Se localizam particularmente no núcleo estriado
- Relacionados com a gênese da doença
- Ação degenerativa e morte celular
Comprometimento do mecanismo de reparo
UPS - sistema proteassoma-ubiquitina : mecanismo enzimático de degradação
da a-sinucleína
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Redução do conteúdo dopaminérgico estriatal
- Isso se deve a ação neuro degenerativa dos neurônios da via
nigroestriatal
- Neuroadaptação > maior sensibilidade dos receptores pós sinápticos
Controle dopaminérgico no sistema motor
- Os receptores dopaminérgicos no corpo estriado podem ser do tipo D2 (-)
e D1 (+)
- Via indireta (vermelho) > função na redução do controle motor
- Receptores inibitórios(D2) > redução da liberação de mediadores
inibitórios como GABA e encefalina que deixam de inibir o globo
pálido lateral > este então liberaria maior quantidade de GABA
sobre o núcleo subtalâmico > inibido mais efetivamente a liberação
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de glutamato no globo pálido medial e na substância negra (parte
reticular) > maior liberação de GABA sobre o tálamo > inibindo as
vias tálamo corticais responsáveis pelo ato motor
- Via direta (preta) > ação motora
- Receptores excitatórios D1 > liberariam GABA e substância P no
globo pálido medial e substância nigra > inibindo a liberação de
GABA sobre o Tálamo > Maior atividade das vias tálamo-corticais >
maior controle motor
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Antiparkinsonianos
Características
- Os fármacos visam o tratamento sintomático da doença e não no
tratamento do processo neurodegenerativo subjacente
- Foco na restauração dos níveis de dopamina
- O tratamento crônico com os antiparkinsonianos leva a uma redução da
sua eficácia clínica com o tempo
Opções terapêuticas:
1. Precursores da dopamina > Levodopa
2. Agonistas dopaminérgicos > Bromocriptina (D2)
3. Antagonista NMDA* > Amantadina
4. Inibidores da degradação de dopamina > Inibidores da MAO-B; AADC;
COMT
5. Anticolinérgicos* > Triexifenidil
*Efetividade limitada
No tratamento do Parkinson é comum a estratégia de uso de múltiplos fármacos
> associação deve ser feita de forma racional
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Precursores da dopamina
- Fármaco mais utilizado: L-dopa (+carbidopa)
- É um precursor natural da dopamina
- Sofre a ação da dopa descarboxilase sendo convertida em dopamina
- Limitações:
- Eminente possibilidade da conversão periférica em dopamina, pois a
dopamina não consegue ultrapassar a BHE, limitando sua
disponibilidade no SNC
- Metabolização pela COMT
- Para aumentar a biodisponibilidade central da L-dopa é comumente
administrado fármacos inibidores da dopa-descarboxilase
(bencerecida/carbidopa)
- Os inibidores da dopa descarboxilase também não conseguem
ultrapassar a BHE > agentes adjuvantes > efeito apenas periférico
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Levodopa
- 3% para 10% de biodisponibilidade central
- Discinesia: perda do controle motor facial
- Efeito on-off - devido a seu reduzido tempo de meia vida, grande
conteúdo de dopamina por curto tempo, hora com hora sem dopamina;
- Diante de uma dieta hiperproteica , haveria uma competição por
transportadores responsáveis pela captura de levodopa e aminoácidos
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Agonistas dopaminérgicos
Fármacos:
- Apomorfina¹ (ultima escolha terapêutica)
- Bromocriptina (D2) > 2
- Pergolina (D1 e D2) > 2
- Cabergolina (D1 e D2)
- Pramipexol (D3>D2)
- Ropinirol (D3> D2)
- Múltiplas administrações diárias (não são a primeira linha de escolha)
- Ação direta sobre o receptor
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Inibidores da degradação da dopa
Inibidores da monoaminoxidase-B (MAO-B):
- Selegilina
- Rasagilina
A isoforma B é responsável pela metabolização central e periférica da
dopamina, no entanto a sua ação periférica é menor do que a da isoforma A
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- Os inibidores da isoforma A alteram mais o metabolismo periférico de
monoaminas;
Inibidores da COMT:
- Tolcapona (ação periférica e central) - 1
- Entacapona - 2
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Fármacos de ação não dopaminérgica
Amantadina
Efeitos controversos
RAMs:
- Tontura
- Náusea e vômitos
- Letargia
- Distúrbio do sono
Antagonistas de receptores muscarínicos
- Benzotropina
- Triexifenidil
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- É necessário que esses fármacos consigam ultrapassar a barreira HE
- Parkinsonismo iatrogénico > Induzido por fármacos
- O efeitos adversos se deve ao bloqueio dos receptores colinérgicos em
outros locais fora do núcleo estriado
Associação tripla: Levodopa + Carbidopa + Entacapona
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