Glicocorticoides: Produção e Mecanismo de Ação

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Glicocorticoides 
→ São utilizados na farmacologia com várias atividades 
Naturais: São moléculas de esteroides sintetizadas (a partir do colesterol) e liberadas pelo córtex da adrenal (cortisol). É o nosso corticoide endógeno, produzido pelo córtex da adrenal e apresenta ações anti-inflamatórias e supressoras.
Sintéticos: foram produzidos a partir do conhecimento dos glicocorticóides naturais uma vez que são agentes importantes no tratamento de vários distúrbios inflamatórios, alérgicos e hematológicos. Foram desenvolvidos muitos esteróides sintéticos com atividade antiinflamatória e imunossupressora. 
→ As ações dos glicocorticóides sintéticos assemelham-se às do cortisol. Produzem os mesmos efeitos, porém variam em potência e duração de ação.
Como acontece a produção de cortisol no nosso organismo?
No eixo hipotálamo-hipófise-adrenal:
HIPOTÁLAMO: produz o hormônio CRH (liberador de corticotrofina), que atua sobre a hipófise.
HIPÓFISE: libera o ACTH (Adrenocorticotrófico) que por sua vez irá atuar na adrenal
ADRENAL: forma o CORTISOL
→ Essa produção tende a ser maior durante o dia e o controle da sua produção se dá a por uma retroalimentação negativa: Quando os teores circulantes de cortisol estão altos no nosso corpo, serve como um estímulo para que o hipotálamo diminua a produção de CRH e a hipófise diminua a produção de ACTH, e consequentemente a adrenal diminui a produção de cortisol. 
Quando um paciente faz uso de um glicocorticóide sintético, há uma diminuição dos fatores que levam a adrenal a produzir o cortisol. O uso crônico deste medicamento está relacionado a vários efeitos indesejáveis como o fato da adrenal ficar muito tempo sem produzir o cortisol podendo levar a um quadro de insuficiência aguda da glândula adrenal.
Córtex da Adrenal
É dividido em 3 zonas/regiões. Todas essas zonas irão utilizar o COLESTEROL como substrato
Glomerulosa: Produz mineralocorticóides como a aldosterona 
Fasciculada: Produz os glicocorticóides (região que produz o cortisol)
Reticular: Produz os hormônios Andrógenos
 
Colesterol
Molécula muito lipofílica que fica na circulação ligada nas lipoproteínas.  
Células adrenocorticais: possuem receptores específicos para LDL e vão a partir do reconhecimento do LDL interiorizar o colesterol, que irá sofrer um processo de esterificação. 
O colesterol fica esterificado (transformado em éster) e estocado em vacúolos citoplasmáticos no córtex da adrenal. 
→ Se ele não fosse esterificado ele sairia da célula devido o seu caráter lipofílico. Ele ficando estocado irá servir como substrato para as zonas.
A adrenal terá ésteres de colesterol estocados e o ACTH será o estímulo pra que esses ésteres sejam hidrolisados liberando o colesterol que será transformado em cortisol, que também é altamente lipofílico e possuem essas características:
Hormônios lipofílicos: liberados assim que são produzidos;  
Tendem a se ligar a proteínas carreadoras para aumentar a sua hidrossolubilidade.
Cortisol
→ São liberados assim que são produzidos. 
→ Fica na sua maior parte ligado a proteínas plasmáticas
→ 80% do cortisol ficam ligados a globulina transportadora de cortisol (CBG): essa globulina engloba a molécula de cortisol conferindo hidrossolubilidade.  
→ 10% a 15% se liga à albumina  
→ 5% ficam livre: importante para que ele saia da circulação e passe para os tecidos onde irá cumprir sua função
Mecanismo de ação dos glicocorticóides
Como eles atuam de formas tão diversas?
→ São mediados por receptores de glicocorticóides amplamente distribuídos, esses receptores são membros da superfamília de receptores nucleares. Eles interagem com regiões promotoras de genes-alvo e regulam a transcrição desses genes. Observou-se que em algumas situações os glicocorticóides ligados aos receptores estimulam o aumento da síntese proteica, e em outras situações inibem essa síntese.
Passo a passo:
→ Os receptores para os glicocorticóides estão no citoplasma das celulas (ficam no interior da célula)
→ O glicocorticóide livre no plasma e no líquido intersticial vai penetrar na célula por difusão simples e, uma vez dentro da célula, ele liga-se ao receptor.
→ Passamos a ter um complexo glicocorticoide-receptor que é então transportado pelas proteínas transmembranas até o núcleo, ficando capaz de interagir com as regiões promotoras de genes alvos regulando a sua transcrição. 
Combate ao processo inflamatório
Levando e consideração mecanismo básico que acabamos de ver, vamos entender como minimizar os efeitos da inflamação. 
→ No sítio da inflamação existem algumas células que possuem o DNA com informações que serão transcritas em RNAm para serem traduzidas levando a produção da enzima COX-2.
Como vimos, o glicocorticoide vai ultrapassar a membrana plasmática por difusão simples e irá se ligar ao receptor citoplasmático, formando o complexo glicocorticoide-receptor.
→ Uma vez dentro do núcleo, esse complexo se liga a região promotora do gene (*que está sendo transcrito para produção da enzima COX-2) e passa a informação de paralisação da transcrição desse gene para ela deixar de acontecer e não ser transcrita. Com isso teremos a diminuição da produção da COX-2
↳O principal efeito dos glicocorticóides no combate a inflamação é a redução da produção da enzima COX-2. Sem a presença dessa enzima acontece a diminuição de prostaglandinas no sítio da inflamação, diminuindo os efeitos da mesma. 
Como eles atuam em diferentes tecido?
→ O número e a afinidade dos receptores e os eventos pós-transcrição determinam a especificidade relativa das ações dos glicocorticóides em várias células. Logo, os tecidos que apresentam muito receptores para os GC vão apresentar uma ação acentuada em resposta à presença desses glicocorticóides.
Os glicocorticóides diminuem a produção da enzima COX-2 no sítio da inflamação, no entanto não vão diminuir a produção de COX 2 por exemplo, no tecido renal uma vez que não existem receptores de glicocorticoides nas células que produz a cox 2 (do tecido renal)  
→ com isso a presença ou ausência desses receptores é que irá determinar se vamos ter a ação dessas moléculas num determinado tecido
Ações dos glicocorticóides
1) metabolismo de carboidratos
Participam no metabolismo de carboidratos no sentido de aumentar a glicose sanguínea 
→ Contrarreguladores da insulina: para que a glicose entre nos tecidos periféricos é necessário que a insulina se ligue nos receptores desses tecidos. O cortisol vai se ligar ao receptor onde a insulina se ligaria, impedindo que a insulina se ligue, e impedindo a entrada da glicose no tecido  (diminuem a utilização periférica de glicose e aumentam a concentração dela no sangue)
→ Estimulam a gliconeogênese (quebra de reservas de glicogênio) e a síntese hepática de glicogênio a partir de substratos não glicídicos como aminoácidos e glicerol; Com isso ele estimula o fígado a produzir glicose a partir de fontes não glicídicas 
→ Estimulam a glicogenólise
Efeitos: Aumento da glicose sanguínea; o uso crônico leva a um efeito adverso de aumento da glicemia 
Como o aminoácido é aumentando na circulação?
Para conseguir o aumento de a.a, o cortisol vai promover alterações metabólicas nos tecidos como:
No tecido muscular
→ inibição da síntese proteica e captação de aminoácidos pelos músculos, levando a atrofia muscular.  
→ aumentam a proteólise muscular; diminuição a formação de novas proteínas. Induz a produção da enzima protease
Efeitos: redução da massa muscular
Na pele
→ inibem a divisão dos queratinócitos e dos fibroblastos além de diminuir a síntese de ácido hialurônico e colágeno;  Efeitos: pele mais delgada, frágil e friável.
2) Metabolismo lipídico
Os glicocorticóides possuem um papel muito importante no metabolismo lipídico, como? 
→ estimulam a diferenciação dos adipócitos promovendo a adipogênese, principalmente na região abdominal e visceral;
→ Deposição preferencial de gordura intra-abdominal devido ao maior número de receptores.
→ Devido a presença desses receptores no tecido lipídico, observa se anormalidades heterogêneas do metabolismolipídico, sendo que em alguns tecidos observa-se áreas de lipólise e em outras áreas de lipogênese.
Efeitos: de posição mais central de gordura; aumento do volume corporal do paciente; formação de estrias
3) Nos tecido osséo
Ação sobre os ossos devido a:
→ diminuição da absorção intestinal de cálcio que leva ao aumento compensatório da produção de paratormônio e um aumento da atividade osteoclástica
→ inibição de diferenciação e multiplicação de osteoblastos; devido a menor quantidade de cálcio absorvido não se pode dar ao luxo de produzir tecido ósseo
Efeitos: Osteopenia (diminuição da densidade óssea) que pode evoluir para um quadro de osteoporose
Efeitos Antiinflamatórios
→ Reduzem radicalmente as manifestações da inflamação;
→ Efeitos profundos sobre a concentração, a distribuição e a função dos leucócitos periféricos;
→ Efeitos supressores sobre as citocinas e quimiocinas.
Podemos perceber então, que os glicocorticóides apresentam tanto ação anti-inflamatória quanto imunossupressora. Graças a esse efeito imunossupressor, o paciente que faz uso em longo prazo, irá ser imunossuprimido (mais vulnerável a processos infecciosos)
Como os efeitos anti-inflamatórios se dão?
→ Eles reduzem a expressão da COX-2 nas células inflamatórias diminuindo a quantidade de enzima disponível para a formação de prostaglandinas. Gerando a redução da quantidade de prostaglandinas circundantes e minimizando a inflamação
→ Inibem as fosfolipases que liberam o ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana (mecanismos desconhecidos). Reduzindo o substrato da formação de prostaglandinas.
Forma sintética do cortisol: Hidrocortisona
→ Efetivo por via oral;
→ Comercializado na forma de ésteres hidrossolúveis que permite a administração IV;
→ Comercializado na forma de suspensões de liberação prolongada que permite a administração IM;
→ Absorção a partir de administração nos espaços sinoviais, saco conjuntival, pele e trato respiratório.
→ A taxa de absorção, o tempo de início de efeito e a duração da ação eram parecidos com o do cortisol (baixos), com isso foram modificados por alterações químicas a fim de melhorar esses aspectos.
→ 90% ou mais se ligam de forma reversível à CBG e à albumina;
→ apresentam ½ vida pequena de cerca de 60 – 90 minutos;
→ Intenso metabolismo hepático;
→ Sofrem excreção renal
*Todos os medicamentos do grupo apresentam essa últimas 3 características em comum 
Glicocorticóides sintéticos
Foram desenvolvidos com o objetivo e se conquistar:
→ Maior separação entre as atividades glicocorticóides e mineralocorticóides; Essa separação foi necessária devido o fato do cortisol ter uma semelhança com a aldosterona, com isso ele pode se ligar ao receptor da aldosterona levando a fatores negativos como o aumento da retenção de sódio e de líquido. Já os glicocorticóides sintéticos foram desenvolvidos melhorando essa característica.
→ Maior potência e duração mais prolongada; 
→ Preparações orais, parenterais e tópicas.
Comparação de duração de ação e atividade anti-inflamatória desses diferentes medicamentos 
	Fármaco
	Atividade antiinflamatória
	Atividade tópica
	Formas disponíveis 
	Ação curta (<12h) ) 
	
	
	
	Hidrocortisona (Cortisol)
	1
	1
	Oral, injetável, tópico 
	Cortisona 
	0,8
	0
	Oral, injetável  
	Prednisona
	4
	0
	Oral
	Prednisolona
	5
	4
	Oral, injetável, tópico
	Ação intermediária (12h-36h)
	
	
	
	Triancinolona  
	5
	5
	Oral, injetável, tópico
	Fluprednisolona 
	15
	7
	Oral
	Ação prolongada (>36h)
	
	
	
	Betametasona 
	25-40
	10
	Oral, injetável, tópico
	Dexametasona
	30
	10
	Oral,injetável, tópico
Efeitos adversos do uso de Glicocorticóides
O uso deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos efeitos disseminados que exercem em todas as partes do organismo.
→ Quando administrados por curto período (menos de 2 semanas) é incomum o aparecimento de efeitos graves (mesmo com doses grandes);
→ Verifica-se ocasionalmente insônia e úlcera péptica aguda;
→ Pancreatite aguda: efeito adverso agudo raro, grave glicocorticóides em altas doses.
Efeitos adversos de uso contínuo: 
Leva ao quadro de: Síndrome de Cushing iatrogênica (condição causada pelo uso de medicamento)
Interrupção do uso contínuo: 
leva à exacerbação da doença e insuficiência supra- renal aguda
Doses altas por mais de 2 semanas:
→ Pacientes (maioria) sofrem de uma série de alterações chamadas de síndrome de Cushing iatrogênica;
→ A taxa de desenvolvimento da síndrome é uma função da dose e da constituição genética do paciente. Alguns apresentam maior propensão de desenvolver a síndrome do que outros 
Síndrome de Cushing:
→ Face de lua cheia: o contorno arredondado do rosto, a ocorrência de tumefação e a deposição de gordura alteram o aspecto da face;
→ A gordura tende a ser redistribuída dos membros para o tronco e nuca;
→ Maior crescimento de pelos finos na face, coxas e tronco;
→ Aparecimento de acne;
→ Insônia;
→ Aumento do apetite;
→ Fraqueza muscular;
→ Osteoporose.
→ Retirada abrupta do glicocorticóide exógeno após uso crônico pode gerar insuficiência aguda da adrenal;
→ Existe uma variação individual no grau e duração da supressão, com a dificuldade de definir o risco relativo. Consequentemente não existe um protocolo que vai funcionar pra todo mundo da retirada da medicação.
Glicocorticóides – considerações gerais
→ À exceção da reposição em caso de deficiência, o tratamento com glicocorticoide é empírico;
→ A dose é definida por tentativa e erro;
→ O paciente deve ser reavaliado periodicamente para constatação de complicações;
→ Devido ao grande número e a gravidade dos efeitos adversos, deve sempre ser colocado na balança os riscos X Benefícios;
→  “Exceto nos pacientes que recebem terapia de reposição, os glicocorticóides não são específicos nem curativos, na verdade, são paliativas em virtude de suas ações antiinflamatórias e imunossupressoras”
→ Quando necessário uso crônico deve ser passado para o paciente a menor dose possível capaz de produzir o efeito desejado;
→ A interrupção abrupta pode estar associada à insuficiência supra-renal que é potencialmente fatal;
→ Quando possível é interessante à associação com AINES;
→  Quando a terapia for direcionada para uma doença potencialmente fatal (ex. Cerebrite do lúpus) a dose inicial de ser grande.