Glicocorticoides - Farmacologia Neuroendócrina

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Regulação da secreção 
 A regulação da secreção dos glicocorticoides e outros 
hormônios é estimulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 
 O hipotálamo secreta o fator liberador de 
corticotropina, que estimula a adenohipófise a liberar o ACTH, 
o hormônio adenocorticotrópico, que estimula o córtex 
suprarrenal a liberar mineralocorticoides, representado na 
imagem ao lado pelo aldosterona, glicocorticoides, 
representado pelo cortisol, e andrógenos. 
 Na imagem é possível ver que o cortisol, por exemplo, 
faz feedback negativo na liberação do ACTH e do fator 
liberador de corticotropina. 
Biossíntese 
 
 
 
 
Esses hormônios são sintetizados a 
partir do colesterol. A primeira etapa é a 
conversão do colesterol em pregnenolona. 
Na figura ao lado, em azul, tem-se a 
via de síntese do cortisol, que termina com 
a ação da CYP11B1. 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação dos glicocorticoides 
 Para que os glicocorticoides exerçam os 
seus efeitos, tem-se a ação do cortisol, no caso do 
hormônio produzido fisiologicamente, nos 
receptores de glicocorticoide, que são receptores 
localizados no citoplasma. O receptor, quando na 
forma inativa, fica associado à outras proteínas e, 
uma vez que o cortisol, por exemplo, entra na 
célula e se liga ao receptor, esse receptor se 
desliga das proteínas, sofre uma mudança 
conformacional e se torna ativado. É formado, 
então, um dímero que é translocado pro núcleo, 
onde esse dímero se liga a um local chamado de 
elemento responsivo ao glicocorticoide no DNA, 
para que assim se tenha a modulação a 
transcrição gênica. 
 Esses glicocorticoides também podem atuar 
alterando a função de fatores de transcrição. Na 
imagem abaixo tem-se os fatores de transcrição 
Fos e Jun , que ativam a transcrição gênica, por exemplo de proteínas relacionadas a 
inflamação e, quando o receptor de glicocorticoide é ativado, liga-se a esses fatores de 
transcrição, impedindo o aumento da transcrição gênica, que seria induzida por 
essesfatores. O mesmo pode ocorrer com os fatores de transcrição P65 e P50, que 
também aumentam a transcrição gênica. Assim, a ligação do receptor de glicocorticoide 
ativado a essa região no DNA impede a ligação dos fatores de transcrição e, assim, tem 
efeito inibitório na transcrição gênica. 
 
Glicocorticoides ativam o receptor de mineralocorticoide? 
 O cortisol e a aldosterona têm a mesma afinidade pelo receptor de 
mineralocorticode. 
 Em alguns tecidos responsivos aos mineralocorticoides, principalmente os rins, a 
presença da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 converte o cortisol à cortisona, 
uma forma inativa do hormônio. Dessa forma tem-se uma especificidade aos efeitos 
da aldosterona quando o cortisol está em concentrações fisiológicas. 
 
Ação anti-inflamatória e imunossupressora 
 Os glicocorticoides são chamados dessa forma por conta de sua ação no 
metabolismo de carboidratos, mas eles também têm ações anti-inflamatórias e 
imunossupressoras muito importantes, que inclusive levam a várias indicações dessas 
substâncias. 
 No esquema abaixo pode-se analisar que o cortisol tem efeito inibitório nas células 
do sistema imune e também na produção de citocinas inflamatórias. Então se tem uma 
redução da permeabilidade capilar e da migração celular; redução de citocinas e 
eicosanoides, como as substâncias derivadas do ácido araquidônico; menor liberação de 
histamina; e menor expansão clonal das células T e B nos tecidos linfoides. A intensidade 
dessas ações anti-inflamatórias e imunossupressoras depende do esquema terapêutico 
que está sendo utilizado daquele determinado glicocorticoide. 
 
 
Ação anti-inflamatória 
 Os glicocorticoides modulam a produção dos eicosanoides. Então, como 
demonstrado na imagem abaixo, a enzima fosfolipase A2, a partir dos fosfolipídeos de 
membrana, produz o ácido araquidônico e, a partir deste, tem-se a ação de várias 
enzimas, como as ciclooxigenases e lipoxigases, que produzem uma série de eicosanoides 
que tem um papel importante na inflamação. 
 Os glicocorticoides, quando modulam a transcrição gênica, podem alterar a 
produção desses eicosanoides, então tem-se um aumento da expressão da proteína 
anexina 1, que tem efeito inibitório na fosfolipase A2. Dessa forma, inibe a produção de 
todos os derivados do ácido araquidônico. Além disso, ainda pode ter uma menor 
expressão a COX 2, que é uma enzima que tem sua expressão aumentada nos processos 
inflamatórios, havendo uma redução da produção dos mediadores derivados da via da 
ciclooxigenase. 
 
 
 
↑ Anexina 1 
↓ COX 2 
Ações sobre o metabolismo 
Existe uma série de ações que resultam no aumento os níveis sanguíneos de glicose 
e triglicerídeos, como, por exemplo, diminuição da captação de glicose pelos tecidos; 
aumento do catabolismo periférico com menor utilização da glicose, maior degradação 
de proteínas e maior lipólise; ativação da gliconeogênese no fígado; e aumento da 
transcrição de enzimas envolvidas na gliconeogênese e metabolismo de aminoácidos. 
Ações sobre o metabolismo de lipídios 
 Redistribuição da gordura corporal. É possível observar uma obesidade centrípeta 
quando há exposição contínua a glicocorticoides, havendo maior deposição de gordura no 
pescoço, face e supraclavicular e menor deposição de gordura nas extremidades. 
 Os glicocorticoides têm uma ação permissiva que facilita a lipólise induzida pelo GH 
e agonistas β-adrenérgicos. 
Ações sobre o equilíbrio hidroeletrolítico 
 Pode-se haver ação no equilíbrio hidroeletrolítico quando se tem doses supra 
fisiológicas de cortisol ou outras substâncias com ação glicocorticoide, que também 
pode ter ação mineralocorticoide, aumentando a reabsorção de Na+ e diminuindo a 
excreção de K+ e H+. 
Ações em células ósseas e Ca2+ 
 Em relações a ações em células ósseas e no metabolismo do cálcio, tem-se uma 
menor função dos osteoblastos e maior atividade dos osteoclastos; e uma alteração 
na mobilização do cálcio depositado com menor absorção intestinal de Ca2+ e maior 
excreção renal de Ca2+. 
Outras ações 
 Sistema cardiovascular: aumento da pressão arterial e aumento da reatividade 
vascular a vasoconstritores. 
 Musculatura esquelética: fraqueza e fadiga; 
 Crescimento: menor produção de GH e menor crescimento ósseo; 
 Tecido epitelial: pele fina devido a redução do crescimento de fibroblastos e 
estrias; 
 Trato gastrintestinal: estímulo da produção de HCl e redução da proteção da 
mucosa gástrica. 
 Sistema nervoso central: euforia, insônia e depressão. 
 As ações dos glicocorticoides resultam tanto nas indicações terapêuticas quanto 
nos efeitos adversos da utilização desses fármacos. 
Principais glicocorticoides 
 A hidrocortisona, ou cortisol, é o glicocorticoide produzido fisiologicamente. 
Enquanto as outras foram desenvolvidas de forma a melhorar o perfil farmacológico 
em relação ao cortisol. 
 
Comparação dos glicocorticoides 
 Atividade 
Fármaco Anti-inflamatória Tópica 
De 
retenção 
de sal 
Dose oral 
equivalente 
(mg) 
Formas 
disponíveis 
Glicocorticoides de ação curta a média 
Hidrocortisona 
(cortisol) 1 1 1 20 
Oral, 
injetável, 
tópica 
Cortisona 0,8 0 0,8 25 Oral 
Prednisona 4 0 0,3 5 Oral 
Prednisolona 5 4 0,3 5 Oral, 
injetável 
Metilprednisolona 5 5 0 4 Oral, injetável 
Meprenisona 5 0 4 Oral, injetável 
Glicocorticoides de ação intermediária 
Triancinolona 5 5 0 4 
Oral, 
injetável, 
tópica 
Parametasona 10 0 2 Oral, 
injetável 
Fluprednisolona 15 7 0 1,5 Oral 
Glicocorticoides de ação longa 
Betametasona 25 a 40 10 0 0,6 
Oral, 
injetável, 
tópica 
Dexametasona 30 10 0 0,75 
Oral, 
injetável, 
tópica 
Mineralocorticoides 
Fludrocortisona 10 0 250 2 Oral 
Acetato de 
desoxicorticosterona 0 0 20 
Injetável, 
pílula 
 
Farmacocinética 
 Os glicocorticoides estão ligados a proteínas plasmáticas, principalmente a 
globulina de ligação de corticosteróides (CBG; 80%) e albumina (10%). Os glicocorticoides 
sofrem também metabolização hepática, com redução seguidade conjugação com ácido 
glicurônico ou sulfato, e são excretados por via renal. 
 Os esteroides sintéticos 
com grupo carbonila no carbono 11, 
como a cortisona e a prednisona, 
devem ser reduzidos pela 11β-
hidroxiesteróide desidrogenase 
tipo 1 no fígado para se tornarem 
ativos. Dessa forma, a cortisona é 
convertida a cortisol (ou 
hidrocortisona?), assim como a 
prednisona é convertida a 
prednisolona. 
 Essa conversão é 
importante, por exemplo, quando se vai utilizar um glicocorticoide para tratamento 
dermatológico, onde esse glicocorticoide vai ser administrado na pele. Na pele quase não 
tem a 11β-HSD 1, então não seria o ideal a administração de esteroides sintéticos que 
precisam ser convertidos na forma ativa. 
Usos clínicos 
 Terapia de substituição de cortisol nos pacientes com doença de Addison ou 
insuficiência suprarrenal; 
 Reações alérgicas; 
 Doenças respiratórias; 
 Doenças reumatológicas; 
 Doenças dermatológicas; 
 Doenças oculares; 
 Doenças gastrointestinais inflamatórias; 
 Doenças auto-imunes; 
 Neoplasias malignas; 
 Transplante de órgãos. 
 Gravidez para maturação dos pulmões do feto: dexametasona ou betametasona 
(fraco substrato da 11β-HSD 2 placentária) – acelera o desenvolvimento dos 
pneumócitos e produção de surfactante. Tratamento da mãe: prednisona 
(substrato da 11β-HSD 2 placentária). 
Efeitos adversos 
Local Efeitos 
Sistema cardiovascular 
e metabolismo 
Hipercolesterolemia, hipertrilicideremia, hiperglicemia, 
aumento da pressão arterial 
Sistema nervoso central Mudanças no comportamento, distúrbios no humor 
Trato gastrintestinal Sangramentos, úlcera péptica (associação com AINEs) 
Sistema imune Imunossupressão, maior susceptibilidade a infecções 
Sangue Hipercoagulabilidade, tromboembolismo 
Pele Atrofia, dificuldade de cicatrização, dermatite, acne, estrias 
Musculatura esquelética 
e ossos 
Fraqueza muscular, osteoporose, retardo do crescimento 
longitudinal dos ossos 
Olhos Catarata, aumento da pressão intraocular 
Rins Aumento da retenção de Na+ e da secreção de K+, edema 
Sistema reprodutor Puberdade atrasada, retardo do crescimento fetal, hipogonadismo 
 
 A interrupção da terapia com glicocorticoide causa supressão do eixo hipot´lamo-
hipófise-adrenal e insuficiência suprarrenal aguda. 
 Na imagem abaixo, tem-se a produção normal de cortisol sendo estimulada pelo 
ACTH, quando se tem uma fonte exógena de glicocorticoide a produção endógena é 
reduzida. Quando se tem a utilização prolongada e por doses mais elevadas dos 
glicocorticides tem-se uma atrofia da suprarrenal, que para de produzir o cortisol, 
havendo uma insuficiência suprarrenal aguda. Se a utilização do glicocorticoide exógeno é 
interrompida de forma abrupta, não terá a produção fisiológica de cortisol, visto que 
essa produção pela suprarrenal retorna gradativamente. Por isso, é necessário que se 
faça uma retirada gradual dos glicocorticoides. 
 
 Doses maiores que 20 mg por dia de prednisona durante mais de 3 semanas já 
causa insuficiência suprarrenal aguda. 
Síndrome de Cushing 
 A imagem abaixo representa um indivíduo com Síndrome de Cushing, que pode se 
dar pela exposição excessiva ao glicocorticoide endógeno, por exemplo, na presença de 
um tumor secretor de ACTH, mas também pode ocorrer pela exposição excessiva a um 
glicocorticoide exógeno, como a utilização medicamentosa de glicocorticoides. 
 
Retirada gradual do corticoide 
 O protocolo de retirada gradual do corticoide pode ser realizado com a 
administração em dias alternados ou redução gradual da dose, por exemplo. 
Considerações a serem feitas antes de iniciar a terapia com 
glicocorticoides 
 Qual a gravidade da doença? 
 Qual a duração do tratamento? 
 Qual a dose terapêutica efetiva? 
 Existe predisposição para efeitos adversos? 
 Pode-se associar outros fármacos para reduzir a dose do glicocorticoide? 
 Pode-se usar uma via de administração para efeito local?