FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

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Mecanismo de ação FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS 
FLUCITOSINA : ALTERA A SÍNTESE DE DNA
Produz metabólico S-FDUMP responsável por inibir a enzima Timidilado sintetase , responsável pela formação da timina que é um precursor da Uracila , sendo assim a timina não será formada impedindo a proliferação do DNA. Para a Flucitosina ter seu efeito desejado inibindo a síntese da enzima ,será necessário que entre na celular por meio das permeases da membrana plasmática .Alguns fungos desprezão as permeases presentes na MP com isso ocorrerá o efeito de resistência fúngica ao uso da Flucitosina . 
**Pacientes que fizeram a terapêutica com Flucitosina podem apresentar os sintomas novamente após 48 horas de uso da medicação, já que o fármaco atua sobre as células sensíveis , com isso as células resistentes proliferam . 
Uso terapêutico: Infecções fúngicas sistêmicas
Flucitosina deve ser associada a Anfotericina B , pois esta favorece a aberturas de poros inespecíficos na membrana plasmática favorecendo a entrada da Flucitosina levando assim a inibição da síntese de DNA
Dose e para administração 
Infecção sistêmica: 2 semanas a 1mês via intravenosa 
Imunodeprimidos: 2 a 6 semanas, 1º aumenta a dose de ANFOTERICINA B e depois mantêm a dose de FLUCITOSINA como tratamento de manutenção
 **necessário o tratamento de manutenção a fim de evitar outra infecção ou o restabelecimento da mesma 
Farmacocinética
Via de administração: Oral, endovenosa e intravenosa 
Meia vida: 3-5 horas
Tempo de ação no organismo: aprox. 24 horas
Distribuição corporal ampla: olhos, trato urinário , SNC e ossos
Contraindicações 
· Gravidez devido inibir a atividade da timilidato sintetase humana podendo levar ao abortamento devido ao aumento da concentração de Flucitosina
· Lactação devido à sobrecarga hepática 
· IR devido elevar o tempo no organismo da expressão de metabólicos ativos acarretando em uma maior toxicidade 
 Efeitos adversos
· Supressão da medula óssea
· Vômitos , náuseas e diarreias
· Disfunção hepática – avaliação constante devido a medicação causar alteração das transaminases hepáticas 
· Diminuição do apetite
 GRISEOFULVINA:ALTERA A FORMAÇÃO DO FUSO MITÓTICO 
Mecanismo de ação 
Altera a formação do fuso mitótico, através da inibição da organização e ligação dos micro túbulos na região do centrômero do cromossomo na fase da metáfase, fazendo com que não seja possível puxar e realizar a divisão celular .
Uso terapêutico 
Infecções por fungos dermatófitos – Dermatofitoses infecções superficiais, tinea ou tinhas
Tinea capitis : Gera má nutrição do folículos piloso e falhas na cabeça
Griseofulvina é a 1ª opção para tratamento Via oral + via tópica ( shampoo)
 Tratamento de 1 a 9 semanas
 Suspenção do tratamento assim que o cabelo voltar a crescer 
Vias de administração
Via oral 
· Causa hepatotoxicidade com 1 semana , alterando as enzimas hepáticas
· Fungicida
· Não pode ser associada a antifúngico Azol
· Desse ser suspensa caso a paciente apresente sintomas no SNC , como : irritabilidade , confusão mental
Via tópica 
· Fungiostática
· Pode ser associada a Antifungico Azol afim de evitar hepatoxicidade 
· Mais segura 
· Acumula nos tecidos queratinizados mesmo se ocorrer a interrupção da medicação ficará por até 7 dias após a última administração no tecido capilar 
Contraindicação
· Gravidez 
· Lactação
· Paciente com histórico de Lupus 
· Crianças menores de 2 anos
· Hipersensibilidade
· Paciente com problemas hepáticos 
Farmacocinética 
· Maior absorção junto com alimentos gordurosos
· Muito lipossolúvel
· Tratamento prolongado
· Meia vida : 6 horas
Efeitos adversos 
· Cefaleia
· Irritabilidade
· Fadiga
· Desconforto GI
· Letargia
· Neurite periférica
· Hepatoxicidade
· Confusão mental 
· Visão embaçada 
INIDIDORES DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL
INIBIDORES DA ESCALENO EPOXIDASE :TERBINAFINA ( ALILAMINA)
Mecanismo de ação 
Age inibindo a escaleno epoxidade interferindo na síntese do Ergosterol 
Uso terapêutico 
· Infecções causas por fungos dermatóficos, leveduras e fungos dismórficos
· Tratamento de onicomicoses e tinha de cabeça 
· Em casos de dermatofitoses o uso de antifungicos é mais prolongado : 1 ano ou +
 
Farmacocinética 
· Lipofílico penetra na pele
· Doses menores é fungioestática
· Doses altas é fungicida
· T/2 de eliminação é 300 horas
· Amplo espectro
Vias de administração: oral e tópica 
Efeitos colaterais
· Hipersensibilidade
· Hepatoxicidade
· Síndrome de Steven-johnson 
· Alterações no trato GI
Contra indicação
· Gravidez 
· Lactação
· Menores de 2 anos
· Insuficiência renal
· Insuficiência hepática 
 
INIDIDORES DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL
INIBIDORES DA ESCALENO EPOXIDASE : NAFTIFINA ( ALILAMINA ) E BUTENAFINA( BENZILAMINA)
Mecanismo de ação 
Age inibindo a escaleno epoxidade interferindo na síntese do Ergosterol 
Via de administração 
Disponível apenas por via tópica
Uso terapêutico 
Usado no tratamento de tinha corporal causada por fungo dermatófico
Farmacocinética 
T/2 de eliminação > que a Terbinafina
Atividade antifúngica 
 INIDIDORES DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL
 INIDIDORES DA 14 ALFA- DESMETILASE 
 IMIDAZÓLICOS
 CetoconazolVia Oral Altera a ligação da testosterona
 aos receptores e síntese de
Butaconazol hormônios sexuais
Econazol 
Sulfoconazol 
Oxiconazol Via Tópica
Miconazol 
Clotrimazol 
 
· Mais efeitos colaterais
TRIAZÓLICOS 
Terconazol
Itroconazol
Fluconazol Via oral
Vorniconazol 
· Metabolização mais lenta
· Não possui afinidade por androgênicos 
· Mais seguros por VO no tratamento prolongado
Mecanismo de Ação 
Inibe a enzima 14alfa- desmetilase inibindo a síntese de ergosterol desestabilizando a membrana fúngica 
Uso terapêutico 
· Dermatofitoses · C. anbicans
· C. tropicalis
· C. glabrata
· C. neoformans
· Blatomicoses
· Histoplamoses
· Coccidioidomicose 
· Paracoccidioidomicose
Mecanismo de Ação CETOCONAZOL
Inibe a enzima 14alfa- desmetilase inibindo a síntese de ergosterol desestabilizando a membrana fúngica.
Farmacocinética
· Maior inibição do citocromo P450 , responsável pela metabolização dos fármacos no organismo
· Índice terapêutico próximo do tóxico 
· Não atravessa a BHE
· Inibe a síntese de hormônios esteroides e gonadais 
· Afeta o metabolismo de outros fármacos Antagonista H2 , IBP’s e Antiácidos devem ser evitados pois aumentam o PH estomacal e leva a diminuição da absorção do Cetoconazol 
· Alimento diminiu e torna a absorção mais devagar – diminui efeito colateral
· T/2 plasmatica curta 
EFEITOS ADVERSOS
· Dermatofitoses
· Candidíase oral e esofágica
· Candidíase mucocutânea crônica
· Vulvovaginite por Candida 
 Principais 
USO TERAPÊUTICO
· Blastomicose
· Coccidioidomicose 
· Paracoccidioidomicose 
· Histoplasmose
· Pseudolesqueríase 
 
· Afeta o metabolismo de outros fármacos
· Efeitos endócrinos significantes 
· Náuseas e vômitos
· Anorexia 
· Erupção cutânea
· Perda de cabelos relacionada a hipersensibilidade
· Hepatotoxicidade é rara 
VIA DE ADMINISTRAÇÃO CONTRA- INDICAÇÃO 
Gravidez : devido a secreção do fármaco no leite materno 
· Via tópica e Via oral (usado em candidíase ao longo do esôfago )
Mecanismo de ação ITRACONAZOL 
Inibe a enzima 14alfa- desmetilase inibindo a síntese de ergosterol desestabilizando a membrana fúngica 
Uso terapêutico 
· Infecções fúngicas de alta gravidade tto por 2 semana IV 
· Blastomitose , histoplasmose e aspergilose indolente tratamento inicial por 2 semanas 
· Casos de resistência a Fluconazol e Cetoconazol· Infecções não meníngeas indolentes causadas por B.dermatitis, H.capsulatum , P. brasiliensis e C.immitis
*Pct com HIV + histoplasmose disseminada tto de manutenção com Itraconazol
Farmacocinética 
· Mais potente dos antifúngicos 
· Administrado em jejum
· Não atravessa a BHE
· T/2 = 26 horas
· Lipossolúvel 
· Não age sobre a síntese de hormônios sexuais 
· Interage com enzima micros somais 
· Não sobrecarrega o sistema P450
 
Vias de administração 
· Via oral
· Via intravenosa 
· Cefaleia 
· Tontura
· Náuseas
· Alterações GI
Efeitos adversos 
· Hipergliceridemia
· Hipotassemia
· Hepatotoxicidade
FLUCONAZOL 
Mecanismo de ação 
Inibe a enzima 14alfa- desmetilase inibindo a síntese de ergosterol desestabilizando a membrana fúngica 
Farmacocinética Efeitos adversos
· Cefaleia
· Náuseas e vômitos
· Diarreia
· Dor abdominal
· Efeito teratogênico 
· T/2 = 25 horas 
· Ótima biodisponibilidade por via oral
· Atravessa a BHE
· Excretado 90% inalterado na urina 
· Sobrecarrega menos o fígado
· Menor efeito sobre enzima microssomais
Uso terapêutico 
· Candidíase causada por C. albicans Contraindicação 
· Gravidez 
· Meningite criptocócica
· Candidíase orofaríngea , vaginal 
· Histoplasmose
· BlastofitosePrefere-se ITRACONAZOL 
· Esporofitose
· Dermatofitoses 
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: NISTATINA E ANFOTERICINA B
Mecanismo de ação
Agem inibindo a estabilidade da membrana por meio da ligação com a o Ergosterol fazendo com que tenha formação de poro que gera instabilidade hidroeletrolítica acarretando no rompimento do microrganismo.
Farmacocinética 
· Fungicida potente
· Podem ser associados
Efeitos adversos 
· Hepatotoxicidade 
NISTATINA 
Farmacocinética/Uso terapêutico/Via de administração 
· Não sofre absorção sistêmica
· Utilizada para tratamento de Candida sp.
· Vias de administração: Oral (solução) e tópica 
ANFOTERICINA B
Mecanismo de ação
Agem inibindo a estabilidade da membrana por meio da ligação com a o Ergosterol fazendo com que tenha formação de poro que gera instabilidade hidroeletrolítica acarretando no rompimento do microrganismo.
Via de administração
· V. oral Pouca absorção , deve ser associadas a lipossomas para aumento da efetividade 
· V. Intravenosa fungicida, utilizada para infecções de maior gravidade com padrão de resistência . Ex: mucormicos, aspergilose invasiva , esporotricose extracutânea , criptococose, fusariose aternariose , tricosporonose e Perniillium marneffei
· V.tópica fungiostático 
· V.intratecal Tratamento de meningite por coccioides na qual fluconazol não é eficaz 
Uso terapêutico 
· Tratamento de cândida quando a padrão de resistência estabelecido, via oral – candidíase esofágica -ou via IV 
· Infecção do sistema nervoso central, meningite por Coccidioides na qual Fluconazol não é capaz de combater
· Tratamento preventivo de Criptococose e m ImunossuprimidosManter por 2 meses após a cura a fim de evitar recidiva 
· Tratamento preventivo de Histoplasmose em Imunossuprimidos 
Efeitos adversos 
· Febre e calafrios desencadeados pela adm V. intravenosa da Anfotericina B utilizar paracetamol inibe a síntese das citocinas pró-inflamatórias (TNF-ALFA e ILN-BETA)
· Febre e cefaleia intensa quando há adm pela V. intratecal da Anfotericina B utilizar Hidrocortisona inibe a síntese das citocinas pró-inflamatórias (TNF-ALFA e ILN-BETA)
· Piora na função hepática dos pacientes que já possuem algum comprometimento
· Cefaleia 
· Hipotensão
· Aumento da síntese de citocinas pró-inflamatórias (TNF-ALFA e IL-1 )
· Anemia em tratamento prolongado e doses elevadas decorrente da falta de produção de eritropoietina 
· A toxicidade mais lenta é preocupante para pacientes com IR pois piora a IR e leva a hepatotoxicidade 
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR : EQUINOCANDINAS CASPOFUNGINA
 MICAFUNGINA 
Mecanismo de ação 
Inibe a síntese do 1,3- beta glicano gerando uma instabilidade osmótica celular levando a lise 
CASPOFUGINA
 
Uso terapêutico 
· Leveduras
· Dismórficos e dermatóficos
· Infecções fungicas de menor gravidade na qual observa-se padrão de resistência a antifúngicos azólicos ( PRINCIPAL )
Farmacocinética / Via de Administração
· Liga-se a proteínas do plasma
· T/2 : 9-10 horas
· Metabolizada pelo fígado 
· Penetra pouco no SNC
· Via intravenosa: restrita ao ambiente hospitalar 
MICAFUNGINA 
Uso terapêutico
· Candidíase esofágica que não responde a nenhum outro antifúngico 
· Profilaxia em receptores de transplante de cel. Tronco hematopoiéticas
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