Imunidade das mucosas

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Imunidade de mucosas
Descrever a organização de tecidos linfoides associados à mucosas.
Coleções de células imunes frequentemente denominadas tecido linfoide associado à mucosa (MALT) são locais nos quais respostas imunes adaptativas especializadas para uma determinada mucosa em particular são iniciadas. As respostas imunes adaptativas em sistemas imunes associados a barreiras epiteliais também são induzidas em linfonodos drenantes que estão localizados fora dos tecidos das barreiras. Na pele e nos tecidos mucosos, os antígenos externos à barreira epitelial são capturados pelas células especializadas no epitélio e levados aos linfonodos drenantes ou ao MALT.Os linfócitos efetores que são gerados nos linfonodos drenantes ou no MALT de um sistema imune regional particular (p. ex., pele, intestino delgado) entrarão no sangue e preferencialmente retornarão para o mesmo órgão (p. ex., derme, lâmina própria). 
Organização anatômica básica:
· Barreira epitelial: mais externa, previne invasão microbiana. Contem linfócitos intraepiteliais (T), células M (transcitose de AG para placas de peyer), células de Paneth (secretam peptídeos antimicrobianos).
· Tecido conjuntivo: contem diversos tipos de células, importante para as respostas inata e adaptativa. Contem células dendríticas (emite prolongamentos para capturar AG do lúmen), macrófagos, mastócitos e linfócitos que são distribuídos de forma difusa que são importantes para as respostas inata e adaptativa contra microrganismos locais. Contem tecido linfoide organizado não encapsulado.
Tonsilas
· Formam a porta de entrada, isto é, as tonsilas palatinas (amigdalas) e linguais são estruturas linfoides não encapsuladas, localizadas abaixo da mucosa epitelial na orofaringe e na base da língua, respectivamente, e são os sítios das respostas aos microrganismos na cavidade oral. 
· Essas tonsilas juntamente com a faríngea formam o Anel de Waldeyer.
Descrever a estrutura do tecido linfoide associado ao trato gastrointestinal.
As células epiteliais intestinais são unidas por proteínas que formam as junções de oclusão, bloqueando a entrada de microorganismos.
Células caliciformes(goblet): células presentes no apice das vilosidades intestinais e secretam muco, que é composto por proteínas chamadas mucinas e formam uma camada viscosa e uma barreira entre microorganismos e a lamina própria.
MUCINAS
As mucinas são secretadas principalmente pelas células caliciformes e formam uma importante barreira entre o lúmen do TGI e as células epiteliais desse trato. Com isso, a passagem e entrada desses antígenos dentro do trato é dificultada. Outra função desse composto protetor é expor todas as substâncias microbicidas produzidas pela imunidade inata, servindo com um ambiente por onde a resposta imune ocorre. As principais substâncias que aumentam a sua síntese são: IL-1, IL-4, IL-13, IL-6, TNF, IFN-1.
Células M (micropregas): capturam antígenos do lumen e transportam para reconhecimento por células da lamina própria (placas de peyer).
Células de Paneth: são células encontradas na base das criptas e secretam peptídeos antimicrobianos (defensinas alfa), podendo ser chamas de criptidinas.
DEFENSINAS
As defensinas consistem em peptídeos microbicidas produzidos pelas células de Paneth e neutrófilos. Sua ação efetora se dá pela lise das membranas fosfolipídicas externas de células e estruturas microbianas. 
· Doença de Crohn: Está relacionada com a deficiência na produção de defensinas, decorrente da falta de suas células produtoras ou alterações genéticas. O resultado é a permissão da entrada de certos antígenos, causando inflamação crônica.
Portanto no TGI terá placa de Peyer, vilosidades, criptas que terão células de Paneth. Nas vilosidades tem alguns linfócitos chamado intraepiteliais que tem receptores de baixa diversidade, então quando tem patógenos já respondem liberando citocinas. Além disso na placa de peyer terá folículos com linfócitos B e ao redor linfócitos T e dendrítica. 
No lumen terá bactérias comensais, nutrientes e bactérias patogênicas (ex: intoxicação alimentar).
Na lamina própria (tecido conjuntivo) tem macrófagos, mastócitos e plasmócitos diferenciados que secreta IgA.
 
Explicar os mecanismos da imunidade inata presentes no trato gastrointestinal.
Tem receptores de reconhecimento de padrão (PRR) expressos no citoplasma e na membrana basolateral, mas não na superfície do lumen. Se eles estivessem expressos em alta quantidade na superfície, iriam reconhecer as bactérias comensais, ativando uma resposta imune contra elas, Porem elas tem um limiar de respostas mais baixas do que uma célula do tecido (epiderme). O receptor TOLL fica na parede basal, voltado para a lamina própria justamente para não responder de forma exagerada ou inadequada as bactérias comensais.
Explicar os mecanismos da imunidade adaptativa no trato gastrointestinal.
Imunidade celular : 
Realizada pelas células T que se encontram no epitélio (CD8), lâmina própria (CD4) e placas de Payer (CD4 e Treguladoras). Essa resposta é totalmente dependente das células dendríticas, o que garante a elas uma função efetora e reguladora. 
· Papel das Células Dendríticas: A função efetora das células dendríticas se relaciona com o processo de fagocitose e apresentação de antígeno, os quais ocorrem por meio dos seus prolongamentos entre as células epiteliais até o lúmen, de modo que o conteúdo colhido nessa região é levado até as placas de Payer ou linfonodos mesentéricos. A função reguladora dessas células se relaciona com a formação de células T reg, a partir de células T virgem pela indução da transcrição do gene FOXP3 (atua na produção de células T). 
Um importante fator relaciona com a imunidade celular no TGI é o tipo de microrganismo que infecta o local. Dependendo do antígeno, diferentes tipos de células T auxiliares são geradas para respostas mais específicas. 
· Bactérias Filamentosas Segmentadas (SBF): Induz a produção de Th17. Sua ação e citocinas liberadas aumentam o recrutamento de neutrófilos e reforça a ação da barreira epitelial (IL-22).
· Bacteriodes fragilis: Induz a produção de IL-10 para atuar com o TGF-beta, as quais irão induzir a linhagem de células T reg para que reações inflamatórias contra microrganismos comensais sejam evitadas. 
· Helmintos: Induzem a produção de Th2. Suas citocinas, como a IL-13 e IL-4 proporcionam o aumento da motilidade e da secreção de muco no TGI, no intuito de remover o verme. 
Imunidade Humoral : explicado nas questões de aula
Descrever mecanismos reguladores por Tregs e citocinas no trato gastrointestinal.
O sistema imune adaptativo no intestino deve suprimir continuamente as respostas imunes potenciais aos antígenos alimentares e antígenos de microrganismos comensais para prevenir reações inflamatórias que poderiam comprometer a barreira mucosa. Em nenhum outro local do corpo, existe um comprometimento do sistema imune tão extenso para manter a tolerância a antígenos estranhos. Algumas subpopulações de Treg são mais abundantes nos tecidos linfoides associados à mucosa (MALT) do que em outros órgãos linfoides.
Papel da microbiota comensal na regulação da imunidade no trato gastrointestinal.
Explicado nas questões de aula.
Relacionar doenças inflamatórias intestinais e a doença celíaca com respostas imunes no trato gastrointestinal.
Explicado nas questões de aula.
Descrever a imunidade de mucosas no trato respiratório e geniturinário.
Trato respiratório: 
Imunidade inata: barreira física e química similares ao do TGI. O muco nas vias aéreas captura substâncias estranhas, incluindo microrganismos; os cílios movem o muco e os microrganismos capturados para cima e para fora dos pulmões. A importância do muco e dos cílios na proteção imune inata no pulmão é ilustrada pela frequência bastante aumentada de infecções broncopulmonares sérias em indivíduos com função ciliar reduzida, como fumantes crônicos, ou aqueles com produção alterada de muco, como pacientes com fibrose cística. As células de revestimento alveolar podem ser diretamente infectadas por vírus.As proteínas surfactantes A (SP-A) e D (SP-D), secretadas nos espaços alveolares, são membros da família das colectinas que se ligam aos PAMPs de carboidratos na superfície de muitos patógenos. Esses surfactantes estão envolvidos na neutralização viral e eliminação de microrganismos dos espaços aéreos, mas também suprimem as respostas inflamatórias e alérgicas no pulmão. Os macrófagos alveolares expressam IL-10, óxido nítrico e TGF-β e são fracamente fagocíticos quando comparados aos macrófagos residentes em outros tecidos. Os macrófagos alveolares inibem as respostas de células T, bem como a função de apresentação de antígenos de células dendríticas CD103 + das vias aéreas.
Imunidade adaptativa: é dominada pela IgA secretória, como em outros tecidos mucosos, embora a quantidade de IgA secretada seja muito menor do que no TGI. O retorno de plasmócitos secretores de IgA para os tecidos das vias aéreas próximas ao epitélio da mucosa respiratória depende da quimiocina CCL28 secretada pelo epitélio respiratório e da expressão de seu receptor CCR10 nos plasmócitos. A IgA e a IgG são transportadas para o lúmen das vias aéreas pelo mesmo mecanismo de receptor poli-Ig e de FcRn de transporte transcelular observado no intestino. As respostas de IgE aos antígenos das vias aéreas ocorrem frequentemente e estão envolvidas em doenças alérgicas do sistema respiratório, incluindo febre do feno e asma. A IgE realiza suas funções efetoras inflamatórias quando ligada aos mastócitos, que são abundantes nas vias aéreas.
Trato geniturinário: O epitélio escamoso estratificado reveste a mucosa vaginal e a uretra terminal masculina, além de uma única camada de epitélio colunar secretor de muco no trato genital superior feminino. O epitélio vaginal contém células de Langerhans e uma variedade de células dendríticas e macrófagos localizados abaixo do epitélio vaginal, endocérvix e uretra. A maioria dos anticorpos nas secreções genitais é de IgG, sendo aproximadamente metade deles produzida por plasmócitos na mucosa do trato genital; os demais são provenientes da circulação
Questões da aula:
1. Qual a função destas células da mucosa intestinal? (células M)
Também são chamadas de células de micropregas. Realizam a transcitose do antígeno, ou seja, transportam ele do lúmen para a membrana basal sem processá-los, até que cheguem nas APCs. Tiram os antígenos do lumen e levam para dentro.
· Obs: no caso de uma bactéria de intoxicação alimentar, a salmonela, ela mata a célula M ficando um buraco no que chamamos de barreira, podendo entrar outras bactérias em grandes quantidades. É um mecanismo de evasão. 
2. Qual a função da imunidade humoral do TGI?
A imunidade humoral do TGI está relacionada com a produção de grandes quantidades IgA, apesar de haver uma pequena produção de IgM e IgG. A grande quantidade de IgA sintetizado, deve-se ao fato da eficiente maturação de células B nesse trato, que posteriormente é responsável pela resposta imune t-dependente o t-independente. O IgA vai neutralizar o antígeno no lúmen. 
Os plasmócitos presentes nesse trato, responsáveis pela secreção de IgA são originados pelos folículos do epitélio gastrointestinal ou de linfonodos mesentéricos. Uma vez produzidos, esses plasmócitos podem ficar no próprio trato (lâmina própria) ou entrar na circulação sistêmica.
3. Qual o principal isotipo de anticorpo é secretado na mucosa? Através de qual 
receptor esse anticorpo é transportado através da barreira epitelial?
O principal isotipo é o IgA. Seu transporte é feito por transcitose pelo epitélio. Quando são produzidos pelos plasmócitos, eles se dirigem até a membrana basal ou basolateral das células para se ligarem a um receptor denominado poli-Ig. Essa ligação só é possível devido a presença da cadeia J que é produzida junto com o anticorpo, sendo responsável por manter ele na forma de um dímero. Com isso, o complexo IgA/poli-Ig atravessa a célula epitelial e cai no lúmen.
O poli-Ig uma parte fica grudada e um componente secretor fixa-se à cadeia J do IgA importante para IgA ser protegida e não destruída pelas enzimas intestinais. Tambem vai transportar IgM .
IgG vai ser transportado pro um transcitose também mas pelo receptor FcRn.
4. Quais mecanismos estão envolvidos na produção deste isotipo de anticorpo? Destacar ativação de linfócitos T-dependentes, T-independentes principais citocinas envolvidas na troca de isotipo.
A troca de classe para IgA no intestino ocorre por mecanismos dependentes e independentes de células T. Na mudança de classe para IgA dependente de células T, as células dendríticas na cúpula subepitelial das placas de Peyer capturam os antígenos bacterianos entregues pelas células M e migram para a zona interfolicular, onde os apresentam para as células T CD4 + imaturas. As células T ativadas diferenciam-se em células T auxiliares com um fenótipo de célula T auxiliar folicular e estabelecem interações cognatas com células B IgM+ IgD + apresentadoras de antígeno que também capturaram e processaram o antígeno bacteriano. A troca de classe da célula B para IgA é estimulada pela ligação do CD40L na célula T ao CD40 na célula B, juntamente à ação do TGF-β. Esta via dependente de células T produz anticorpos IgA de alta afinidade. A troca de classe para IgA independente de células T envolve a ativação de células B IgM+ IgD + por células dendríticas, incluindo células B-1. As células dendríticas ativadas pelo ligante de TLR secretam citocinas /BAFF, APRIL e TGF-β que induzem a troca de classe para IgA. Esta via independente de células T produz anticorpos IgA de afinidade relativamente baixa a bactérias intestinais. 
5. Quais os principais subtipos de células T auxiliares estão relacionadas á resposta imune no TGI?
Th17 e Th reg
Th2- quando tem infecção por parasitas 
Th1- em processos inflamatórios.
6. Quais mecanismos estão relacionados à regulação da ativação do sistema imune de mucosa do TGI?
As células T regulatórias são abundantes no GALT e previnem as reações inflamatórias contra microrganismos comensais no intestino. Os fatores que contribuem para a geração dessas Treg incluem células dendríticas CD103 + , produção local de ácido retinoico (que promove expressão de FoxP3) e produção local de TGF-β (que também promove a expressão de FoxP3 e inibe a geração de células TH1 e TH2).
No caso da regulação da inflamação intestinal dependente de TGF-β e IL-10, evidências indicam que Treg seja uma fonte importante dessas citocinas. A inibição do IL-10 conduz à colite grave.
A inflamação descontrolada observada no intestino na ausência dessas citocinas ou de seus receptores é mais provavelmente causada por respostas imunes inatas e adaptativas à flora comensal do intestino.
IL2- importante para proliferação de células T CD4 e das Treg que possui mais afinidade e sempre ganha na competição. Supressor da inflamação pela ligação Treg. 
7. Qual o papel da microbiota na imunorregulação ?
A microbiota intestinal inclui todas as bactérias comensais que normalmente residem nos intestinos, os seres humanos e essas bactérias vivem em beneficio mutuo, incluindo aqueles para se defenderem contra a invasão por microrganismos, junto com mecanismos para manterem o equilíbrio. As bactérias comensais são necessárias para a proliferação e reparo da barreira epitelial intestinal após lesão, um efeito mediado pela ligação entre os PAMPs da parede celular de bactérias e os TLRs presentes nas células epiteliais além disso a microflora no intestino estimula a expressão de mucinas e peptídios antimicrobianos (incluindo a lectina do tipo C REGIIIγ) que previnem a colonização por bactérias Gram-positivas. Também o influenciam a função sistêmica de neutrófilos circulantes e macrófagos. Por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta de bactérias intestinais atenuam as respostas inflamatórias de neutrófilos, ao passo que fragmentos de peptidoglicanos de bactérias intestinais aumentam a capacidade dos neutrófilos circulantes para matar bactérias Gram-positivas. Do mesmo modo, bactérias intestinais parecem ser necessáriaspara as funções antivirais sistêmicas de macrófagos, células dendríticas e células NK. A produção de IgA na mucosa intestinal, que é o principal mecanismo imune adaptativo para a proteção contra a invasão microbiana através da barreira epitelial do intestino, é dependente da presença de flora luminal
8. O que são enteropatias inflamatórias? Quais mecanismos imunológicas estão associados ao desenvolvimento destas doenças?
Elas são caracterizadas por uma desregulação na liberação de certos componentes que auxiliam no combate a microbiota intestinal, causando um aumento da sua invasão e inflamação crônica. Além disso, os mecanismos que regulam a resposta aos organismos comensais também podem apresentar alterações, no sentido de aumentar a afinidade com esses antígenos que não são lesivos a mucosa intestinal.
9. O que é doença celíaca? Quais mecanismos imunológicos estão relacionados ao seu desenvolvimento?
É uma doença autoimune, inflamatória da mucosa do intestino delgado, ocasionada por resposta imune contra proteínas do gluten presente no trigo, aveia e centeio
A Doença que leva uma atrofia das extremidades, má absorção dos nutrientes e deficiências nutricionais. Essas vilosidades produzem IgA e IgG específicos para os peptídeos do glúten (glutadinas), e outros anticorpos que atuam contra a transglutaminase. Desse modo, problemas na produção desses anticorpos levam ao organismo responder a qualquer partícula que apresente glúten, danificando todo o TGI.