Aula_Metabolismo e Eliminaçao de fármacos

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Metabolismo e 
eliminação de 
fármacos
Priscila C. L. Fernandes
priscila_biologa@yahoo.com.br
mailto:priscila_biologa@yahoo.com.br
Introdução
Eliminação do Fármaco (xenobiótico/substâncias exógenas):
(mecanismo de proteção)
Metabolismo/Eliminação:
❖ Rins
❖ Sistema hepatobiliar
❖ Pulmões 
Metabolismo dos Fármacos
Reações de Fase 1
❖ Reações de “funcionalização”: Criação de grupo 
funcional ou modificação de grupo funcional já existente 
na molécula 
❖ Reações de fase 1: Perda da atividade farmacológica 
 Diminuição da atividade farmacológica 
 Aumento da atividade 
farmacológica 
 Alteração da atividade farmacológica
Fármaco original 
(apolar)
Metabólito inativo 
(polar)
Pró-droga original 
(apolar)
Droga ativa 
(polar)
Produto polar: excretado mais facilmente pela urina e 
pela bile
Reações de Fase 1
Reações de Fase 1
Sistema Mono-Oxigenase P450 (CYPs)
❖ Citocromo P450 (abreviado CYP, P450 ou CYP450) é 
uma superfamília ampla e diversificada de proteínas 
responsáveis por oxidar um grande número de substâncias 
para torná-las mais polares e hidrossolúveis.
❖ Estruturalmente, CYPs são hemoproteínas formadas por 
uma porção constate, a coenzima (Protoporforina IX) e 
uma proteína variável de 50kDa. 
Estrutura 
Química e 
localização da 
CYP
❖ A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é a 
monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio 
em um substrato orgânico ( R-H), enquanto o outro átomo 
de oxigênio é reduzido a água:
 
R-H + O2 + 2H+ + 2e– → R-OH + H2O
Sistema Mono-Oxigenase P450 (CYPs)
❖ Sistema de transferência de elétros para a CYP envolve outra enzimas:
❖ NADPH citocromo P450 redutase
❖ NADH citocromo b5 redutase
❖ Citocromo b5
Sistema Mono-Oxigenase P450 

(CYPs)
Sistema Mono-Oxigenase P450
❖ P450 e variação biológica
Reações de Fase 2
❖ São “anabólicas” e envolvem a conjugação.
❖ Acontecem, principalmente, no fígado.
Critério de reações de conjugação 
xenobiótica
❖ 1) Um substrato xenobiótico é acoplado a uma 
molécula endógena 
❖ 2)…o qual é, geralmente, polar
❖ 3) …com peso molecular médio (~100 – 300 Da)
❖ 4)...e transportado por uma coenzima
❖ 5) A reação é catalisada por uma transferase.
Mais comuns…
❖ Ac. Glicurônico (glicuração)>Glutationa>Outros a.a/sulfato/metil
❖ Produto decorrente desta reação geralmente é mais polar e sempre tem um 
aumento no peso molecular (discreto ou marcante)
❖ O fármaco precisa de um grupo ancorador (que pode ter sido inserido pela 
reação de funcionalização ou já estar presente na molécula)
❖ Reações consomem grande quantidade de ATP
Mais comuns…
❖ Geram produtos mais hidrossolúveis que aqueles das reações de 
funcionalização
❖ Mecanismo de conjugação são usados por substâncias 
endógenas de modo que as drogas e seus metabólitos exercem 
uma competição com aqueles.
❖ Exemplo: Paracetamol (Alta taxa de conjugação com Ác. 
Glicurônico) não deve ser usado em recém nascidos pois 
diminui a capacidade de eliminação de bilirubina
Reações de Fase 2
❖ Indução de Enzimas microssômicas
❖ Metabolismo de Primeira passagem (Pré-Sistêmico)
❖ Metabólitos Farmacologicamente Ativos
Indução de enzimas microssômicas
❖ A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a 
capacidade carcinogênica de um fármaco, ex: paracetamol
❖ Indução, ex: benzopireno
Metabolismo de primeira passagem
❖ Alguns fármacos são eliminados com muita eficiência pelo 
fígado ou parede intestinal. Nesses casos, a quantidade que 
chega a circulação sistêmica é consideravelmente menor que a 
absorvida.
Fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem 
significativa
Metabolismo de primeira passagem
❖ Problemas:
❖ Requer dose maior (via oral)
❖ Grandes variações individuais
Metabólitos farmacologiacamente ativos
❖ Pró-farmacos: O composto original não é ativo. O 
fármaco só se torna farmacologicamente ativo depois de 
metabolizado.
Eliminação de Fármacos e seus 
metabólitos
Excreção
❖ Eliminação (depuração) do fármaco do organismo. 
❖ Vias de eliminação: 
❖ Renal 
❖ Trato GI (fezes)
❖ Ar expirado (ex: Etanol) –
❖ Leite Materno 

❖ Suor

❖ Lágrimas 
Eliminação Renal

❖ Filtração glomerular
❖ Secreção tubular ativa
❖ Reabsorção passiva por difusão
Secreção glomerular
❖ Capilares glomerulares permitem que moléculas de 
fármacos com peso molecular abaixo de 20.000 se 
difundam para o filtrado glomerular.
❖ Os capilares são quase completamente impermeáveis a 
albumina.
Secreção glomerular
Secreção tubular 

❖ As moléculas dos fármacos são transferidas para a luz do 
túbulo por dois sistemas de transportadores indepedentes e 
relativamente não seletivos
Secreção tubular 

❖ Divididos em dois sistema transportadores: 
cátion orgânicos (OAT) e ânions orgânicos 
(OCT)
• Pe lo menos 80% do 
fármaco que chega aos 
rins é apresentado ao 
transportados, a secreção 
tubular é potencialmente o 
mecanismo mais eficaz de 
e l i m i n a ç ã o r e n a l d e 
fármacos 
Secreção tubular 

Transporte Catiônico - OAT 

 - 
 O sistema de transporte catiônico é responsável pela secreção 
de bases fracas; freqüentemente são compostos contendo o 
nitrogênio (incluindo a maioria dos neurotransmissores) que 
estão ionizados no pH fisiológico.
Sistema de transporte para ânions orgânicos 
- OCT
❖ Secreção de muitos ânions orgânicos: compostos 
endógenos como o oxalato, prostaglandinas e o ácido 
úrico.
❖ Compostos exógenos, como os antibióticos 
(cefalosporinas e penicilinas), contrastes radiológicos, 
diuréticos (furosemida), analgésicos, e seus metabólitos, 
conjugados ou não
Sistema de transporte para ânions orgânicos 
- OCT
Secreção tubular 
❖ Os transportadores OATs podem mover moléculas de 
fármacos contra o gradiente eletroquímico e, 
consequentemente, reduzir a concetração plasmática 
praticamente a zero.
❖ Os transportadores OCTs facilitam o transporte a favor do 
gradiente eletroquímico
Difusão através do túbulo renal
❖ Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do 
fármaco, cerca de 99% do fármaco filtrado será reabsorvido 
passivamente a favor do gradiente de concentração resultante.
Consequentemente, a eleiminação de fármacos 
lipossolúveis é mínima, enquanto que, fármacos 
polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, 
permanecem na luz do túbulo, tornando-se 
progressivamente mais concentrados a medida 
que a água é reaborvida 




Difusão através do túbulo renal 

• Drogas alcalinas: maior excreção com urina ácida
• Drogas ácidas: maior excreção com urina alcalina
Exemplo prático: 
Alcalinização da urina (desintoxicação por salicilato)
Droga (ácida) Droga - + H+
Droga (base) + H+ DrogaH+
0 4 8 12 16
6
4
2
0
Diurese Ácida (pH 
4.9-5.3)
Sem controle pH
Diurese Alcalina (pH 
7.8-8.2)
Horas
Q
ua
nt
id
ad
e 
de
 M
et
an
fe
ta
m
in
a 
Ex
cr
et
ad
a
Excreção Urinária de Metanfetamina
Nature, 1965 
0 4 8 12 16
12
8
4
0
Fluxo Urinário (mL/min)
C
le
ar
an
ce
 R
en
al
 d
o 
Fe
no
ba
rb
ita
l (
m
L/
m
in
)
Diurese alcalina
Diurese normal
Lancet, 1967 
Clearance do fenobarbital
Suor, lágrima e saliva (sem importância 
quantitativa) 
Leite materno (pH médio de 7,08) 
relativamente mais ácido que o sangue 
Facilita eliminação de bases fracas: cloranfenicol, 
valproato, tetraciclinas
Outras vias de eliminação de drogas:
Depuração (Clearance) Renal – CLr
❖ Definido como: volume de plasma que contém a 
quantidade de substância removida pelos rins na unidade 
de tempo.
❖ Calculada a partir da concentração plasmática Cp, da 
concentração urinária, Cu, e da velocidade do fluxo 
urinário, Vu.
CLr= Cu[droga] x Vu[tempo]/ Cp[droga] 
Total: 
Clsist = Clhep + Clr + Cloutros


Excreção: Tempo De Meio Vida 

❖ Tempode meia vida (t1/2): tempo necessário para que 
50% da droga seja eliminado do organismo. 
Cálculo da meia-vida
Administração Endovenosa: 
Ct = C0 . e-kt
Maior K= menor tempo 
de meia-vida
Menor K= maior tempo 
de meia-vida
Ct = Concentração do fármaco no tempo 
t
C0= Concentração do fármaco no tempo 
o
e= logarítimo natural (2,718...)
K= Constante de eliminação do fármaco
t= tempo (horas)
 t1/2 = 0.693/k 
Referências
❖ Brunton, L. L., & Knollmann, B. C. (2018). As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica de Goodman e Gilman-13. Artmed Editora.
❖ Golan, D., Junior, T., Armen, H., Armstrong, E. J., & Armstrong, A. W. 
(2009). Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 
In Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia.
❖ Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2010). Farmacologia básica e 
clínica. 10ª edição. Rio de Janeiro/RJ: Mcgraw-hill Interamericana.
❖ Pritchard, J. B., & Miller, D. S. (1996). Renal secretion of organic anions and 
cations. Kidney international, 49(6), 1649-1654.
❖ Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G. 
(2012). Farmacologia. 7 edição. Rio de.