Mediadores químicos da inflamação

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Mediadores químicos da inflamação
Os Eicosanóides
Os eicosanoides são produtos de oxigenação de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa. São substâncias altamente potentes e exibem espectro de atividade extremamente amplo.
O Ácido araquidônico e outros precursores
Diferentemente de outros mediadores, como a histamina, os eicosanoides não são pré-formados. Para que ocorra síntese de eicosanoides, o ácido araquidônico deve ser liberado dos fosfolipídios de membrana pela Fosfolipase A2 (PLA2), e esta é a etapa limitante da síntese de eicosanóides. Ela também pode produzir o precursor do Fator de ativação plaquetária (PAF). 
Vários estímulos podem desencadear a liberação do ácido araquidônico, como: trombina nas plaquetas, C5a do sistema complemento, bradicinina nos fibroblastos, reações antígeno-anticorpo nos mastócitos. O estímulo mais geral é a lesão celular.
Após a liberação, o ácido araquidônico pode ser oxigenado por 4 vias:
Via da Cicloxigenase (COX)
Via da Lipoxigenase (LOX)
Epoxigenase P450
Isoprostano
Os fatores que determinam a via que será tomada incluem a espécie, o tipo celular e o fenótipo da célula e o ácido graxo poliinsaturado precursor.
Produtos da via da Cicloxigenase (COX)
São duas as enzimas responsáveis pela síntese de prostaglandinas – Cox1 e Cox2.
COX1 é expressa constitutivamente na maioria das células, destacando-se plaquetas, endotélio, estômago e rins. Dentre suas importâncias, destaca-se a produção de prostanóides para a proteção gástrica (sua ausência gera úlceras).
Plaquetas: fonte de tromboxano A2
Endotélio: fonte, principalmente, de prostaciclina (PGI2)
Estômago: fonte, principalmente, de prostaciclina (PGI2) e PGE2
Rins: prostanóides importantes na função renal.
COX2 é principalmente induzida principalmente por estímulos de estresse, fatores de crescimento, promotores tumorais e citocinas. È a grande fornecedora de prostanóides na inflamação (não reduzida a esta situação, pois também é constitutiva, principalmente nos rins e no endotélio).
Macrófagos: fonte, principalmente, de prostaglandina E2 (PGE2)
Mastócitos: fonte, principalmente, de prostaglandina D2 (PGD2)
Endotélio: principalmente fonte de prostaciclina (PGI2) (vasodilatadora e inibidora da agregação plaquetária).
Rins: prostanóides importantes na função renal.
Ambas as COX promovem a captação de moléculas de oxigênio para produzir PGG2, que, logo, é convertida em PGH2 – este é capaz de ser convertido em prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclina por isomerases e sintases.
Estas isomerases e sintases são expressas de modo relativamente específico ao tipo celular, de forma que a maioria das células produz um ou dois prostanóides dominantes.
Todos os produtos da COX de ocorrência natural sofrem rápido metabolismo.
Produtos da via da Lipoxigenase (LOX)
A degradação do ácido araquidônico pela lipoxigenase resulta na produção de 5HPETE, que é convertido em 5HETE ou Leucotrienos.
Os leucotrienos mais bem estudados são provenientes da 5-lipoxigenase, presentes no citosol das células inflamatórias, enquanto outras LOX estão em plaquetas e células pulmonares.
Esta via está associada à asma, ao choque anafilático e à doença cardiovascular.
Ela começa com o estimulo da célula inflamatória, que leva ao aumento do cálcio intracelular, que ativa fosfolipase A2 e produz ácido araquidônico. Há, então, incorporação do oxigênio molecular, via LOX, com ajuda da proteína ativadora de 5-LOX (FLAP), resultando na produção do leucotrieno A4. LTA4 pode ser convertido em LTB4 ou LTC4, que, por sua vez, pode ser convertido em LTD4 e LTE4. Os três últimos, LTC4, LTD4 e LTE4, são, conjuntamente, chamados cisteinil leucotrienos ou peptidoleucotrienos.
LTA4 pode, caso não for convertido em LTB4 e LTC4, ser convertido em lipoxina A4 ou Lipoxia B4.
Efeitos das Prostaglandinas
Em decorrência de suas curtas meias-vidas, os eicosanoides atuam de modo autócrino ou parácrino.
Seus efeitos importantes estão concentrados em:
Músculo liso
Vascular
TXA2: potente vasoconstritor e mitógeno.
PGF2α: potente vasoconstritor.
PGI2 , PGD2 e PGE2: vasodilatadores.
OBS:PGI2 pode ser útil no tratamento da hipertensão pulmonar e hipertensão portopulmonar.
Do Trato gastrintestinal
PGF2α: contração do músculo longitudinal e do músculo circular.
PGI2: contração do músculo circular.
PGD2 e PGE2: relaxamento do músculo circular.
Tromboxanos: contração muscular.
Das vias respiratórias
PGE2 e PGI2: relaxamento do músculo brônquico.
PGD2, PGF2α e TXA2: contração do músculo brônquico.
Do Trato reprodutor
PGF2α: essencial para o início do parto, pois promove a contração do músculo liso.
TXA2 e baixas concentrações de PGE2: contração do músculo uterino.
PGI2 e altas concentrações de PGE2: relaxamento do músculo uterino.
OBS:PGE2 e PGF2α são, as vezes, usados para induzir o trabalho de parto. 
Plaquetas
PGE2 em baixas concentrações: aumenta a agregação plaquetária.
PGE2 em altas concentrações: diminui a agregação plaquetária.
PGD2:inibe a agregação plaquetária.
TXA2: principal produto da COX1 plaquetária. Estimula a agregação plaquetária pois amplifica o efeito de outros estimuladores da agregação plaquetária (ex: trombina).
PGI2: inibe a agregação plaquetária causada por estimuladores da agregação plaquetária
Rins
Os eicosanoides, no rim, desempenham importantes papéis auto-regulatóres da função renal, modificando a hemodinâmica renal e a função glomerular renal.
PGE2 e PGI2: aumentam a liberação de renina (de forma acentuadamente menos intensa que por estimulação β1 adrenérgica). Por serem vasodilatadores, aumentam a taxa de filtração glomerular. Aumentam a excreção de água e sódio (e alguns diuréticos de alça produzem parte do seu efeito em decorrência da estimulação de COX).
TXA2: causa vasoconstrição intra-renal, casando queda da função renal – e o rim normal secreta muito pouco TXA2, porém, o rim inflamado tende a secretar muito TXA2.
Alguns casos de hipertensão podem ser associados ao aumento da síntese de TXA2 e/ou redução da síntese de PGE2 e PGI2 renais.
Sistema nervoso central
Febre
PGE2: Aumenta a temperatura corporal. Sua produção tende a ser elevada sob ação da Interleucina-1. Sua síntese é bloqueada pelos antipiréticos.
Sono
PGD2: induz sono.
Neurotransmissão:
PGE2 e LTB4: aumenta a excitabilidade das vias neuronais de transmissão da dor da medula espinhal (hiperalgesia).
Sistema nervoso periférico
Neurotransmissão: 
PGE2: inibem a liberação de noradrenalina nas terminações pós-ganglionares simpáticas. Por isso, a vasoconstrição decorrente do tratamento com inibidores da COX se deve a dois motivos: aumento da atividade de catecolaminas sobre receptores α1 musculares lisos, e pela queda da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2 e PGI2.
PGE2 e PGI2: sensibilizam as terminações sensoriais periféricas a estímulos dolorosos, pois reduzem o limiar nocioceptivo (hiperalgesia).
Metabolismo ósseo
As prostaglandinas são presentes no tecido ósseo e são produzidas pelos osteoblastos e pelas células hematopoiéticas adjacentes. Seus efeitos, particularmente de PGE2, consistem no aumento da renovação óssea – ou seja, estimula a reabsorção e a deposição. A ausência destes efeitos, entretanto, resulta em osteoporose.
Olho
PGE2 e PGF2α: reduzem a pressão intraocular. 
Latanoprosta é um composto topicamente ativo derivado da PGF2α, utilizado no tratamento do glaucoma de ângulo aberto.
Outros
Mitógenos para miócitos, intensificam a diferenciação e a fibrose da lesão.
PGE2 e PGI2 estimulam a secreção de muco e bicarbonato no TGI, protegendo a mucosa.
PGE2 inibe a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos. Também inibe a expansão clonal e a liberação de citocinas por linfócitos T. Junto ao TXA2, regulam a apoptose dos timócitos imaturos.
PGD2 é quimioatraente a eosinófilos, também agindo como tal para linfócitos TH2.
Efeito dos prostanóides na inflamação
A resposta inflamatória é sempre acompanhada da liberação de prostanóides, onde há predominância de PGE2. Na inflamaçãoaguda, PGE2 e PGI2 são produzidas pelos tecidos e vasos locais, ao passo que os mastócitos produzem PGD2. Na inflamação crônica, o sistema mononuclear fagocitário passa a liberar PGE2 e TXA2.
As ações dos prostanóides se balanceiam.
PGE2, PGI2 e PGD2 são poderosos vasodilatadores que atuam sinérgicamente com outros mediadores vasodilatadores inflamatórios (ex: histamina, bradicinina). A soma dessas ações vasodilatadoras contribui para o rubor, o calor e o aumento do fluxo sanguíneo observado na inflamação aguda.
Por fim, acredita-se que os prostanóides desempenhem um papel anti-inflamatório ao agir sobre células inflamatórias (ex: reduz a produção de enzimas lisossomiais nos neutrófilos, reduz a liberação de histamina nos mastócitos, etc.)
Efeitos dos leucotrienos
Células sanguíneas e inflamação
LTB4: potente quimioatraente de neutrófilos, eosinófilos e monócitos. Estimula a adesão e a destruição de matéria fagocitada nos neutrófilos.
LTC4 e LTD4: potente quimioatraentes de eosinófilos.
Em altas concentrações, LTB4, LTC4 e LTD4 promovem a aderência, a degranulação e a produção de radicais livres pelos eosinófilos.
Estão altamente relacionados com a patogenia da inflamação
Lipoxinas: ativa monócitos e macrófagos. Inibem a ativação de neutrófilos, eosinófilos, linfócitos e célula NK.
Músculo cardíaco
LTC4 e LTD4: reduzem a contratilidade do miocárdio e o fluxo sanguíneo no coração, resultando em depressão cardíaca.
Lipoxinas: causam vasoconstrição nos vasos do coração.
Músculo liso
Do Trato gastintestinal
Leucotrienos: contração muscular.
Vias respiratórias
Peptidoleucotrienos: potentes broncoconstritores, cerca de 1000 vezes mais que fortes que a histamina.
OBS: também causam aumento da permeabilidade vascular pulmonar, com exsudação e aumento da secreção de muco.
LTC4 e LTD4 são broncoconstritores potentes, e são componentes primários da “Substância de reação da anafilaxia lenta (SRS-A)”, secretada na asma e na anafilaxia. Por isso, há 4 abordagens para o desenvolvimento de anti-leucotrienos: inibição da 5-LOX, antagonistas dos receptores a leucotrienos, inibidores da FLAP e inibidores da fosfolipase A2.
Histamina
Síntese e armazenamento da histamina
A histamina é uma amina básica formada lentamente (exceto nos histaminócitos) a partir do aminoácido L-histidina pela enzima histidina descarboxilase. Está presente em todos os tecidos, mas predomina naqueles do pulmão, pele (principalmente em locais sujeitos a lesão, como nariz, boca e pés), vasos sanguíneos (principalmente nas bifurcações) e trato gastrointestinal. A nível celular, é amplamente encontrada nos mastócitos, e consideravelmente nos basófilos. Além dos mastócitos, também é abundante em histaminócitos (ou células enterocromafins-símiles, ECS, do estômago) e neurônios histaminérgicos (no cérebro).
Nos mastócitos e basófilos, a histamina é armazenada em grânulos intracelulares, complexada com uma proteína ácida e uma heparina de alto peso molecular (macro-heparina). Sua forma complexada é inativa, e a forma ativa, livre, é liberada apenas com os estímulos citados a seguir.
Liberação de histamina
A histamina é liberada dos mastócitos por exocitose durante reações inflamatórias ou alérgicas. Os estímulos incluem:
C3a e C5a, capazes de interagir com receptores de superfície dos mastócitos;
Complexo antígeno-IgE fixados ao mastócito, causando uma degranulação explosiva (junto a ATP e outros mediadores). Esta liberação está associada às reações de hipersensibilidade tipo I (Alérgicas).
A exemplo de uma clássica exocitose, este processo ocorre dependente de ATP e influxo de Ca++ para o citosol.
OBS: alguns fármacos básicos, como a morfina e a tubocurarina, induzem a liberação de histamina através de um mecanismo não relacionado a receptores, independente de ATP.
Agentes que aumentam a formação de AMPc, como os agonistas β1-adrenérgicos, inibem a secreção de histamina pelos mastócitos.
Também, a histamina, através de receptores H2, inibe a degranulação de mastócitos. Todavia, este mecanismo não existe nos mastócitos dos pulmões
Efeitos da histamina
Músculo liso
Causa, através de receptores H1:
Contração rápida e intensa dos músculos brônquicos e bronquiolares, sendo responsável pela redução do fluxo de ar na primeira fase da asma brônquica;
Leve contração da porção Ileal do intestino delgado;
Contração rápida e intensa uterina;
Cardiovasculares
Vasodilatação através de receptores H1 endoteliais, que virão a liberar NO, causando queda de pressão arterial e taquicardia reflexa. Pode causar rubor, calor e cefaleia.
Aumento da permeabilidade vascular através de receptores H1. Isto leva ao exsudato de proteínas plasmáticas, algo importante na inflamação. Este efeito está relacionado à urticária, que marca a presença de histamina.
Aumento da frequência e do débito cardíacos através de receptores H2.
Secreção gástrica
Estimula a secreção de ácido gástrico através de receptores H2, situados nas células parietais gástricas. Este efeito é mantido pelas células enterocromafins-símiles (ECS), cuja secreção de histamina é estimulada por gastrina e acetilcolina.
Sistema nervoso periférico
È estimulante das terminações nervosas sensoriais, principalmente aquelas que medeiam a dor e o prurido através de receptores H1. Também é capaz de estimular terminações eferentes, o que é notório pela tríplice resposta.
Prurido (coceira)
Estimula terminações nervosas sensoriais através de receptores H1.
Sistema nervoso Central
A histamina é um neurotransmissor de neurônios histaminérgicos do SNC.
Tríplice Resposta
Vermelhidão (rubor): é resultado da vasodilatação de pequenas arteríolas através de receptores H1;
Pápula (edema): resultado do aumento da permeabilidade de vênulas através de receptores H1;
Eritema: é resultado de um reflexo axônico – há estímulo de fibras nervosas sensitivas, que virá a desencadear uma liberação de vasodilatadores (ex: peptídeo relacionado ao gene da calcitonina) por nervos eferentes adjacentes.
Fator de Ativação de plaquetas
O Fator de ativação de plaquetas, PAF, é um lipídio biologicamente ativo, capaz de produzir efeito em doses muito baixas. Apesar do nome, age em diversas células, e é importante em reações inflamatórias e alérgicas.
É produzido principalmente pelas plaquetas em resposta à trombina e por células inflamatórias ativadas.
Causa:
Vasodilatação em baixas concentrações
Aumento da permeabilidade vascular em baixas concentrações
Edema
Em doses altas, causa hiperalgesia
Quimiotático para neutrófilos e monócitos
Recruta eosinófilos na fase tardia da asma
Pode ativar a fosfolipase A2, estimulando a produção de eicosanoides
Contração do músculo liso brônquico e do íleo
Nas plaquetas, causa:
Estímulo do metabolismo do ácido araquidônico e a produção de TXA2
Alterações morfológicas
Liberação dos grânulos plaquetários
Bradicinina
A bradicinina e a lisil-bradicinina (calidina) são peptídeos ativos gerados pela clivagem proteolítica de proteínas circulantes chamadas cininogênios.
Fonte e formação da bradicinina
O cininogênio é uma proteína plasmática que existem em duas formas: o cininogênio de alto peso molecular e o cininogênio de baixo peso molecular. A calicreína (ou cininogenase) é derivada de um precursor inativo: a pré-calicreína, que pode ser ativada pela tripsina, pela própria calicreína, mas principalmente pelo Fator de Hageman ativado (Fator XIIa). O Fator de Hageman (Fator XII) é ativado pelo contato com superfícies carregadas negativamente (ex: colágeno, membrana basal, LPS, etc.). 
Fator de Hageman, pré-calicreína e cininogênios extravasam dos vasos sanguíneos durante a inflamação, em decorrência do aumento da permeabilidade vascular. Isto, invariavelmente, leva à exposição a superfícies negativas, com ativação do Fator de Hageman, posteriormente, com ativação da calicreína, e, finalmente, há a clivagem do cininogênio de alto peso molecular, liberando a Bradicinina.
OBS: A calicreína também é capazde clivar plasminogênio em plasmina (sistema fibrinolítico), que, por sua vez, é capaz de clivar polímeros de fibrina (dissolvendo coágulos) e clivar C3 do complemento (dando início à via alternativa e liberando C3a, que causa degranulação de mastócitos). Junto ao cininogênio de alto peso molecular, são cofatores da ativação do Fator de Hageman.
Além da calicreína plasmática, existem isoenzimas teciduais, que atuam principalmente no cininogênio de baixo peso, capaz de abandonar os vasos, gerando principalmente calidina.
Metabolismo e inativação da bradicinina
As enzimas que inativam bradicinina e cininas relacionadas são chamadas cininases.
Dentre elas, destaca-se a cininase II, uma enzima idêntica à Enzima Conversora de Angiotensina. Isto é importante por que, pode-se dizer, que “sózinha”, uma enzima inativa um composto vasodilatador e ativa um composto vasoconstritor.
Papel da bradicinina na inflamação
A bradicinina causa vasodilatação arteriolar (pela liberação secundária de PGE2, PGI2 e NO pelo endotélio, muito mais potente que a histamina), certa venoconstrição (mediada por prostaglandinas vasoconstritoras, como PGF2α) e aumento da permeabilidade vascular – estes efeitos tem curta duração e contribuem para exsudato e edema. Também, é um produtor de dor, altamente potencializado pelas prostaglandinas. Causa constrição lenta e duradoura (ao contrario da histamina) dos músculos lisos intestinais, uterinos e brônquicos.
De fato, a bradicinina causa efeitos semelhantes à inflamação. Entretanto, seus efeitos são altamente complexos pois não são diretos, e dependem de uma cascata de eventos relacionados a outros mediadores.
Fisiologicamente, a bradicinina pode regular o fluxo sanguíneo para certas glândulas endócrinas, regulando sua secreção. Também regula a secreção de íons e líquido por alguns epitélios (ex: intestinal, nasal e da vesícula biliar).
5-Hidroxitriptamina, a Serotonina
Encontrada no intestino, soro (após a coagulação) e no sistema nervoso central. Age tanto como neurotransmissor como mediador parácrino no sistema vascular periférico.
Distribuição, Síntese e Degradação
A serotonina ocorre, principalmente, em três locais:
Parede intestinal
Mais de 90% da serotonina do organismo está nas células enterocromafins intestinais. Cerca quantidade está no plexo mioentérico, onde atua como neurotransmissor excitatório.
Sangue
Presente principalmente nas plaquetas, que a liberam após a agregação plaquetária nos sítios de dano tecidual.
Sistema nervoso central
A serotonina endógena é biossintetizada por uma via semelhante à da noradrenalina, exceto que seu aminoácido precursor é o Triptofano. As plaquetas contam com um mecanismo de captação de alta afinidade (SERT, specific serotonin uptake transporter), preenchendo-se com serotonina à medida que circulam pelo sangue (principalmente pela circulação intestinal, rica em serotonina). De forma geral, o metabolismo da serotonina é muito parecido com o da noradrenalina – por exemplo, sua degradação é feita, também, pela Monoamino-oxidase (MAO).
Sua liberação ocorre principalmente com a agregação plaquetária.
Efeitos da Serotonina
Trato gastrintestinal
Regula o peristaltismo, a mobilidade, a secreção e a sensibilidade visceral.
Participa do reflexo do vômito, principalmente naqueles desencadeados por estímulos químicos.
Músculo liso
Causa contração. Particularmente no plexo mioentérico, estimula a produção de acetilcolina, amplificando o efeito de contração sobre o músculo liso gastrointestinal.
Vasos sanguíneos
Vasos sofrem constrição, exceto os vasos musculares e coronarianos, onde causa vasodilatação (a não ser que haja lesão do vaso).
Ao atuar diretamente sobre seus receptores na musculatura lisa, são capazes de induzir vasoconstrição em vasos de menor calibre. Isto é particularmente importante para evitar a vasodilatação de vasos cranianos, que, dilatados, contribuem para a cefaleia.
Ao atuar sobre o endotélio, pode induzir liberação de NO e vasodilatação indireta. Seu efeito indireto também resulta, em parte, da inibição da liberação de noradrenalina pelas terminações nervosas simpáticas.
Plaquetas
Há estímulo da agregação plaquetária. Vale lembrar que plaquetas agregadas liberam ainda mais serotonina. Isto é importante pois, em vasos sadios, induz vasodilatação e contribui para manutenção do fluxo sanguíneo. Em vasos lesionados, causa vasoconstrição e reduz o fluxo sanguíneo.
Terminações nervosas
Causa estímulo das terminações sensoriais nociceptivas (a dor). È ativador de quimiorreceptores do leito vascular do coração, sendo associada ao reflexo quimiorreceptor (de Bezold-Jarish) do coração, que causa bradicardia, levando à redução do débito cardíaco e hipotensão.
Óxido nítrico
È um gás radical livre, solúvel, de curta meia-vida. O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela óxido nítrico sintase (NOS). Há 3 isoformas de NOS, sendo a iNOS, induzível em macrófagos e endotélio por mediadores inflamatórios, e a eNOS, expressa constitutivamente no endotélio, importantes para a inflamação e para a manutenção da pressão arterial, respectivamente.
O NO desempenha vários papéis da inflamação, como relaxamento do músculo liso vascular (vasodilatação), aumento da permeabilidade vascular, indução da produção de prostaglandinas, antagonismo de todos os estágios de ativação plaquetária (adesão, agregação e degranulação), redução do recrutamento de leucócitos para os sítios inflamatórios, é agente microbicida em macrófagos ativados. 
Enzimas lisossômicas leucocitárias
Os grânulos dos neutrófilos e macrófagos contêm muitas enzimas que podem atuar na inflamação aguda. Pode ser liberadas após a morte celular, por extravasamento durante a formação do fagolisossoma ou após tentativas frustradas de fagocitose de materiais grandes indigeríveis. Destacam-se as proteases ácidas, normalmente ativadas apenas a pH ácido do fagolisossoma, e as proteases neutras (ex: elastase, colagenase e catepsina), ativas a pH neutro da matriz extracelular e degradam elastina, colágeno e membrana basal. As proteases neutras também são capazes de clivar, C3, C5 e cininogênio, formando C3a, C5a e bradicinina, peptídeos vasoativos.
Os efeitos das proteases potencialmente lesivas são controlados pelas antiproteases, presentes no soro e nos líquidos teciduais.
Neuropeptídeos
São semelhantes às aminas vasoativas e podem iniciar uma resposta inflamatória (inflamação neurogênica).
As fibras nervosas que secretam neuropeptídeos são mais abundantes no pulmão e no trato gastrintestinal.
Destacam-se:
Substância P e Neurocininas A e B (Taquicininas)
Ao atuarem sobre o endotélio, provocam a liberação de NO.
Atuam diretamente sobre os músculos lisos venosos, intestinais e brônquicos, causando sua contração.
Peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP)
È um potente vasodilatador.
Espécies reativas do Oxigênio (ERO)
Espécies reativas do oxigênio (ERO)
São liberados de neutrófilos e macrófagos ativados por micro-organismos, imunocomplexos, citocinas e outros estímulos inflamatórios. Eles agem nos fagolisossomos, degradando o material fagocitado. Em níveis altos, estes mediadores são responsáveis por lesão tecidual através de vários mecanismos:
 Lesão endotelial, causando trombose e aumento da permeabilidade vascular;
 Inativação de antiproteases + ativação de proteases, causando aumento da degradação de matriz extraceular;
 Lesão direta de outros tipos celulares;
Sistema do Complemento
Trata-se de um conjunto de proteínas plasmáticas que exercem papel importante na imunidade do organismo e na inflamação.
Sob ativação, diversas proteínas do complemento revestem partículas (ex: micróbios), para sua fagocitose e destruição, e contribuem para a resposta inflamatória, pois são capazes de produzir metabólitos, as anafilotoxinas, que causam aumento da permeabilidade da parede vascular e quimiotaxia de leucócitos.
Além das vias clássica, alternativa e da lectina de ativação de C3, a trombina (da via da coagulação) pode clivar C5 e desencadeara via lítica.
Dos fatores do sistema do complemento que atuam na inflamação, destacam-se:
Causadores de efeitos vasculares
C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação ao induzir mastócitos a liberar histamina.
Indutores da via da lipo-oxigenase
C5a ativa, em neutrófilos e macrófagos, a via da lipo-oxigenase, aumentando a liberação de lipoxinas e leucotrienos.
Causadores de ativação, adesão e quimiotaxia de leucócitos
C5a ativa leucócitos, aumentando sua adesão ao endotélio, além de ser potente quimioatraente para neutrófilos, macrófagos, eosinófilos e basófilos.
Opsonizadores
C3b e C3bi, quando se aderem à superfície microbiana, atuam como opsoninas.
Numa situação normal, a ativação do complemento é regulada por proteínas circulantes e/ou associadas a células. Esta regulação impede a lesão tecidual adversa à ação do complemento. Entretanto, ativação excessiva ou inapropriada do complemento, as proteínas reguladoras não são capazes de evitar toda a lesão tecidual mediada pelo complemento.
Via da coagulação e via fibrinolítica
O Fator de Hageman (Fator XII da cascata intrínseca da coagulação) é sintetizado pelo fígado e circula no plasma na sua forma inativa até encontrar alguma barreira de carga negativa (ex: colágeno, membrana basal, plaquetas ativadas). Com a participação do cofator “cininogênio de alto peso molecular” (HMWK, ou High Molecular Weight Kininogen) ou calicreína, o fator XII é clivado e ativado em Fator XIIa.
O Fator de Hageman ativado (Fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na resposta inflamatória:
Sistema da coagulação
Na via intrínseca da coagualação, há clivagem sequencial dos fatores XI e X. Fator Xa cliva protrombina em trombina, que cliva fibrinogênio em fibrina. Fibrina é capaz de se polimerizar e formar um coágulo de fibrina insolúvel.
Os intermediários do sistema da coagulação desempenham funções relacionadas à inflamação:
Fator Xa causa aumento da permeabilidade vascular e da emigração de leucócitos;
Trombina liga-se a receptores no endotélio causando aumento da adesão de leucócitos;
Fibrinopeptídeos, gerados durante a clivagem de fibrinogênio em fibrina, aumentam a permeabilidade vascular e são quimiotáticos.
Sistema fibrinolítico, produzindo plasmina e inativando a trombina;
Ocorre paralelamente ao sistema da coagulação. Este sistema existe para limitar a coagulação, pois cliva a fibrina (formada pelo sistema da coagulação) e solubiliza o coágulo. A ausência deste sistema fibrinolítico causaria a formação ininterrupta de coágulos.
O ativador de plasminogênio (liberado de endotélio e leucócitos) e a calicreína (também é capaz de iniciar a via das cininas) são capazes de clivar plasminogênio, uma proteína plasmática capaz de se aderir aos coágulos de fibrina. Esta clivagem gera a plasmina, uma enzima que cliva fibrina e lisa coágulos.
A via fibrinolítica é importante na inflamação pois:
A clivagem da fibrina gera fibrinopeptídeos capazes de aumentar a permeabilidade vascular, além de serem agentes quimiotáticos.
Plasmina é capaz de clivar C3, produzindo C3a, que causa degranulação de mastócitos. Além disso, há início da via alternativa do complemento pelo C3b, capaz de gerar C5a. Por fim, plasmina é capaz de ativar o Fator de Hageman (XII), amplificando todas as cascatas enzimáticas relacionadas a este. Também, a plasmina é capaz de ativar a via alternativa do complemento pela clivagem C3.
Fator de Hageman ativado é capaz de ativar a calicreina, que não apenas ativa a via fibrinolítica, mas a via das cininas.