Sistema complemento

Prévia do material em texto

1 Lorena Leahy 
SISTEMA COMPLEMENTO 
 Um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e da imunidade inata. 
 Consiste em proteínas séricas e de superfície que interagem entre si e com outras moléculas do 
sistema imune de forma regulada para gerar produtos que sejam capazes de eliminar micro-
organismos 
 As proteínas do complemento normalmente encontram-se inativas. 
 Só são ativadas para gerar produtos que fazem intermédio de funções efetoras do complemento. 
CARACTERISTICAS DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA: 
 É ativado por micro-organismos e por anticorpos que estão ligados a micro-organismos e outros 
antígenos. 
 Sua ativação envolve proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com 
atividade proteolítica. 
 Essas proteínas que adquirem atividade proteolítica são chamadas de zimógenos. 
 Os produtos de ativação do complemento se tornam ligados à superfície celular dos micro-
organismos ou aos anticorpos ligados aos micro-organismos e outros antígenos, de forma covalente. 
 A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão nas células normais do 
hospedeiro e ausentes nos micro-organismos. 
 Essas proteínas reguladoras minimizam danos causados pelo complemento às células do hospedeiro. 
Todas as três vias de ativação do sistema complemento podem ser ativadas sem o auxilio de moléculas da 
resposta imune adaptativa. A exceção é a via clássica, a qual pode ser ativada com ou sem o auxílio da resposta 
imune adaptativa. 
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
 O evento central da ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3 
para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente do C3b (produto 
do C3) às superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligados ao antígeno. 
 Essa ativação depende da geração de 2 complexos proteolíticos: a C3-convertase (que cliva C3 
em C3a e C3b) e a C5-convertase (cliva C5 em C5a e C5b). 
 Os produtos proteolíticos de cada proteínas é identificado por letras minúsculas, sendo que a se 
refere ao menos produto e b ao maior produto. 
 Todas as funções biológicas do complemento são dependentes da clivagem proteolítica de C3. 
VIA ALTERNATIVA 
 Ativada sobre as superfícies das células microbianas, na ausência de anticorpos. 
 Resulta na proteólise de C3 e na ligação estável de seu produto de clivagem C3b a superfícies 
microbianas, sem a participação de anticorpos. 
 C3 contem uma ligação tioéster reativa que se encontra escondida no domínio tio éster. 
 Quando C3 é clivado, C3b tem sua forma alterada e o domínio tioéster se move e expõe a 
ligação tioéster reativa. 
 Pequena quantidade de C3b pode se ligar covalentemente à superficie das células através do 
domínio tioéster , que reage com grupo amino ou hidroxila das proteínas da superfície celular 
para formar ligações amina ou éster. 
 Caso não haja a formação dessas ligações, o Cb3 continua na fase fluida e a ligação tioéster 
reativa que foi exposta, é hidrolisada e torna a proteína inativa. 
 Dessa forma, com a proteína inativa, a ativação do complemento não pode prosseguir. 
 
2 Lorena Leahy 
 Quando C3b sofre alteração conformacional pós clivagem, há também a exposição de um sitio 
de ligação para proteína plasmática (fator B). 
 Esse fator B se liga à proteína C3b que está covalentemente aderida à superfície de um micro-
organismo. 
 Esse fator B já ligado, é clivado por uma serinoprotease plasmática que é o fator D, que libera 
fragmento Ba (pequeno) e Bb (maior), que permanece ligado ao C3b. 
 O complexo C3bBb é a C3-convertase da via alternativa e serve para clivar mais moléculas de C3. 
 Quando C3 é clivado, o C3b permanece aderindo às células e o C3a é liberado. 
 Essa via alternativa de ativação, ocorre espontaneamente sobre as superfícies celulares 
microbianas e não sobre as células de mamíferos. 
 Pois, se o complexo C3bBb se formar sobre células de mamíferos, é rapidamente degradado e a 
reação é finalizada pela ação de varias proteínas reguladoras. 
 A falta de proteínas reguladoras nas células microbianas permite a adesão e ativação da C3-
convertase da via alternativa. 
 Algumas moléculas de C3b geradas pela C3-convertase se ligam à própria convertase 
 Isso resulta na formação do complexo que possui metade Bb e duas moléculas de C3b, que 
funciona como a C5-convertase da via alternativa que cliva C5 e inicia a próxima etapa da 
ativação do complemento. 
VIA CLASSICA 
 Iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios Ch2 de IgG ou aos 
domínios Ch3 das moléculas de IgM 
 Os anticorpos IgG3 e IgG1 são ativadoras mais eficientes do complemento. 
 C1 é um complexo proteico grande e multimétrico composto de subunidades C1q, C1r e 
C1s. 
 C1q se liga ao anticorpo e C1r e C1s são proteases. 
 C1q é composto de 6 cadeias em forma radial e cada cadeia possui um formato globular 
conectado à haste central por um braço. 
 Cada C1q deve se ligar a, no mínimo, duas cadeias de Ig para ser ativada. 
 Isso explica porque apenas os anticorpos ligados a antígenos podem iniciar essa via clássica 
de ativação e nunca anticorpos livres. 
 Já que cada molécula de IgG possui apenas uma região Fc, é necessário a união de varias 
moléculas de IgG antes que o C1q se ligue 
 IgM é pentamérica e não se liga ao C1q porque as regiões Fc da IgM livre são inacessíveis à 
C1q 
 A ligação do IgM ao antígenos induz uma alteração na forma para um formato de grampo, 
que expõe os sítios de ligação a C1q na região Fc e permite que o C1q seja ligado. 
 IgM pode se ligar a duas moléculas de C1q e essa é uma razão pela qual a IgM é um 
anticorpo ligante de complemento mas eficiente que a IgG. 
 A ligação de duas ou mais cabeças globulares de C1q às regiões Fc de IgG ou de IgM leva à 
ativação enzimática do C1q que cliva e ativa a C1s. 
 C1s ativado cliva a proteína C4, para gerar C4b. 
 A adesão do C4b permite que a via clássica prossiga sobre uma superfície celular. 
 C2 forma um complexo com C4b aderido à superfície celular e é clivada por C1s para gerar 
um fragmento de C2b solúvel e C2a que permanece associado ao C4b na superfície celular. 
 
3 Lorena Leahy 
 O complexo resultante C4b2a é a C3-convertase via clássica, que possui habilidade de se 
ligar ao C3 e cliva-lo. 
 A clivagem de C3 resulta na remoção do fragmento menor C3a, e C3b pode formar ligações 
covalentes com as superfícies celulares. 
 Algumas moléculas de C3b geradas pela C3-convertase para formar o complexo C4b2a3b 
que funciona como a C5-convertase da via clássica que cliva C5 e inicia as etapas finais da 
ativação. 
VIA DAS LECTINAS 
 Ocorre na ausência de anticorpos pela ligação de polissacarídeos microbianos às lectinas 
circulantes. 
 A lectina plasmática (MBL), A L-ficolina e a H-ficolina são proteínas similares ao colágeno. 
 Os domínios similares ao colágeno auxiliam na montagem das estruturas básicas da tripla 
hélice 
 A MBL e as ficolinas se associam às serino-proteases associadas a MBL (MASP). 
 As proteínas MASP são homologas às proteínas C1r e C1s e possuem função semelhante, 
que é a clivagem de C4 e C2 para ativar a via do complemento. 
ETAPAS FINAIS NA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO (C5) 
 As C5 convertases clivam o C5 em C5a e C5b. 
 O C5a desencadeia a inflamação e o C5b que permanece ligado às proteínas do 
complemento depositadas nas superfícies das células. 
 C5b sustenta uma conformação transitória que é capaz de se ligar às proteínas seguintes da 
cascata C6 e C7 formando o complexo C5b,6,7. 
 O componente C7 desse complexo é hidrofóbico e se insere na bicamada lipídica das 
membranas celulares, onde se torna um receptor de alta afinidade para a molécula C8. 
 C8 se une ao complexo ligando-se a porção C5b. 
 Esse complexo inserido estavelmente tem capacidade limitada de lisar células. 
 A formação de um MAC (Complexo de ataque à membrana) completamenteativo é 
alcançada pela ligação do C9, o componente final da cascata de complemento, ao complexo 
C5b-8. 
 A C9 se polimeriza para formar poros nas membranas plasmáticas. 
 Esses poros formam canais que permitem a livre circulação de água e íons, causando um 
desequilíbrio osmótico (lise). 
 RECEPTORES PARA PROTEINA DO COMPLEMENTO 
Muitas das atividades biológicas realizadas pelo complemento são mediadas pela ligação dos fragmentos 
dos componentes aos receptores das membranas. Os mais bem caracterizados desses receptores são 
específicos para fragmentos C3. 
 Receptor do complemento 1 (CR1) funciona para promover fagocitose por partículas recobertas 
por C3b e C4b e para eliminar os imunocomplexos da circulação. É expresso nas ceculas de defesa 
oriundas da medula óssea. Os fagócitos utilizam esse receptor para se ligar e internalizar ao 
microrganismo. E o C1 sobre os eritrócitos ligam aos imunocomplexos, transportando-os atéo 
fígado e baço. 
 Receptor do complemento 2 (CR2) funciona para estimular as respostas imunes humorais por 
meio do aumento da ativação das células B pelo antígeno e pela captura dos complexos antígeno-
anticorpo mos centros germinativos. 
 Receptor do complemento 3 (CR3) ou MAC-1 é uma integrina que funciona como um receptor 
para o fragmento iC3b. Quando ligada ao ICAM-1 é responsável pelo recrutamento de leucócitos 
 
4 Lorena Leahy 
p/ local da lesão. Promove adesão estável dos leucócitos ao endotélio, quando o complemento 
ainda estar desativado. 
 Receptor do complemento 4 (CR4) mesma função do CR3. 
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
 A ativação do complemento e a estabilidade de proteínas ativas do complemento são finamente 
reguladas para evitar a ativação do complemento sobre células normais e limitar a duração da 
cascata mesmo sobre células microbianas e complexos antígeno-anticorpo. 
 A regulação é mediada por várias proteínas circulantes e da membrana celular, que são chamadas 
de reguladoras da atividades do complemento (CRA). 
 As razões que levam a obrigatoriedade, é que se a ativação espontânea do complemento prosseguir 
pode levar a danos nas células dos tecidos normais. 
 O segundo motivo, é que mesmo nos patógenos, uma degradação acima do normal, gera uma 
quantidade enorme de produtos da degradação que podem adentrar ao tecidos e causar lesão nos 
mesmos. 
 As etapas de controle podem inibir a formação das C3-convertases, quebrar ou inativas as C3- e C5-
convertases e inibirem a formação da MAC. 
 A atividade proteolítica de C1r e de C1s é inibida por uma proteína plasmática denominada inibidor 
de C1. 
 Se o C1q se ligar ao anticorpo e da inicio à ativação do complemento, o C1 INH torna-se alvo do C1r 
e do C1s, e o C1 INH é clivado e se liga as proteínas do complemento, o que causa dissociação do 
C1r-C1s do C1q, interrompendo a ativação pela via clássica. 
 Dessa forma, diminui a disponibilidade de C1r-C1s enzimaticamente ativo e limita a sua 
disponibilidade para os passos subsequentes de ativação. 
 A montagem dos componentes de C3-convertase e de C5-convertase é inibida pela ligação das 
proteínas reguladoras ao C3b e ao C4b. 
 Quando o C3b é depositado na superfície celular de um mamífero pode se ligar à diversas proteínas. 
 Essa proteínas funcionam como inibidores da cascata de eventos da ativação, como o fator H, já que 
ocupam os lugares no C3b e C4b que seria ligados pelos componentes da C3-convertae, como a Bb 
da via alternativa de C2a da via clássica. 
 A ligação do fator H ao C3b ou C4b, inibindo a ativação já que o fator B não se liga, é favorecida na 
presença de ácido siálico, que está em níveis alto nos mamíferos, e em níveis pequenos nas 
bactérias, o que explica o porque do complemento atuar de forma mais intesa nos patógenos do que 
no hospedeiro. 
 O C3b associado à célula é proteoliticamente degradado por uma serino-protease plasmática, 
chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras. 
 O MCP, Fator H, C4BP e CR1 funcionam como cofatores para a clivagem de C3b por fator I. 
 A clivagem do C3b por fator H produz fragmentos denominados iC3b, C3d e C3dg, que não 
participam da ativação do complemento, mas são reconhecidos por fagócitos. 
 A formação do MAC é inibida por uma proteína chamada CD59. 
 A CD59 é uma proteína de membrana, que se liga ao complexo C5b-C8, e inibe a posterior adesão do 
C9, já que ela se incorpora ao C5b-C8. 
 A proteína S também inibe a formação do MAC, já que ela se liga ao C5b, C6 e C7 . 
 Os inibidores de MAC impedem dele se ligar a membranas próximas das regiões onde foram 
gerados. 
 A função de proteínas reguladoras pode ficar sobrecarregada quando o complemento é ativado em 
excesso. 
 Mas, em casos de doenças autoimunes a fagocitose pelo complemento é estimulada em células 
normais. 
 insuficiência renal progressiva. 
 
 
5 Lorena Leahy