Leucemias agudas

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Leucemias agudas
Classificação da OMS (2016): 
Organização conceitual: 
· Neoplasias mieloides 
· Leucemia mieloide aguda
· Mielodisplasia e subtipos 
· Neoplasias mieloproliferativas
· Síndromes mielodisplasia/mieloproliferativa (característica mista) 
· Neoplasias linfoides: 
· Neoplasia dos precursores linfoides (pode ser B ou T)
· Linfoma não-Hodkin 
· Linfomas (células maduras) de células B maduras
· Linfomas de células T maduras
· Linfoma de Hodkin 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) E LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
· Quadro clínico abrupto. Normalmente quando são mais agressivas, são mais curáveis. As indolentes tendem a ser incuráveis. 
· Curáveis, porém a mortalidade é alta.
LMA
· É uma doença clonal (forma-se um clone neoplásico de células alteradas) do tecido hematopoético caracterizada pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mieloide. Linfopoese preservada.
· Produção insuficiente das células sanguíneas normais → anemia, neutropenia e plaquetopenia (insuficiência medular) 
· Ativação de proto-oncogenes e mutações em genes supressores que regulam o ciclo celular.
· Representa cerca de 15-20% das leucemias agudas na infância e 80% das leucemias agudas no adulto. A LMA é predominante do adulto e a LLA predomina na infância. 
É mais comum agudo ou crônico? Depende do subtipo histológico, faixa etária e distribuição no mundo. No geral, na população tem mais leucemia crônica. 
· Fatores de risco: 
· Doenças genéticas: síndromes de down, Klinefelter;
· Doenças hematológicas: SMD, LMC;
· Exposição a radiações e alguns quimioterápicos – pacientes que tem tumores sólidos e fazem tratamento quimioterápico tem risco de desenvolver.
· Exposição a agentes químicos: solventes, pesticidas. 
Classificação FAB: Francesa, americana e britânica – é a classificação antiga. O defeito dela é que é baseada em alterações morfológicas e que varia muito entre os observadores. Vai de M0 (indiferenciada) → M7. 
Classificação OMS: da ênfase a alterações genéticas e moleculares. Essa classificação permite um tratamento mais personalizado, diminuindo consequências do tratamento ao paciente. 
Uma coisa importante pra classificação foi a identificação dos antígenos que cada célula expressa e baseado nisso, torna-se a base da imunofenotipagem. É como se fosse a imunohistoquimica, que trabalha com tecidos sólidos, marca com anticorpo monoclonal e identifica através da reação antígeno-anticorpo qual antígeno aquelas células expressam. Na imunofenotipagem é a mesma coisa, só que o tecido é líquido, como a medula óssea. Qualquer tecido liquido pode fenotipar: um derrame pleural, um liquido ascitico, líquor. Essa avaliação tem uma correlação com classificação FAB: células mais indiferenciadas tem o CD34 e ao evoluir perdem CD34 e expressam outros antígenos celulares de células diferenciadas CD33, CD15. 
Quadro clínico: 
· Quadros clínicos parecidos entre si. Não dá pra diferenciar pelo quadro clínico.
· Sinais e sintomas relacionados com a infiltração da medula óssea pela leucemia → inibe a hematopoese normal. Existe uma parada na maturação e se prolifera apenas de células imaturas, diminuindo a formação de células maduras.
· Anemia: fadiga, palidez e anorexia.
· Plaquetopenia: sangramentos de gravidade variável. Leve gengivorragia, epistaxe; grave: sangramento de SNC. 
· Neutropenia e leucocitose às custas de aumento de blastos (desvio pra esquerda não escalonado). O blasto não tem boa função de fagocitose: como o indivíduo tem uma neutropenia, acaba apresentando infecções e febre sem foco aparente.
· Na LMA-M3 geralmente há leucopenia – leucemia dos promielócitos. Isso gera uma pancitopenia. 
· A infiltração leucêmica pode levar à hepatomegalia, esplenomegalia, hipertrofia das gengivas (principalmente por conta do componente monocítico), dor óssea (porque o osso possui um espaço reduzido e com a proliferação celular aumenta a pressão dentro do osso e a distensão do periósteo causa a dor). 
· A leucocitose pode ser muito intensa. Pode ocorrer infiltração da pele e do SNC (na LLA é mais comum de acometer o SNC do que na LMA).
· As células mieloides são muito maiores que a hemácia. Quando tem leucocitose >100.000/mm³ isso pode levar a LEUCOESTASE causando sintomas respiratórios (infiltrado pulmonar), oculares e em SNC (confusão mental, tontura e zumbido). Células grandes com dificuldade de circular.
· Hiperuricemia (alto turnover celular): essas células são destruídas e produzidas muito rapidamente. Isso aumenta a produção de purinas e pirimidinas de DNA que aumentam o ácido úrico causando consequências renais.
· LMA-M3: Sangramentos por coagulopatia tipo CIVD. Isso porque os promielocitos tem muito grânulos e ao liberar tem substâncias que podem ativar a cascata de coagulação. 
Leucemia cútis: infiltração cutânea pela leucemia
Infiltração gengival: isso ocorre em leucemia que tem o componente de monócitos principalmente a M4 e M5 na classificação FAB.
Resumo: 
· Anemia: fadiga, astenia, dispneia, sincope e cefaleia.
· Trombocitopenia: epistaxe, hematoma, petéquias e sangramento gengival (manif. Principal).
· Neutropenia: infecções e neutropenia febril.
· Gerais: emagrecimento e perda de apetite, dor óssea, sintomas neurológicos.
· CIVD: sangramento ou trombose. 
· Leucostase: confusão, dispneia, dor torácica.
Diagnóstico
· Quadro clínico 
· Hemograma: anemia normo normo; plaquetopenia; leucocitose com blastos mieloides, exceto na LMA-M3 (leucopenia).
· Mielograma: aspiração com agulha o conteúdo medular (esterno ou crista ilíaca posterior). 
· Caracterização morfológica das células leucêmicas – classificação FAB; 
· Presença de bastonetes de Auer (característico da linhagem mieloide);
· Blastos> 20% (o percentual normal de blastos é de até 5%); 
· Não é obrigatório realizar biópsia de MO. 
· Imunofenotipagem: marcação das células leucêmicas com anticorpos monoclonais → observar expressão de antígenos característicos de diferenciação mieloide conforme a fase de maturação. É um exame bem específico. Não se começa a tratar Leucemia sem imunofenotipagem, visto que a morfologia engana muito; 
· Citogenética: pesquisa de alterações com implicação prognóstica → decisão terapêutica na indução ou após a terapia de indução. Sempre que possível. 
· Biologia molecular: PCR ou FISH; pesquisa de alterações moleculares com implicação prognóstica → decisão terapêutica na indução, formas de consolidação e monitorização de doença residual mínima. 
Fundamentação de cada exame: A imunofenotipagem funciona da seguinte forma: a célula expressa determinado antígeno, eu marco esse antígeno com um anticorpo monoclonal e depois fazemos a revelação desse antígeno. Com isso temos uma amplificação dessa positividade pra que seja possível enxergar com os aparelhos. A citogenética se refere a analise dos cromossomos: é como se fosse uma cultura celular, estimula-se a mitose; os cromossomos serão pareados e iremos observar se existe alguma anormalidade estrutural ou numérica (normal 22 pares autossômicos e 1 par sexual). Biologia molecular: cromossomos são formados por genes (sequências de DNA) que podem codificar proteínas. Eu posso pesquisar a proteína que o cromossomo codifica e essa é a base para os métodos da biologia molecular. (os métodos de biologia molecular são: PCR, fisher)
Alguns blastos mieloides, células grandes muito maiores que as hemácias que as vezes ‘entopem’ a pequena circulação. 
Bastonetes de Auer: como essas células são da linhagem granulocitica e contem grânulos. Quando eles se juntam no citoplasma eles formam o bastonete de Auer. A presença desse bastonete me confirma que a célula é da linhagem MIELOIDE.
Laudo da imunofenotipagem:
Citometria de fluxo é a imunofenotipagem. 
Tratamento da LMA:
· Hidratação vigorosa; prevenção de síndrome de lise tumoral (pelo aumento do ac úrico) – alopurinol ou rasburicase (eles reduzem o ácido úrico);
· Acesso venoso central de longa permanência (para fazer a quimioterapia);
· RX de tórax, ECO (função cardíaca e monitoração durante tratamento com drogas cardiotóxicas),hemograma e bioquímica;
· Terapia antiemética – quimioterapia causa muito vômito. 
· Não precisa ir pra UTI pra tratar Leucemia. Enfermaria para controle de dados vitais: TA, FC, temperatura
· Antiparasitários, antibióticos profilático ou terapêutico, antifúngicos. 
· Suporte transfusional: hemácias, plaquetas. 
· Em jovens: criopreservação de sêmen; óvulos. A quimioterapia tem risco de causar infertilidade.
Tratamento quimioterápico: 
· Indução da remissão: objetivo de destruir todas as células leucêmicas e reestabelecer a hematopoese; todos realizam. Não tem como fazer transplante sem esse controle de doença. 
· Esquema baseado em antraciclina e citarabina: 7x3 (7 dias seguidos ligados na bomba de infusão, muitos efeitos colaterais)
· LMA-M3: QT baseada em antraciclina e ATRA (tratamento mais brando). 
· Remissão: blastos <5%; Hb acima de 10 e plaquetas normais acima de 100.000 – análise por volta do dia 30 após início da QT. 
· Consolidação: objetivo de eliminar doença residual e evitar a recidiva; considerar fatores prognósticos. 
· Quimioterapia: citarabina em altas doses (03 a 04 ciclos)
· LMA-M3: conforme o risco estabelecido ao diagnostico;
· Transplante de medula óssea: autólogo, alogênico;
Fatores prognósticos: 
Risco intermediário ou alto: transplante. Considerar idade e comorbidades.
Taxa de cura: 30 a 40%.
LLA
Doença clonal que se caracteriza pelo acúmulo de linfoblastos em numerosos órgãos e tecidos, sobretudo medula óssea e sangue periférico. 
Leucemia mais comum na infância; corresponde a 20% das leucemias agudas no adulto.
Doença sensível à quimioterapia: 60-80% atingem remissão completa, porém somente 30-40% alcançam sobrevida prolongada;
Na infância: taxas de cura de quase 80%. 
Podem apresentar fenótipo B (mais comum) ou T.
Classificação FAB: LLA-L1; LLA-L2; LLA-L3
Associacao viral: LLA-L3/linfoma de burkitt – EBV
Pode ocorrer crise blástica linfoide de LMC.
Classificação da OMS:
Quadro clínico:
· Sinais e sintomas relacionados com insuficiência da medula óssea e invasão dos órgãos por células leucêmicas. 
· Anemia; petéquias, epistaxe em consequencia da plaquetopenia
· Febre: liberação de citocinas pelos blastos; presença de infecção 
· Linfonodomegalia, esplenomegalia e hepatomegalia – presente em 50% dos casos
· Presença de massa mediastinal – LLA-T (diferenciação linfoide T acontece no timo)
· Comprometimento de SNC (os blastos rompem a barreira hematoencefálica e provocam uma irritação, meningite leucêmica): cefaleia, vômitos, letargia, rigidez de nuca;
· LLA pode infiltrar qualquer órgão;
· LLA-L1 mais comum na infância; LLA-L2 mais comum em adultos
Diagnóstico: 
· Hemograma: anemia normocítica e normocrômica; plaquetopenia; leucocitose com blastos linfoides (paciente com >700 mil, essas células circulam porque são menores. Se fosse mieloide, morreria por leucostase); raras vezes com leucopenia.
· Mielograma: caracterização morfológica das células leucêmicas – classificação FAB; blastos >20%; não é mandatório realizar biopsia de medula óssea.
· Imunofenotipagem: marcação das células leucêmicas com anticorpos monoclonais → observar expressão de antígenos característicos de diferenciação linfoide conforme a fase de maturação; fenótipo pode ser B ou T.
· Citogenética: pesquisa de alterações com implicação prognostica → decisão terapêutica após a terapia de indução;
· Biologia molecular: PCR ou FISH; pesquisa de alterações moleculares com implicação prognostica → decisão terapêutica na indução e forma de consolidação. 
LLA L1
LLA L2
 LLA L3 (vacuolização)
 
CÉLULAS LINFOIDES:
· Algumas estão na medula óssea: célula tronco, pro-B, pré-B e célula B imatura = Leucemia linfoide aguda
· Outras estão no compartimento periférico = + maduras = linfomas ou leucemias cronicas
· O plasmócito, a célula final de diferenciação da célula linfoide B = mieloma multiplo
Avaliação diagnóstica igual a LMA.
Tratamento da LLA
Medidas gerais: as mesmas da LMA
· Hidratação vigorosa; prevenção de síndrome de lise tumoral (pelo aumento do ac úrico) – alopurinol ou rasburicase (eles reduzem o ácido úrico); MUITO MAIS IMPORTANTE DO QUE NA LMA porque é muito mais agressiva na apresentação. 
· Acesso venoso central de longa permanência (para fazer a quimioterapia);
· RX de tórax, ECO, hemograma e bioquímica, USG bolsa escrotal (a doença tem tropismo por infiltrar dois órgãos fora da medula óssea: SNC e bolsa escrotal)
· Terapia antiemética – quimioterapia causa muito vômito. 
· Estudo do líquor para citologia oncótica 
· Não precisa ir pra UTI pra tratar Leucemia. Enfermaria para controle de dados vitais: TA, FC, temperatura
· Antiparasitários, antibióticos profilático ou terapêutico, antifúngicos. 
· Suporte transfusional: hemácias, plaquetas. 
· Em jovens: criopreservação de sêmen; óvulos. A quimioterapia tem risco de causar infertilidade.
Tratamento quimioterápico: 
· Indução da remissão: objetivo de destruir todas as células leucêmicas e reestabelecer a hematopoese; todos realizam. Não tem como fazer transplante sem esse controle de doença. 
· Esquema baseado em corticoide, ciclofosfamida, vincristina, citarabina, metotrexate: Hiper-CVAD; CODOX-M – drogas que penetram bem ao SNC
· Associação de inibidores de tirosinaquinase se Ph1 +
· Profilaxia de SNC; postergar punção se leuco muito elevado;
· Remissão: blastos <5%; Hb acima de 10 e plaquetas normais acima de 100.000 – análise por volta do dia 30 após início da QT. 
· Consolidação: objetivo de eliminar doença residual e evitar a recidiva; considerar fatores prognósticos. 
· Quimioterapia: protocolos longos, com manutenção 
· Transplante de medula óssea: alogênico – conforme estratificação prognostica 
Fatores prognósticos em LLA: A maioria das alterações citogenéticas mais comuns da infância tem prognostico favorável. Enquanto isso, as alterações citogenéticas mais comuns do adulto tem prognostico desfavorável.