Artigo 1 - A função de barreira intestinal e seu envolvimento em doenças digestivas - traduzido

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25/06/2021 A função de barreira intestinal e seu envolvimento em doenças digestivas
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REVEJA
R EV E SP E NFERM D IG (Madrid)
Vol. 107, N.º 11, pp. 686-696, 2015
A função de barreira intestinal e seu envolvimento em doenças digestivas
Eloísa Salvo-Romero 1 , Carmen Alonso-Cotoner 1,2 , Cristina Pardo-Camacho 1 , Maite Casado-Bedmar 1 e María Vicario 1,2
1 Laboratório de Neuro-Imuno-Gastroenterologia. Unidade de Fisiologia e Fisiopatologia Digestiva. Vall d'Hebron Institut de Recerca. Departamento de Digestivo
Doenças. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona, Espanha. 2 Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Espanha
1130-0108 / 2015/107/11 / 686-696
R EVISTA E SPAñOLA DE E NFERMEDADES D IGESTIVAS
C OPYRIGHT © 2015 A RáN E DICIONES , SL
ABREVIATURAS
IBD, doença inflamatória intestinal; GI, gastrointestinal;
GALT, tecido linfóide associado ao intestino; IFN-γ, interferon
γ; Ig, imunoglobulina; IL, interleucina; JAM, juncional
moléculas de adesão; MLCK, quinase de cadeia leve de miosina;
NOD, domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeo recep-
tor; PAMP, padrão molecular associado a patógenos; PRR,
receptor de reconhecimento de padrões; IBS, síndrome do intestino irritável
drome; SNC, sistema nervoso central; ENS, nervoso entérico
sistema; TGF-β, fator de crescimento transformador β; Th, T helper
célula; TLR, receptor semelhante a toll; TNF-α, fator de necrose tumoral
α; AJ: junção dos aderentes; TJ, junção estanque; VIP, vasoac-
peptídeo intestinal ativo; ZO, zonula occludens .
ABSTRATO
A superfície da mucosa gastrointestinal é revestida por células epiteliais
representando uma barreira eficaz composta por junções intercelulares
que separam os ambientes interno e externo, e bloqueiam o
passagem de substâncias potencialmente nocivas. No entanto, as células epiteliais
também são responsáveis pela absorção de nutrientes e eletrólitos,
portanto, uma barreira semipermeável é necessária que permita seletivamente
uma série de substâncias dentro enquanto mantém outras fora. Para este fim,
o intestino desenvolveu a "função de barreira intestinal", uma função defensiva
sistema envolvendo vários elementos, tanto intra quanto extracelulares,
que funcionam de forma coordenada para impedir a passagem de antígenos,
toxinas e subprodutos microbianos e, simultaneamente, preserva o
desenvolvimento correto da barreira epitelial, o sistema imunológico,
e a aquisição de tolerância contra antígenos dietéticos e os
microbiota intestinal. Perturbações nos mecanismos da barreira
a função favorece o desenvolvimento de respostas imunes exageradas;
enquanto as implicações exatas permanecem desconhecidas, as mudanças no intestino
função de barreira tem sido associada ao desenvolvimento de
condições inflamatórias no trato gastrointestinal. Esta revisão
detalhes de vários elementos da função de barreira intestinal, e
as principais alterações moleculares e celulares descritas para gastrointestinal
doenças associadas à disfunção neste mecanismo defensivo.
Palavras-chave: Barreira intestinal. Junções estreitas. Imune intestinal.
INTRODUÇÃO
O corpo humano é exposto a sub-
posturas e agentes infecciosos, que ameaçam o equilíbrio
entre a saúde e a doença, no dia a dia. O gastroin-
O trato testinal (GI) é uma das regiões sujeitas a maiores
cargas de antígeno por causa de seu papel e por ter o maior
superfície de contato com o ambiente externo, com um aprox.
área de superfície imata de 250 m 2 (1). Para garantir homeo-
estase o trato GI tem uma função digestiva - digestão de nutrientes
e absorção, transporte de água e eletrólito e água
e secreção de proteínas no lúmen intestinal. Também um
papel defensivo é necessário para prevenir
substâncias, incluindo patógenos, antígenos e pró-inflamação
fatores históricos, de atingir o ambiente interno de
o lúmen intestinal, permitindo a passagem seletiva
de substâncias que favorecem o desenvolvimento do intestino
sistema imunológico e tolerância imunológica (2). Na verdade, o
mucosa intestinal é particularmente adaptada à colonização por
bactérias comensais que desempenham um papel nos processos digestivos
e influenciar decisivamente o desenvolvimento e função de
o sistema imunológico intestinal (3). Ambas as funções,
digestivo e defensivo, ocorrem com base no peculiar
anatomia da mucosa intestinal e, mais particularmente, na
a chamada “função de barreira intestinal”, onde vários
mecanismos imunes e não imunes convergem e atuam em
de forma coordenada para garantir o seu funcionamento (4). Chang-
es nos mecanismos de defesa que compõem esta função de barreira
ção favorece a passagem do sub-luminal normalmente excluído
Salvo-Romero E, Alonso-Cotoner C, Pardo-Camacho C, Casado-Bedmar M,
Vicario M. A função de barreira intestinal e seu envolvimento no sistema digestivo
doença. Rev Esp Enferm Dig 2015; 107: 686-696.
Recebido: 14-05-2015
Aceito: 25-05-2015
Correspondência: María Vicario. Laborato de Neuro-Imuno-Gastroenterologia-
ry. Unidade de Fisiologia e Fisiopatologia Digestiva. Vall d'Hebron Insti-
tut de Recerca. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Paseo Vall d'Hebron,
119-129. 08035 Barcelona, Espanha
e-mail: maria.vicario@vhir.org
Apoio: Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III,
Subdirección General de Investigación Sanitaria, Ministerio de Economía
y Competitividad: FI12 / 00254 (ES-R); PI12 / 00314 (CA); CP10 / 00502 e
PI13 / 00935 (MV); Centro de Investigación Biomédica en Red de Enferme-
dades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd): CB06 / 04/0021 (CA, MV).
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posições para o ambiente interno do corpo, dando origem a
respostas imunes exageradas que, por sua vez, podem amplificar
a disfunção da barreira e perpetuar o processo inflamatório
doença. Embora seu envolvimento exato permaneça desconhecido,
mudanças na função da barreira intestinal foram associadas
com o desenvolvimento de doenças inflamatórias no GI
trato (doença celíaca, doença inflamatória intestinal, irritável
síndrome do intestino) e também condições extradigestivas, como
como esquizofrenia, diabetes e sepse, entre outros (5,6).
Este artigo descreve os elementos que a barreira intestinal
função é composta por sob a homeostase e durante o GI
condições associadas à disfunção da barreira.
ANATOMIA DA BARREIRA INTESTINAL
Os elementos que compõem a barreira intestinal são gatos
egorized em vários níveis de proteção, que são mais
dividido em componentes extracelulares e celulares de acordo
à sua natureza e localização anatômica (Fig. 1).
Componentes extracelulares
A primeira linha de defesa no trato gastrointestinal
é encontrado no lúmen intestinal, onde os microorganismos
e os antígenos são degradados de forma inespecífica por
pH e secreções gástricas, pancreáticas e biliares. Diges-
enzimas ativas, principalmente proteases, lipases, amilases e
nucleases, exercem uma ação tóxica sobre os microrganismos através do
destruição de sua parede celular (7), e assim conseguem inicializar
elimina a maior parte dos organismos dietéticos. O intestinal
o epitélio é revestido por um microclima que compreende muco,
camada de água e glicocálice de aproximadamente 100 mícrons em
espessura, que é secretada principalmente pelas células caliciformes com
propriedades hidrofóbicas e surfactantes que impedem a entrada
Fig. 1. Anatomia e componentes da barreira intestinal. A mucosa intestinal compreende uma camada de células epiteliaiscolunares polarizadas e um subepitelial
região que contém a lâmina própria, sistema nervoso entérico, tecido conjuntivo e camadas musculares. O epitélio inclui enterócitos, células caliciformes
(que sintetizam e liberam mucina), células Paneth (que sintetizam peptídeos antimicrobianos), células enterocromafins (que produzem hormônios e outros
substâncias) e células-tronco intestinais. Acima da barreira epitelial está a camada de muco não mexido, que contém glicocálice; esta camada, por sua vez, é a base do
camada de muco agitado, que contém microbiota, IgA secretora, mucinas e peptídeos antimicrobianos. Linfócitos intraepiteliais estão acima do embasamento
membrana, subjacente à junção apertada. A lâmina própria inclui um tecido linfóide difuso composto por macrófagos, células dendríticas, células plasmáticas,
linfócitos da lâmina própria e, às vezes, neutrófilos, e um tecido linfóide estruturado feito de placas de Peyer, que contêm células M, dendríticas
células e linfócitos (CNS: Sistema nervoso central; ENS: Sistema nervoso entérico; IS: Sistema imunológico; IEC: Célula epitelial intestinal; ISC: Tronco intestinal
célula; ECC: célula de enterocromafina; sIgA: IgA secretor).
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bactérias ic de aderir ao epitélio intestinal (8).
Dentro da própria camada mucosa, uma camada externa (muco agitado
camada) podem ser distinguidos, o que contribui para o
retenção de muco rico em peptídeos antibacterianos e previne
adesão da mucosa e subsequente invasão transepitelial
por microrganismos (9,10). Esta camada contém secreção
imunoglobulina A (sIgA) (11), sintetizada pelo plasma
células na lâmina própria e produtos antimicrobianos
secretado por células de Paneth, incluindo fosfolipídios, nega-
mucinas carregadas ativamente e peptídeos ativos contra bactérias,
leveduras, fungos, vírus e até células tumorais, como o trevo
peptídeos da família do fator (TFF), catelicidinas, ribonucleases
e defensinas (9). Peptídeos antimicrobianos induzem bactérias
lise após a formação dos poros da membrana, embora
alguns deles, incluindo as criptidinas 2 e 3, podem induzir
aumento da secreção de água para o lúmen intestinal, assim
lavando bactérias na superfície epitelial (12,13)
(Fig. 2). As defensinas também desempenham um papel nos módulos da microbiota.
e, consequentemente, na configuração do sistema imune adaptativo
resposta (14). Aderido ao epitélio está o mais denso,
camada de muco não agitada, também chamada de glicocálice, que
facilita a absorção de nutrientes, preserva a hidra epitelial
e protege o revestimento epitelial do cisalhamento luminal
estresse e enzimas digestivas (15). O glicocálice também desempenha um
papel na renovação e diferenciação epitelial, bem como na
a manutenção da tolerância oral, limitando assim o intestino
imunogenicidade do antígeno via sinalização tolerogênica (16).
Além disso, a secreção de cloro e água para o intestino
lúmen principalmente por enterócitos bloqueia a colonização bacteriana
ção e retarda a translocação do antígeno para a lâmina
própria por meio de um efeito dilucional sobre o conteúdo intestinal (17).
Finalmente, peristaltismo, como induzido pelo músculo do intestino
camadas, evacua o conteúdo luminal e reduz a retenção
tempo, portanto, encurtando a presença de potencial tóxico ou
substâncias patogênicas no lúmen intestinal.
Componentes celulares
As células podem atuar em um homem específico ou inespecífico
ner. A flora intestinal ou microbiota é encontrada no exterior
primeira parte, e representa um componente-chave do
barreira intestinal influenciando o metabolismo da barreira epitelial
lismo, proliferação e manutenção (18). O commen-
a flora salgada, além disso, restringe a colonização por patógenos
competindo por nutrientes e pelo nicho ecológico, por
modificando o pH e liberando substâncias antimicrobianas
que permitem a comunicação entre espécies e a otimização
Fig. 2. Uma representação das junções intercelulares. A. Os enterócitos são as células mais abundantes no epitélio intestinal. Eles se concentram principalmente em nutrientes
absorção e na secreção de água e cloro para o lúmen intestinal. As substâncias no lúmen intestinal podem mover-se através do epitélio através do
via transcelular ou via paracelular. Complexos juncionais intercelulares, incluindo junções justas, junções aderentes, junções comunicantes e
desmossomos, são estruturas dinâmicas que restringem a passagem de macromoléculas acima de 50 Å. A integridade e estrutura das células epiteliais são principalmente
modulado pelo citoesqueleto, principalmente pela actina, miosina e filamentos intermediários. As células aderem à membrana basal por meio de hemidesmossomos.
O complexo juncional apical é destacado: as junções compactas são compostas principalmente de claudinas, occludinas e proteínas JAM, que estão associadas
com a zônula ocludente conectada ao citoesqueleto. As junções de Adherens incluem caderinas, como a E-caderina, que se liga às cateninas (α e β)
conectado ao citoesqueleto. Os desmossomos são compostos principalmente de desmocolina e desmogleína, que interagem com a desmoplakina, por sua vez conectada
aos filamentos intermediários. B. Imagem de microscopia eletrônica de transmissão mostrando o complexo juncional apical entre enterócitos humanos (TJ: Tight
junção; AJ: junção de Adherens. D: Desmosome).
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a quantidade de organismos benéficos (18). O intestinal tecido adjacente ao epitélio, e a morada do sistema imunológico
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a microbiota oferece ao hospedeiro outras funções cruciais, incluindoaquisição de nutrientes e regulação de energia (19), e
também influencia processos como a resposta inflamatória,
reparo epitelial e angiogênese (20). O intestinal
epitélio tem uma única camada de especialidade polarizada
células epiteliais que são continuamente renovadas a cada 3 a 5
dias. As células-tronco pluripotentes epiteliais intestinais residem profundamente
dentro das criptas (criptas de Lieberkühn) e geram células
que migram para as vilosidades superiores, onde a diferenciação final
ocorre (21). Embora a maioria das células na monocamada
são enterócitos (cerca de 80%), as diversas funções desempenhadas
pelo epitélio intestinal derivam da presença de
outras células especializadas na secreção de muco (células caliciformes),
secreção de defensina (células Paneth), hormônio e neuro-
secreção de peptídeo (células enterocromafins) e antígeno
absorção do lúmen intestinal, o último na superfície do
agregados linfóides (células M) (22). Enterócitos são fundamentais
elementos no revestimento epitelial, e são adaptados para exercer
manutenção da integridade digestiva, metabólica e de barreira física
nance dunctions. Eles também desempenham um papel no desenvolvimento
da atividade imunológica, uma vez que expressam receptores envolvidos em
a resposta imune inata (23), agir como não profissional
todas as células apresentadoras de antígeno e liberam várias citocinas
e quimiocinas, incluindo linfopoietina estromal tímica,
fator transformador de crescimento β1 (TGF-β1) (24), interleu-
kin (IL) 25 (25), um ligante indutor de proliferação (APRIL)
e fator de ativação de células B (BAFF) (26,27), sendo assim
envolvido no recrutamento e ativação de leucócitos, e em
a regulação das respostas imunológicas locais. O subepithe-
região lial inclui a lâmina própria, que abriga
células imunológicas,o sistema nervoso entérico e
tecido ativo. As células imunes do trato GI constituem o chamado
tecido linfóide associado ao intestino (GALT), que compreende
são dois compartimentos: GALT organizado, que induz
respostas imunes, e GALT difuso, efetor do sistema imunológico
respostas. GALT organizado inclui estruturas linfóides,
principalmente folículos linfóides, placas de Peyer e mesentérica
nós (28). As placas de Peyer que revestem o epitélio contêm
Células M, células epiteliais especializadas que desempenham um papel na mon-
itoring o lúmen intestinal e na manutenção do intestino
função de barreira final, como suas características físicas únicas,
incluindo a formação de micro dobras e redução da camada mucosa,
facilitar a captação de antígeno e organismo luminal e sua
apresentação às células imunes subjacentes (29,30). Por sua vez,
GALT difuso inclui duas populações WBC em qualquer
lado da membrana basal. Linfo-
citos, principalmente células T CD8 +, são encontrados entre células epiteliais
células, acima da membrana basal, e suas principais
função é monitorar e responder a bactérias e outras
antígenos luminais. Linfócitos da lâmina própria compartilham seus
habitar com eosinófilos, células dendríticas, mastócitos e
macrófagos principalmente. Esses linfócitos são heterogêneos
população neosa com 50% de células plasmáticas e 30% de células T,
que por sua vez pode ser subcategorizado de acordo com seus
padrão de secreção de citocinas (31). O tecido conjuntivo é o
células, neurônios, vasos sanguíneos e fibroblastos. Fibroblastosmanter a matriz extracelular, principalmente pela secreção
colágeno e metaloproteinases, e desempenham um papel fundamental na
a proliferação do epitélio intestinal em resposta a
fator de crescimento das células do fígado (32), contribuindo ativamente para
a manutenção da função de barreira intestinal.
Finalmente, o sistema nervoso central (SNC) e
sistema nervoso nervoso (ENS), funções digestivas coordenadas
e manutenção da homeostase intestinal através da liberação de
neurotransmissores e, indiretamente, por meio de inter
ações. O ENS constitui uma rede entrelaçada de
neurônios e células gliais que se reúnem nos gânglios em dois
plexos principais: o plexo mioentérico (Auerbach) e
plexo submucoso (de Meissner). O ENS está próximo
contato com células epiteliais intestinais e neuroendócrinas
células, modula as respostas inflamatórias e colabora
com a resposta do sistema imunológico aos patógenos. O ENS
inclui neurônios sensoriais, interneurônios e neurônios motores
rons, que controlam o peristaltismo, alterações do fluxo sanguíneo local,
e secreção de fluido e eletrólito (33). Também inclui
células gliais entéricas que constituem uma grande rede através
Camadas do trato GI e atuam como intermediários no processo
neurotransmissão e informação entérica (34).
O envolvimento da ENS na função de barreira é fundamental porque
de seu controle das atividades motoras e secretoras, e
da microcirculação e das ações imunológicas, o que lhe confere
um papel no monitoramento da homeostase intestinal. Esta
a comunicação ocorre por meio de mediadores químicos
tais como neuropeptídeos, neuro-hormônios, neurotransmissores,
citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e outros regulamentos
moléculas históricas (35).
O EPITÉLIO INTESTINAL
As células epiteliais constituem um mono-
camada onde as membranas celulares individuais estão interconectadas
ed e conectado à membrana basal por proteína
complexos que fornecem ao epitélio a estrutura
integridade e atividade celular necessárias para exercer sua função específica
ções. Essas junções intercelulares são classificadas em três
grupos funcionais - junções estreitas, junções de ancoragem e
comunicando junções.
Junções estreitas
A passagem de pequenas moléculas solúveis em água através
o epitélio ocorre através de junções estreitas, que
selar espaços entre as células epiteliais. Junções estreitas (TJs)
são as junções intercelulares mais apicais e sua função
ção é a chave para a manutenção da barreira e da polaridade epitelial,
limitar a difusão de íons e antígeno luminal (organismos e
toxinas) translocação do apical para o basolateral
região da membrana (36,37). Eles são feitos de multiproteínas
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complexos envolvendo quatro classes de transmembrana
teínas: ocludina, claudinas, moléculas de adesão juncional
(JAM) e tricelulina (Fig. 2), e são predominantemente
expresso em células epiteliais e endoteliais, mas também pode
ser encontrados astrócitos, neurônios, macrófagos, células dendríticas
e / ou leucócitos (38,39).
- Occludin desempenha um papel na montagem e desmontagem
bly de TJs, e sua localização na membrana é regulada por
e suas proteínas regulatórias associadas à actina. Esta
conexão entre citoesqueletos celulares ocorre via
moléculas de adesão transmembrana na caderina
e a superfamília da catenina, e sua proteína associada
complexos, que ligam o citoesqueleto. Eles são necessários
essencial para montagem e manutenção do TJ, e vários
proteínas regulatórias podem afetar esta composição estrutural
nent, incluindo fatores de crescimento (EGFR) e actina-reg-
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fosforilação de resíduos Ser, Thr e Tyr. Alto-
ocludina totalmente fosforilada é observada em TJs, enquanto
occludina desfosforilada é encontrada no citoplasma,
portanto, as mudanças no padrão de fosforilação desta proteína
os termos podem tornar os TJs instáveis e aumentar paracel-
permeabilidade lular (40,41).
- Claudins são o fator determinante primário de TJ
função de barreira - eles controlam a passagem de íons através
o espaço paracelular (42) e também são regulados por
fosforilação específica de resíduos Ser e Thr. Esses
proteínas conformam canais com prop-
propriedades semelhantes aos canais iônicos, que preferencialmente
permitir a passagem de íons específicos (42). Claudin
composição é significativamente variável entre os intestinos
segmentos finais por causa de suas especificidades fisiológicas
função, com permeabilidade geral reduzida em distal
porções do trato gastrointestinal (43).
- JAMs são uma subfamília de imunoglobulinas expressas
por células epiteliais e endoteliais, bem como leuco-
citos e plaquetas. Proteínas JAM em TJs epiteliais
incluem JAM-A, JAM-C, CAR, ESAM e JAM4,
todos eles associados lateralmente a outras proteínas em
contatos intercelulares, a fim de facilitar a montagem
bly e formação de TJs polarizados funcionais (44).
JAMs desempenham um papel na regulação da per-
magreza e inflamação (45).
- A tricelulina é encontrada nos contatos intercelulares entre
três células adjacentes onde facilita o epitélio
estabilidade e formação de barreira e, especificamente, vedar
camadas de células epiteliais contra macromoléculas sem
prejudicando significativamente a permeabilidade do íon (46,47).
Proteínas TJ transmembrana, claudinas, occludina e
JAMs, estão ligados às fibras de actomiosina do citoesqueleto por
membros da família de proteínas zonula occludens - ZO-1,
ZO-2 e ZO-3. Essas proteínas desempenham um papel fundamental na
permeabilidade celular, bem como na regulação da adesão
, formação e estabilização de TJ e transmissão de sinal
seção das junções intercelulares para a célula interna, a fim de
para regular processos como a migração celular (48).
Cruzamentos de ancoragem
Junções de ancoragem conectam o citoesqueleto de cada célula a
aquela de duas células vizinhas ou da matriz extracelular,
que resulta em unidades estruturais duradouras.
- Junções Adherens regulam a adesão entre adja-
células de cent por meio de receptores de adesão transmembrana
proteínas ululantes (Rho, GTPases, miosina) (49).
- Desmosomes, composto principalmente de desmoglein,
desmocolina e desmoplakina, são junções intercelularesções que fornecem forte adesão entre as células, mesmo
embora sejam estruturas dinâmicas cuja adesividade
pode mudar de estados de afinidade alta para baixa durante
processos como desenvolvimento embrionário e feridas
cura. Ao ligar também os filamentos intermediários no
citoesqueleto de células vizinhas, eles formam um trans-
rede scellular que confere resistência mecânica
aos tecidos e sustenta a morfologia celular. Além disso,
eles são focos de sinalização que desempenham um papel em várias células
processos, incluindo diferenciação, proliferação e
morfogênese (50).
Junções de comunicação
As junções de comunicação (junções GAP) permitem
comunicação entre os citoplasmas de células vizinhas
criando um canal através de suas membranas. Eles são
composto por 6 proteínas transmembrana, chamadas connex-
ins, que medeiam íons recíprocos e moléculas pequenas (> 1
KDa) troca. As conexinas também são consideradas como tendo um
papel crucial no desenvolvimento, crescimento e diferenciação
ção de células epiteliais, além de seu papel em TJs e
junções aderentes (51), portanto, desempenham um papel relevante na
manutenção da função de barreira.
ATIVAÇÃO DO SISTEMA IMUNE INTESTINAL
A barreira epitelial, água e secreção antimicrobiana
ção, e a motilidade intestinal restringem a passagem de anti-
gens e microrganismos do lúmen intestinal ao
ambiente interno do corpo. No entanto, estes não específicos
mecanismos nem sempre são suficientes e um sistema de monitoramento
tem, ou seja, o sistema imunológico, é necessário para montar
respostas rápidas e coordenadas. Assim, o sistema imunológico,
ao adquirir tolerância a antígenos inofensivos, como
aqueles da dieta ou da microbiota comensal, tar-
obtém agentes nocivos e permanece constantemente ativado em
um estado denominado “inflamação fisiológica” (52). O primeiro
a resposta imune para se tornar ativada é inespecífica e
depende do sistema imunológico inato, amplamente representado
ed no trato gastrointestinal por células epiteliais, dendríticas
células, macrófagos e células natural killer (NK). Esses
células reconhecem padrões moleculares associados a patógenos
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(PAMPs) em componentes específicos de bactérias, fungos e
vírus, incluindo receptores de reconhecimento de padrões (PRRs)
tais como receptores toll-like (TLRs) e ligação a nucleotídeos
receptores de domínio de oligomerização (NOD), entre outros.
Esses receptores têm uma função dupla e, por causa do
natureza polar do epitélio intestinal, permite anatomia
segregação; tanto in vitro quanto in vivo, eles fornecem epitélios
todas as células com respostas diferenciais à apical e basolateral
estimulação (53,54). Em condições normais, o apical
ativação de PRRs por bactérias comensais ajuda na
secreção de substâncias antibacterianas e a manutenção
de alguma tolerância à inflamação (55). Quando structur-
todas as alterações se desenvolvem na barreira epitelial, as bactérias podem
entrar e uma resposta pró-inflamatória é necessária via
es podem ser classificados em vários grupos de acordo com suas
perfil de citocinas: Th1, Th2, Th17, Th25 e / ou Treg (63).
PERMEABILIDADE INTESTINAL
A permeabilidade intestinal pode ser definida como a capacidade do
superfície da mucosa a ser penetrada por substâncias específicas. O
passagem de nutrientes e absorção de água e íons
através do epitélio intestinal ocorrem como resultado de
processos ativos (transportadores) e passivos (difusão)
entre o lúmen intestinal e a mucosa, de onde eles
pode atingir a corrente sanguínea. Enterócitos são altamente ativos
no papel de transporte por causa de seus canais iônicos, transporte
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a ativação de PRRs basolaterais e de PRRs inatoscélulas do sistema imunológico (56). As células dendríticas detectam constantemente
bactérias e outros antígenos, que eles internalizam em pha-
gosomes e processo de apresentação usando a classe II
complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Isso determina
o desenvolvimento da imunidade celular e humoral
respostas pelo sistema imune adaptativo (57). Portanto
eles devem diferenciar entre os sinais do patógeno
microrganismos e sinais de órgãos comensais
ismos e antígenos inofensivos antes de montar um adequado
resposta inflamatória localmente (58). PAMPs em simbiótico
organismos são pensados para possuírem menos afinidade para PRRs
quando comparados a organismos patogênicos, ou eles podem
precisa da convergência de outro sinal patogênico - tal
como toxinas - para desencadear uma resposta imune (59). O inato
sistema imunológico compreende várias subpopulações de células,
e a ativação depende das citocinas presentes em seus
meio Ambiente. No entanto, subpopulações específicas, incluem
células NKT inatas, respondem a glicolipídios, como o
lipídios intracelulares de enterócitos apoptóticos liberados durante
inflamação, glicolipídeos dietéticos modificados por
enzimas biológicas e glicolipídeos de bactérias presentes
no lúmen intestinal (60).
O sistema imunológico adaptativo inclui linfo-
citações, e induz respostas específicas de memória para certos
antígenos. Em condições homeostáticas, diversidade bacteriana
permanece equilibrado por mecanismos complexos envolvendo o
produção de vários repertórios de IgA, selecionados em germi-
centros finais por antígenos e células T. Estas células B IgA +
tornam-se células plasmáticas que secretam grandes quantidades de IgA,
que no lúmen intestinal reveste as bactérias, a fim de
controlar sua expansão ou invasão além do epitélio
(61). Células T CD4 + ou células Th (T auxiliares) organizam-nas
eus na lâmina própria e folículos linfóides de ambos
o intestino delgado e grosso, e ambos os efeitos Th1 e Th17
células torácicas podem ser encontradas no intestino sob condições homeostáticas
dições (62). Suas propriedades pró-inflamatórias são geralmente
neutralizada por células T reguladoras (Treg) que expressam Foxp3,
que ajudam a manter a inflamação fisiológica sob
ao controle. Em resposta a diferentes sinais e estímulos, o
sistema imunológico adaptativo desenvolverá uma especialidade apropriada
resposta específica. Os linfócitos responsáveis por essas respostas
ers e bombas na membrana apical e basolateral. Interneto transporte resulta da absorção e secreção equilibradas. Isto
é um processo seletivo usando duas vias principais - o para-
rotas celulares e transcelulares (Fig. 2).
- A rota paracelular permite 85% do total de passagens
sive fluxo transepitelial de moléculas através do espaço
entre duas células epiteliais adjacentes, e é regulador
ed por junções estreitas, que exibem tamanhos diferentes
poros para limitar a entrada de partículas. Esta rota é eficaz
barreira contra antígenos luminais, e um determinante de
permeabilidade intestinal (64).
- A rota transcelular permite o transporte de soluto
através da membrana do enterócito. Vários mecanismos
nismos medeiam a passagem de moléculas através do
rota transcelular. Menor hidrofílico e lipofílico
compostos de ic se difundem por meios passivos através do
bicamada lipídica da membrana do enterócito. Além disso,
a permeabilidade epitelial é condicionada por ativos
mecanismos de transporte mediados por transportadores
e várias endocitose, transcitose e exocitose
mecanismos para íons, aminoácidos e anti-específicos
gens. Substâncias maiores, como proteínas e bactérias
subprodutos são capturados pelas células usando endocitose,
e ativamente transportado por transcitose vetorial
através do citoplasma para processamento subsequente e
apresentação, que faz parte do sistema imunológico intestinal
resposta (65). Bactérias, vírus e outras partículas
tirar proveito desses mecanismos de entrada de host por
endocitose ou fagocitose, envolvendo a ligaçãode moléculas para a membrana celular via receptores (66).
Regulação da permeabilidade intestinal
A barreira intestinal não é uma estrutura estática, mas é regulada
ed por vários fisiológicos, relacionados a drogas e doenças-re-
estímulos dilatados. A permeabilidade da partícula depende da partícula
tamanho, carga e natureza. Embora a permeabilidade varie entre
regiões proximal e distal, bem como entre criptas e
vilosidades, mecanismos moleculares que regulam a passagem de
substâncias através do epitélio são semelhantes ao longo do
intestino e incluem interações de proteínas intercelulares, o
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citoesqueleto de actina, endocitose e sinal intracelular
ing. Mudanças rápidas de permeabilidade ocorrem através do citoesqueleto
e são regulados por quinase de cadeia leve de miosina (MLCK)
fosforilação e endocitose da proteína TJ (6,67). Lon-
mudanças ger-termo envolvem a regulação da expressão da proteína TJ,
apoptose de células epiteliais, e o desenvolvimento de células epiteliais
mudanças estruturais (68,69).
O controle de barreiras resulta das interações entre os
microbiota, células epiteliais, sistema imunológico e ENS. Desse modo,
por exemplo, sob condições homeostáticas, PRR apical
ativação por bactérias comensais também promove epiteliais
proliferação celular e sobrevivência (70). O sistema imunológico,
via diversas citocinas, como fator de necrose tumoral alfa
(TNF-α), gama-interferon (IFN-γ), IL-8 ou IL-10, também
regula a barreira intestinal através do rearranjo TJ
(71). Um perfil de citocinas aumentado ou inadequado irá
aumentar a permeabilidade (72,73). Por outro lado, entérico
neurônios desempenham um papel na gestão da per-
meabilidade e proliferação de células epiteliais. Por exemplo, o
liberação de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) por neurônio entérico
rons inibe a proliferação de células epiteliais e mantém o epitélio
devido ao aumento da permeabilidade não implica necessariamente
disfunção. Progressão do aumento do perme intestinal
capacidade de desenvolvimento da doença implica um desequilíbrio na
fatores de sustentação da função de barreira e o sistema imunológico
tem é provavelmente um jogador-chave, dada a associação entre
inflamação e disfunção da barreira em vários
doenças testinais. Em condições normais, aumentou por
meabilidade não é suficiente como causa de doença intestinal
uma vez que a barreira epitelial pode se recuperar uma vez que o estímulo
diminui. No entanto, sob certas condições patológicas
esta capacidade de autorregulação pode ser perdida e contribuir para
aumento da permeabilidade, facilitando assim o intestino crônico
inflamação (Tabela I).
Embora a etiologia da doença inflamatória intestinal
(DII) permanece desconhecido, os pacientes têm aumento de intensidade
permeabilidade final quando comparada a indivíduos saudáveis.
Isso foi identificado como resultado de mudanças estruturais
es em proteínas TJ, principalmente claudina-3, 4, 5 e 8 reduzida
e expressão de occludina, bem como aumento de claudina-2
expressão e fosforilação MLCK, que faiclita
contração do citoesqueleto (68,76,77). No entanto, estes
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integridade da barreira induzindo a expressão de ZO-1 (74). ENS
as células gliais parecem regular a função da barreira intestinal por
liberando S-nitrosoglutationa, que regula a proteína TJ
expressão (75). A atividade do nervo vago também pode modular este
função defensiva através da liberação de neuropeptídeos, como
acetilcolina e VIP. Além disso, as células IS inatas expressam
uma ampla gama de receptores de neuropeptídeos, e o direto, bidi
interação retional entre nervos e células, como mastro
células e eosinófilos modulam a permeabilidade intestinal tanto
sob condições homeostáticas e patológicas.
DISFUNÇÃO DA BARREIRA INTESTINAL
EM DOENÇAS GASTROINTESTINAIS
A barreira intestinal é um sistema dinâmico que envolve um
número de fatores e um aumento da passagem de substâncias
Mudanças no IBD ativo não são vistas no IBD remetido
pacientes (76), o que sugere que as mudanças de TJ são uma consequência
conseqüência da doença. Uma resposta inflamatória exagerada
seria presumivelmente responsável por essas mudanças, dado
os níveis aumentados de IFN-γ e TNF-α nesses pacientes
(78) e o efeito que essas citocinas têm sobre o epitélio
barreira in vitro (79). Portanto, uma convergência de genet-
fatores ambientais e ambientais, bem como função de barreira
defeitos, em última análise, leva a uma resposta imune anormal
e maior suscetibilidade à inflamação intestinal. Na verdade,
O desenvolvimento de IBD tem sido associado à presença de
proteínas mutadas, como proteína de ligação X-box 1 (XBP1)
ou mutações do gene NOD-2 relacionadas à redução da produção de IL-10
ção ou tolerância imunológica inadequada a antígenos luminais
e produtos microbianos (80-82).
A doença celíaca é uma doença auto-imune desconhecida
etiologia que resulta da intolerância ao glúten e geralmente
Tabela I. Condições gastrointestinais associadas a mudanças na função de barreira intestinal e mecanismos sugeridos
Doença Mudanças de função de barreira Mecanismo de aumento da permeabilidade Referências
Doença inflamatória intestinal - Diminuição de claudina-3, claudina-4, claudina-5 e
níveis de claudina-8. Níveis aumentados de claudina-2. MLCK
fosforilação
- Mutações nos genes NOD-2 e XBP1 e diminuição
IL-10
- Comprometimento da junção intercelular
associado a TNF-α e IFN-γ
aumenta dentro da mucosa
- Tolerância imunológica reduzida
(68,76-78)
(80-82)
Doença celíaca - Expressão prejudicada de ocludina, claudina-3,
claudina-4, ZO-1 e E-caderina
- Intercelular relacionado à zonulina
deficiência de junção
(84-87)
Alergia alimentar - Nenhum descrito - Ativação de mastócitos e
inflamação
(88,89)
Síndrome do intestino irritável - Expressão de ZO e ocludina prejudicada, aumentada
níveis de claudina-2 e fosforilação MLCK
- Comprometimento da junção intercelular
associado a mastócitos
ativação e estresse psicológico
(92,93)
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se desenvolve em indivíduos geneticamente suscetíveis. Celíaca
doença pode resultar em doença intestinal por causa de uma doença anormal
má resposta das células T intestinais à gliadina, às quais o
sistema imunológico inato contribui coletando ativamente
e processamento de antígenos de glúten por células dendríticas (83).
Esta resposta resulta em mudanças estruturais de TJ, permitindo
a entrada desta proteína na mucosa, e induzindo um
resposta imunológica sustentada que contribui para o aumento
permeabilidade intestinal. Esses pacientes foram atendidos para
exibir filamentos de actina reorganizados e oclusão prejudicada
din, claudina-3, claudina-4, ZO-1 e E-caderina expressa
sion (84,85). O aumento da permeabilidade foi mostrado para
estar associado a níveis mais elevados de zonulina, que induzem
rearranjo do citoesqueleto via PKC, ZO-1 e oclusão
regulação negativa din, e interrupção da integridade do complexo TJ
(86,87).
A função da barreira intestinal prejudicada também foi
envolvidos na fisiopatologia da alergia alimentar, como
os pacientes apresentam aumento da permeabilidade intestinal, mesmo em
a ausência de alérgenos alimentares (88). Embora não seja postulado como o
causa primária da alergia, a presença de certos ambientes
fatores mentais (infecção, estresse) aumentam a per-
meabilidade e a passagem de substâncias que, em condições normais
condições, nunca iria penetrar a barreira epitelial.
Isso pode favorecer uma resposta alérgica a antígenos alimentares em
indivíduos suscetíveis (89).
A síndrome do intestino irritável (SII) é uma doença crônica funcional
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desordem cujos mecanismos fisiopatológicos permanecemdesconhecido. Apesar de diferentes subtipos clínicos de acordo com
padrão de fezes (diarreia, constipação, misto), todos os pacientes
compartilham um aumento na permeabilidade intestinal (90). Esta
disfunção de barreira foi associada com TJ integri-
ty alterações que por sua vez estão relacionadas com a mucosa intestinal
ativação de mastócitos e sintomas, principalmente em IBS com
diarreia predominante (91). Mudanças mais relevantes no TJ
a expressão da proteína inclui ZO e occludina reduzidos, e
claudina-2 aumentada e fosforila de cadeia leve de miosina-
ção (92,93).
CONCLUSÕES
A função de barreira intestinal é a chave para a manutenção
nance da homeostase intestinal e a prevenção de exag-
respostas imunológicas geradas que facilitam o intestino crônico
inflamação. Este papel defensivo é desempenhado por vários
ous elementos de natureza diversa e localização anatômica
com o objetivo de preservar a integridade intestinal. Justa
junções são determinantes críticos da função de barreira,
portanto, o conhecimento sobre sua regulamentação e módulo
ção das alterações das células epiteliais é fundamental para compreender
sua contribuição para a patogênese da gastrointestinal
condições associadas à disfunção da barreira. Portanto,
estratégias de terapia destinadas a restaurar este papel defensivo
são promissores para a recuperação da homeostase intestinal e
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