Imunidade Inata - Reconhecimento dos Microrganismos

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Imunidade Inata: Reconhecendo os microrganismos
Iremos entender como as células imunológicas reconhecem os microrganismos, as estruturas deles para que sejam destruídos. 
Existem vários mecanismos de defesa que o sistema inume inato utiliza para destruir esses patógenos. 
EXEMPLOS DE COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE INATO: 
● Ex: As DEFENCINAS, são tóxicos a bactérias e fungos. 
● A imunidade INATA é a primeira resposta preventiva aos micro-organismos, CONTROLA ou ELIMINA a infecção do hospedeiro por muitos patógenos. 
● Os mecanismos da imunidade inata também reconhecem os produtos de células danificadas/lesionadas e mortas do hospedeiro e servem para eliminar tais células, iniciando o processo de reparo tecidual.
Os DOIS PRINCIPAIS TIPOS DE RESPOSTA IMUNE INATA que nos protegem contra micro-organismos são a INFLAMAÇÃO e a DEFESA ANTIVIRAL. Se tem inflamação é porque tem algo de errado e o sistema imune está tentando nos proteger.
A imunidade inata aos micro-organismos ESTIMULA as RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ADAPTATIVAS, tornando-as mais eficazes a diferentes patógenos.
Nosso organismo está CONSTANTEMENTE EXPOSTO A MICRO-ORGANISMOS PRESENTES NO AMBIENTE a NOSSA VOLTA, incluindo agentes infecciosos que foram disseminados por indivíduos infectados.
Os agentes que causam doenças estão divididos em cinco grupos: VÍRUS, BACTÉRIAS, FUNGOS, PROTOZOÁRIOS e HELMINTOS.
Os patógenos infectam o organismo por VÁRIAS VIAS DE CONTATO E ENTRADA. As superfícies epiteliais do organismo são as primeiras linhas de defesa contra as infecções.
As vias de entrada são a pele, intestino, vias respiratórias, até os pulmões, nariz e olhos. O sistema imune possui vários mecanismos de defesa em cada um desses tecidos. As barreiras mecânicas são as próprias células epiteliais unidas pelas junções ocludentes, fluxo longitudinal de ar e fluidos, movimento de muco pelos cílios, lagrimas, cílios nasais.
Na parte química dessa defesa incluem os ácidos graxos (depositados nas superfícies epiteliais), baixo pH (por exemplo do intestino), enzimas (pepsina), enzimas salivares (lisozima), peptídeos antibacterianos. A microbiota desses tecidos apresenta flora normal, as “bactérias do bem” não permitem que as bactérias patogênicas proliferem abundantemente, dando uma proteção.
Muitas barreiras naturais impedem que os patógenos cruzem os epitélios e colonizem os tecidos.
O sistema imune inato e também o adaptativo utilizam de receptores específicos para reconhecer estruturas presentes nesses microrganismos. Esses receptores possuem uma especificidade, esse grau de especificidade é maior na resposta adaptativa. Porque na resposta inata os receptores irão reconhecer estruturas padrão presente em vários tipos diferentes de microrganismos. 
Exemplo: um receptor de manose (um açúcar) presente nas células imune. Reconhecerão a manose em diferentes espécies de microrganismos. 
Já na adaptativa haverá um receptor especifico para cada microrganismo.
Os receptores na resposta inata eles são na casa das dezenas, poucos, de linhagem germinativa, possuem alguns receptores. Podendo reconhecer carboidratos, lipídeos e proteínas. Já na adaptativa serão da casa de milhares, porque serão conferidos através de recombinação gênica. 
Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMPS)
O sistema imune inato reconhece ESTRUTURAS MOLECULARES PADRÕES, que são característicos dos patógenos microbianos. 
As substâncias microbianas que estimulam a resposta imune inata são denominadas Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMPS), uma molécula que está presente no patógeno. 
Diferentes classes de micro-organismos (vírus, bactérias e fungos...), expressam diferentes PAMPS, como açúcares, micro proteínas.
O sistema imune inato RECONHECE PRODUTOS MICROBIANOS que são FREQUENTEMENTE ESSENCIAIS À SOBREVIVÊNCIA desses micro-organismos, através dos receptores para PAMPS. 
1 - Ex: RNA viral de fita dupla, essencial para replicação de certos vírus. 
2 – Ex: O LPS (lipopolissacarídeo) e o Ácido lipoteicoico, que são componentes estruturais das paredes celulares bacterianas. 
Na tabela acima temos exemplos de PAMPS. As células imunes terão receptores que reconhecerão essas estruturas, e após o reconhecimento a resposta imune é iniciada.
OBS: Ambas as moléculas (LPS e Ác. lipoteicoico) são necessárias a sobrevivência bacteriana e não podem ser perdidas pelas mesmas.
Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMP)
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas (do nosso próprio organismo) que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas. Que são os Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMP). O sistema imune irá reconhecer células danificadas, mortas e limpar o tecido onde elas estejam presentes.
Os DAMPs podem ser reconhecidos como resultado de danos celulares provocados por INFECÇÕES que levem a destruição do próprio tecido. E esse tecido danificado chamaremos de DAMPs, com as moléculas ali presentes.
Os DAMPs, podem também indicar a ocorrência de lesões celulares ASSÉPTICAS (lesão sem contaminação), causadas por diversos mecanismos: QUEIMADURAS, TOXINAS QUÍMICAS, TRAUMAS OU REDUÇÃO DO SUPRIMENTO SANGUÍNEO (escassez de oxigênio ao tecido). Ocasionando Inflamações estéreis, uma inflamação sem a presença de patógenos. 
Receptores de RECONHECIMENTO PADRÃO (RRP). 
O sistema imune inato usa diversos tipos de RECEPTORES CELULARES, e moléculas solúveis no sangue e nas secreções das mucosas para serem reconhecidas por PAMP e DAMP. 
Esses receptores são frequentemente chamados de Receptores de Reconhecimento Padrão (RRP).
São EXPRESSOS EM LOCALIDADES ESTRATÉGICAS DAS CÉLULAS, afim de localizarem os micro-organismos fora das células ou no seu INTERIOR. 
Expressos na membrana plasmática, membrana endossômica e no citoplasma de diversos tipos celulares.
Tipos celulares: fagócitos (principalmente presentes em macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, células epiteliais e muitos outros tipos de células de tecidos e órgãos. Terão esses receptores para que identifique o PUMP e DUMP nesses microrganismos ou em lesão tecidual e a fagocitose seja executada. 
O repertório de especificidades dos receptores inato é pequeno, diferenciando apenas classes de micro-organismos.
NOTA: O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais saudáveis.
Receptores celulares de reconhecimento de padrões da imunidade inata: 
Existem diversas classes de receptores celulares de reconhecimento de padrões, que apresentam diferentes estruturas e especificidade para diversos tipos de micro-organismos.
● Receptores semelhantes a Toll (TLR)
Os receptores semelhantes a Toll (TLR) são receptores de reconhecimento de padrão, expressos em muitos tipos celulares e reconhecem uma ampla variedade de moléculas expressas pelos Mi-Or. Existem na casa de algumas dezenas de receptores. São receptores específicos de determinadas estruturas presentes nos microrganismos. Bem como moléculas expressas ou liberadas por células em ESTRESSE ou em PROCESSO DE MORTE. 
Os TLR são encontrados na SUPERFÍCIE CELULAR e em MEMBRANAS INTRACELULARES (endossoma), e assim são capazes de reconhecer micro-organismos em diferentes localizações celulares. Após o reconhecimento levam os microrganismos a morte.
O reconhecimento de PAMPs microbianos pelo TLR leva à ativação de diversas vias de sinalização intracelulares, assim que reconhece o material. E por fim, ativa fatores de transcrição nuclear, como NF-kB (fator nuclear kB, irá transloucar para o núcleo da célula e se ligar em regiões promotoras do gene para produção de muitas moléculas da resposta imune, que vai ajudar a destruir os microrganismos. Dentre elas a citocina, quimiocinas, moléculas da adesão endotelial, moléculas coestimuladoras. Induzindo a uma resposta inflamatória e estimula a resposta adaptativa mais a frente) e IRFs (fator de produção de interferon, faz com que a célula produza interferon do tipo 1, que possui atividade antiviral), que INDUZEM A EXPRESSÃO DE GENES cujo produtos são importantes para o desenvolvimento de respostas inflamatóriase antivirais.
Receptores citosólicos de PAMP e DAMP. 
A capacidade do sistema imune inato de detectar infecção no citoplasma é importante, uma vez que parte do ciclo normal de alguns micro-organismos, como por exemplo, a transdução gênica viral que ocorre neste compartimento celular. Esse receptor fica no citoplasma das células, funciona como verdadeiros sensores citoplasmáticos, os NOD.
Algumas bactérias e parasitas possuem mecanismos de escape das vesículas fagocíticas para o citoplasma, afim de escaparem a resposta imune.
● Receptores semelhantes a NOD (NLR)
Os receptores semelhantes a NOD (NLR), denominadas NOD1 e NOD2, que reconhecem PAMP e DAMP citoplasmáticos, formam complexos de sinalização que promovem a ativação de vias de transcrição pró-infamatórias. FUNCIONAM COMO VERDADEIROS SENSORES CITOPLASMÁTICOS. Estão presentes em células que rotineiramente são expostas a bactérias: como as CÉLULAS EPITELIAIS, MACRÓFAGOS e CÉLULAS DENDRÍTICAS que ingerem bactérias que invadem o organismo.
A proteína NOD reconhecem peptidoglicanos da parede de bactérias:
NOD1: reconhecem principalmente substância derivadas de bactérias gram-negativas. Ex. ácido diaminopimélico (DAP). 
NOD2: reconhecem principalmente substância derivadas de bactérias gram-positivas. Ex. dipeptídeo muramil. NOD2 são encontradas principalmente nas células intestinais de Paneth, com um papel mais especializado, estimulando a produção de substâncias antimicrobianas (α-defencinas).
Esses receptores tem funções de ativar outras vias intracelular, como por exemplo a produção de moléculas microbicidas como a defencina.
NOD1 e NOD2 parecem ser importantes na resposta imune inata a patógenos bacterianos gastrointestinal: Helicobater pylori e Listeria monocytogenes.
OBS: Possível polimorfismo em NOD2 aumenta o risco de desenvolver Doença de Crohn. Então se um indivíduo produz o NOD2 fora do padrão, ele não terá sua função 100%. E isso está relacionado ao aparecimento de Doença de Crohn em alguns indivíduos. 
O NOD também ativa fator nuclear kB (NF-kB), se liga a regiões promotoras lá no núcleo do gene para a produção de citocinas, quimiocinas e entre outras moléculas importantes. 
● Receptores semelhantes a RIG (RLR): 
Receptores semelhantes a RIG (RLR) são sensores citoplasmáticos de RNA viral (fita simples ou dupla) que respondem a ácidos nucleicos virais, através da indução da produção de interferons tipo 1, com atividade antiviral, protegendo de infecções virais, via ativação de fatores de transcrição (IRF3 e IRF7). 
São expressos em uma ampla variedade de tipos celulares, incluindo leucócitos e células teciduais. 
Estes receptores portanto permitem que muitos tipos celulares suscetíveis à infecção por vírus de RNA participem da respostas imunes inata a estes patógenos.
● Receptores de carboidratos: Receptores da família das Lectinas do tipo C (CLRs)
Os receptores que reconhecem carboidratos na superfície de micro-organismos facilitam a fagocitose destes patógenos e estimulam o desenvolvimento de respostas imunológicas adaptativas subsequentes.
Estes receptores pertencem a família das lectinas do tipo C, e se ligam a carboidratos presentes nos microrganismos. 
Existem vários tipos de Receptores Lectinas do tipo C (CLRs) nas membranas plasmáticas (macrófagos, células dendríticas e algumas células teciduais) e algumas na forma solúvel, encontradas no sangue. Possuem especificidade para se ligarem a diferentes carboidratos: MANOSE, GLICOSE, N-ACETILGLICOSAMINA e β-glicanos, da parede celular de micro-organismos.
● RECEPTORES DE CARBOIDRATOS: Receptores de manose
Os receptores de manose são um dos mais estudados receptores lectinas tipo C.
Este receptor reconhece certos açúcares terminais presentes nos carboidratos da superfície microbiana, incluindo D-manose, L-fucose, e N-acetil-D-glicosamina. Açúcares que estão nos microrganismos. E a célula imune terá esse receptor de manose que reconhece esses carboidratos. 
Acredita-se que estes receptores se liguem a micro-organismos na primeira etapa de sua ingestão por macrófagos e células dendríticas.
● Receptores de carboidratos: Receptores Dectinas 
Receptor de dectina 1 e Receptor de dectina 2 
Representada pelos receptores de dectina 1 e dectina 2, são receptores de células dendríticas que reconhecem padrões de carboidratos de dois estágios de vida dos fungos. Cada um desses receptores será responsável em reconhecer fungos em diferentes estágios de vida.
EX - Dectina 1: se liga ao B-glicano, o principal componente da forma leveduriforme da Candida albicans, um fungo potencialmente patogênico. 
EX - Dectina 2: se liga a oligossacarídeos ricos em manose presentes nas hifas de Candida. 
OBS: A estimulação das células dendríticas através de seus receptores de dectinas induz a produção de algumas citocinas que promovem a diferenciação de linfócitos T CD4 virgens em linfócitos T efetores Th17, eficaz nas infecções fúngicas.
● Receptores Scavenger: O Varredor 
Um grupo de proteínas de membrana celular de estrutura e funções diversas, expressas principalmente em macrófagos (pois é a principal célula fagocitica, que limpa os tecidos das infecções e lesões). Se chama varredor, pois esse receptor reconhece uma gama de estruturas presentes nos microrganismos. 
Reconhecem uma ampla gama de estruturas moleculares: LPS, ácido lipoteicoico, ácidos nucleicos, β-glicanos e proteínas, presentes em diversos micro-organismos. 
Sua importância na imunidade inata vem de observações de que diversos patógenos microbianos expressam fatores de virulência que bloqueiam o reconhecimento e a fagocitose mediada por estes receptores. Alguns patógenos utilizam mecanismos de escape, eles neutralizam o receptor varredor de modo que não funciona adequadamente. E com isso os macrófagos não conseguem reconhecer e fagocitar os microrganismos.