Anti-inflamatórios Esteroides (Corticosteroides)

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Anti-inflamatórios Esteroides (Corticosteroides)
Corticosteroides são hormônios produzidos no nosso corpo, nas membranas adrenais ou suprarrenais (no córtex). Possuem um núcleo esteroide em sua composição.
Efeitos clássicos do uso crônico de corticoide: rosto arredondado, depósito de gordura nas costas e na cintura e afinamento nas pernas e no braço. 
Os corticoides são similares a um hormônio endógeno que a gente produz, o cortisol. Em situações de estresse o cortisol aumenta e causa imunossupressão. Um desses efeitos é aumentar a glicemia para suprir principalmente o cérebro. 
O cortisol é produzido nas glândulas suprarrenais (ou adrenal). As adrenais, morfologicamente, são divididas em córtex e medula. A medula adrenal é produtora de catecolaminas, principalmente adrenalina. Já o córtex, produz o cortisol, principal corticosteróide que vai participar do metabolismo e intermediário e da função imune, também produz mineralocorticoides que regula a homeostase eletrolítica, a regulação de sódio e também produz os hormônios androgênicos, que são a testosterona, progesterona e o estrógeno. 
A zona glomerular (zona superficial) produz aldosterona, hormônio que promove a reabsorção de sódio e secreção de potássio, regulando assim, a pressão arterial, pois estabiliza a quantidade de líquido no organismo (relacionado ao mecanismo de diurese). A aldosterona atua nos núcleos coletores dos rins, ela é um Mineralocorticoide porque regula os minerais no nosso corpo.
A zona fasciculada (zona intermediária) produz cortisol, hormônio relacionado ao metabolismo de carboidrato e de lipídios. O cortisol é um glicocorticoide, que aumenta a produção de glicose, pode estimular tanto a lipólise (quebra de lipídeos) quanto a lipogênese (formação de lipídeos), dependendo das demandas energéticas do organismo. Intervém, também, no crescimento, auxilia na formação de proteínas estruturais e auxilia na fixação do cálcio ao osso.
A zona reticular vai produzir dihidroepiandrosterona e androstenediona, que são hormônios que induzem o crescimento e auxiliam a desencadear a puberdade. Além de ser precursora dos hormônios sexuais.
Síndrome de Cushing: Pode ser hereditária, alguma alteração na adrenal, super estresse das enzimas, alteração genética ou pode ser induzida por fármacos. 
Regulação 
- Eixo hipófise-hipotálamo-adrenal: o hipotálamo libera o CRH para atuar na hipófise, a hipófise vai produzir o ACTH que vai atuar na adrenal, a adrenal vai produzir o cortisol e existe um mecanismo de feedback negativo, ou seja, o excesso de cortisol vai inibir o hipotálamo e a hipófise de liberar esses hormônios, tanto o CRH 
Bruna
como o ACTH. Portanto se a pessoa toma um fármaco por muito tempo (mais de 14 dias), afeta esse eixo, então não pode interromper o uso do medicamento de uma vez, precisa fazer o desmame até esse eixo voltar a produzir cortisol endógeno. Se parar de usar de vez, a pessoa vai ficar zerada de cortisol. 
Cortisol: farmacocinética
Adulto normal (no stress)
10-20mg secretados/dia
O cortisol segue o ciclo circadiano, ou seja, o clico de dormir e acordar. Pela manhã é quando você tem os maiores níveis de Cortisol e ACTH, após as refeições existem alguns picos também, porque o cortisol participa do metabolismo dos carboidratos e proteínas. Quando a pessoa tem deficiência de cortisol (Síndrome de Addison), ela toma a hidrocortisona. 
 
Efeitos fisiológicos: efeitos disseminados (o cortisol entra em qualquer célula), efeito permissivo (auxiliam na resposta funcional = músculo liso depende de cortisol para ter respostas às catecolaminas).
Efeitos metabólicos: efeitos no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, estimulam gliconeogênese em jejum, estimula enzimas (glicose-6-fosfatas), aumentam níveis de glicose, libera insulina, estimula lipólise.
Efeitos catabólicos antianabólicos: no tecido linfóide e conectivo, no músculo, na gordura periférica e pele; supra fisiológicas reduções da massa muscular (fraqueza) e pele; efeito nos ossos = osteoporose; reduzem crescimento = crianças.
Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores: reduz radicalmente inflamação; altera, distribuição, função dos leucócitos e supressão das citocinas e quimiocinas; redução dos linfócitos T e B, monócitos, eosinófilos e basófilos.
 
Mecanismo de ação: O corticoide pode estar livre ou acoplado a uma glicoproteína (CBG), quando ele tá livre, consegue atravessar a membrana de qualquer célula. 
Os fármacos, podem estar ligados a CBG ou a própria albumina. Quando ele entra na célula ele vai encontrar o receptor que tá no citoplasma, o receptor é citoplasmático, o nome dele é GR. Esse receptor quando não tem corticoide ou nenhum cortisol, ele fica ligado as chaperonas que estabilizam o receptor, quando o corticoide chega, essas proteínas são deslocadas e é formado um complexo dímero entre o receptor e duas moléculas de corticoide. Existem duas formas de receptores, o GR alfa e o beta, o alfa é que tem função, ele transloca para o núcleo e modula a expressão de genes. E vão reconhecer o GRE e aí esse complexo vai ativar ou recrutar ativadores para ativar ou inibir genes, então os corticoides vão agir a nível de DNA. 
Resumo: o mecanismo de ação é via DNA, o corticoide vai chegar, vai entrar na célula alvo e reconhecer os seus receptores GRs, que no caso é o alfa que tem atividade, vai entrar no núcleo e lá ele pode interagir direto com a molécula de DNA, tanto para ativar certos genes quanto para inibir. O efeito é através da modulação de genes.
Além disso os corticoides também podem interagir com os receptores da aldosterona, para evitar que tenha uma competição com a aldosterona, a enzima desidrogenase tipo 2 vai converter o cortisol em cortisona (forma inativa). 
No fígado a desidrogenase tipo 1 converte a cortisona em cortisol. 
- 10 a 20% dos genes expressos em uma célula são regulados pelos glicocorticoides.
- Existe uma infinidade de respostas, porque existem diferentes receptores, combinações, receptor/co-regulador.
- Pode ter efeitos imediatos (supressão do ACTH hipofisário) = efeitos não genômicos GR citoplasmáticos ou da membrana.
- Glicocorticoides também podem interagir com os receptores MR (11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2)
Metabolismo: maior parte no fígado, metabólitos (di-hidroxicetona e 17 – hidroxisteroides), conjugação com ácido glicurônico ou sulfato nas hidroxilas C3 e C21 = excretados
Eliminação: 1% excretados na forma inalterada na urina (cortisol), 20% convertido em cortisona livre = 11-hidroxiesteroide-desidrogenase.
Corticosteroides sintéticos: a molécula do cortisol foi modificada para ser mais potente 
- Hidrocortizona (cortisol) tem potência 1
- Cortisona (forma inativa) ainda tem um pouquinho de efeito anti-inflamatório porque ela pode ser convertida em cortisol lá no fígado e também pode causar efeito no receptor mineralocorticoide quando ela é convertida 
- Prednisona é um pró-fármaco, ou seja, ela precisa ser transformada no fígado em prednisolona, a potência dela é 4 e o efeito no receptor mineralocorticoide é baixo, assim como a Metilprednisolona. 
- A prednisolona tem ação curta média
- Triancinolona tem ação intermediária 
- Betametasona e dexametasona tem uma ação longa, uma potência maior, cerca de 30x maior que a hidrocortisona e não tem efeito no receptor mineralocorticoide, precisa de uma dose menor que os demais, já que são mais potentes. 
- Fludrocortisona tem uma grande afinidade pelo receptor MR e é usada para repor a deficiência de aldosterona
Corticoides inalados mais comuns: beclometasona, budenosida, flunisolida, fluticasona, triancinolona, eles têm uma formulação para via inalatória. Eles sofrem efeito de primeira passagem muito alto, então é muito raro que os pacientes que utilizam tenham efeitos sistêmicos colaterais. 
Potências dos inalatórios
Fluticasona > mometasona> beclometasona > ciclesonida > budesonida > triancinolona 
Idades recomendadas (uso infantil)
Beclometasona > 6 anos
Budesonida > 4 anos
Mometasona/ triancinolona/ fluticasona > 2 anos 
*a questão da idadeé porque pode interferir no crescimento 
Indicações terapêuticas
- Distúrbios não suprarrenais: prevenção/tratamento rejeição de transplante de órgãos/medula; reduz a expressão de antígenos do tecido enxertado; retarda a revascularização; interfere na sensibilidade dos linf. T citotóxicos e na geração de linf. B (anticorpos). 
- Reações alérgicas: asma/rinite, picada de abelhas, dermatite de contato, reações medicamentosas
- Doença de pele: dermatite seborreica, dermatite atópica, micose fungoide, dermatose
*daí a importância de saber se a pessoa está com alguma infecção latente, porque o corticoide pode ativar a inflamação
Terapia com os corticoides 
- Não são curativas
- O processo patológico pode progredir, apesar da supressão das manifestações clínicas
- Terapia crônica deve ser instituída com MUITA cautela
- Apenas nos casos graves que justifica seu uso e após esgotadas outras alternativas
- Se vai prescrever um corticóide de uso crônico, é indicado que para o controle do processo mórbido se use um glicocorticoide de AÇÃO MÉDIA A INTERMEDIÁRIA: prednisona e prednisolona, em doses baixas e com possibilidade de usar em dias alternados. Justamente para evitar os efeitos colaterais sistêmicos. 
- Prevenção da síndrome do desconforto respiratório do lactente, prescreve betametasona intramuscular, 2 doses 12mg (intervalo 24h) ou 4 doses dexametasona 6mg de 12 em 12h. Esse corticoide tem o efeito de ampliar o volume dos pulmões e induz a citodiferenciação pulmonar em numerosas células (pneumócito tipo 2), então evita que o bebê fique na incubadora dependendo da respiração artificial. Também tem o efeito de produzir surfactante que vai manter a distensibilidade pulmonar.
Em casos de terapia prolongada precisa:
- pedir radiografia do tórax
- teste tuberculínico 
- função cardiovascular
*considerar se tem diabetes, osteoporose, distúrbios psicológicos porque eles podem ser exacerbados com o uso do corticoide
O tratamento não deve ser reduzido nem interrompido abruptamente.
Efeitos colaterais
Uso por curto período < 2 semanas = não há efeitos colaterais graves (mesmo doses elevadas). Pode ter insônia, hipomania, ulceras pépticas
No uso intranasal os efeitos são muito raros. Ressecamento, atrofia/metaplasia da mucosa, irritação, queimação, epistaxe e cessam com a interrupção da medicação
Toxicidade dos glicocorticoides
Efeitos metabólicos – doses diárias de 100mg ou mais por mais de duas semanas
- Síndrome de Cushing iatrogênica: arredondamento do rosto, gordura dos membros para tronco, insônia, aumento do apetite. 
- Degradação contínua de proteínas 
- Necessidade de insulina aumentada
- Ganho de peso, depósito de gordura visceral
- Miopatia
- Cicatrização comprometida 
 
Corticoide impacto na fisiologia óssea
- Provoca perda de massa óssea 
- Há perda de 10 a 20% de osso trabecular nos primeiros seis meses de uso de GC
- Também ocorre perda de osso cortical
- O risco de fratura é maior