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MÓDULO 1 - PROBLEMA 4 HIPOTIREOIDISMO ___ DEFINIÇÃO O hipotireoidismo é uma síndrome clínica resultante da deficiente produção ou ação dos hormônios tireoidianos (HT), com consequente alentecimento generalizado dos processos metabólicos. Pode ser classificado como primário (por mau funcionamento da própria tireoide), secundário (de causa hipofisária, por deficiência de hormônio tireoestimulante [TSH], também denominado tireotrofina) ou terciário (por deficiência hipotalâmica do hormônio liberador de tireotrofina [TRH]). A terminologia hipotireoidismo central é preferível, porque nem sempre é possível distinguir entre causas hipofisárias e hipotalâmicas. O hipotireoidismo pode também ser classificado como periférico ou extratireoidiano, situação rara decorrente de resistência à ação periférica dos HT ou de sua metabolização aumentada. EPIDEMIOLOGIA O hipotireoidismo primário (HTP) é uma doença muito prevalente em todo o mundo e responde por 95% do total de casos de hipotireoidismo. Pode ser endêmica em regiões com deficiência de iodo, mas também se mostra comum em áreas com adequado aporte alimentar de iodo. A prevalência de hipotireoidismo franco na população geral varia entre 0,3% e 3,7% nos EUA e entre 0,2% e 5,3% na Europa, dependendo da definição usada. Uma metanálise de estudos em 9 países europeus estimou em torno de 5% a prevalência de hipotireoidismo não diagnosticado. Em recente levantamento feito no Rio de Janeiro, a prevalência de HTP (clínico e subclínico) variou de 9,4% em mulheres com 35 a 44 anos de idade a 19,1% naquelas com 75 anos de idade ou mais (média de 10,3%). Bem menos comum é o hipotireoidismo central, cuja prevalência estimada na população geral é de 1:20.000 a 80.000.5,9 O hipotireoidismo congênito primário ocorre em 1 em cada 4.000 a 5.000 recém-nascidos, enquanto o hipotireoidismo congênito secundário é bem mais raro (até 1:160.000 recém-nascidos). ETIOLOGIA PRIMÁRIO ❖ Doenças tireoidianas 2 Na maioria dos países, a tireoidite de Hashimoto é a causa mais comum de hipotireoidismo. Trata-se de doença autoimune, caracterizada por títulos elevados de anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO). A doença de Graves pode, também, ter essa doença como estágio final, devido à agressão glandular pelo processo imunológico. Da mesma maneira, pacientes com hipertireoidismo autoimune podem evoluir para hipotireoidismo e vice-versa, em função de mudanças no tipo predominante de anticorpos contra o receptor do TSH (de estimuladores para bloqueadores). As tireoidites subagudas (granulomatosa, linfocítica e pós-parto) com frequência levam ao hipotireoidismo, que nesse caso é transitório na grande maioria das vezes. Cerca de 20 a 30% das mulheres com tireoidite pós-parto desenvolverão HTP após 5 anos (risco maior naquelas com altos títulos de anti-TPO). O hipotireoidismo ocorre também em 30 a 40% dos pacientes com tireoidite de Riedel, resultado da substituição do tecido tireoidiano por tecido fibroso. Algumas vezes, o hipotireoidismo é decorrente de doenças infiltrativas, como hemocromatose, sarcoidose, esclerose sistêmica progressiva, amiloidose ou cistinose (até 86% em adultos). O câncer da tireoide tipicamente não causa hipotireoidismo. ❖ Hipotireoidismo congênito As principais causas de hipotireoidismo congênito transitório são ingestão excessiva (ou deficiente) de iodo pela mãe; ingestão de tionamidas (metimazol ou propiltiouracil) por mães portadoras de hipertireoidismo; e passagem placentária de anticorpos maternos bloqueadores do receptor de TSH. Habitualmente, ele reverte até a idade de 3 anos. CENTRAL ❖ Adquirido O hipotireoidismo central pode se originar de qualquer processo neoplásico, inflamatório, infiltrativo, isquêmico ou traumático que comprometa a capacidade secretória da hipófise anterior e/ou do hipotálamo. Em adultos, as causas mais comuns são lesões tumorais da região hipotalâmico-hipofisária e o tratamento cirúrgico e/ou radioterápico dessas lesões. A deficiência de TSH pode ser isolada, mas, em geral, vem associada à de outras trofinas hipofisárias. Nessa situação, com frequência sucede a deficiência de hormônio do crescimento (GH) e gonadotrofinas. Causas menos comuns de hipotireoidismo central são traumatismo cranioencefálico, necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan), hipofisite linfocítica, apoplexia hipofisária, doenças infiltrativas etc. ❖ Congênito 3 Defeitos congênitos na estimulação ou na síntese do TSH, ou na estrutura desse hormônio, representam raras causas de hipotireoidismo central congênito (HCC). São decorrentes de defeitos em vários genes homeobox, como POU1F1, PROP1 e HESX1. Mutações dos genes POU1F1 e PROP1 causam hipotireoidismo hereditário, em geral acompanhado de deficiência de GH e prolactina. O hipotireoidismo familiar pode também resultar de mutações nonsense no gene da subunidade beta do TSH. PERIFÉRICO ❖ Hipotireoidismo consuntivo Esta denominação tem sido aplicada aos raros casos em que hipotireoidismo resulta de excessiva inativação dos hormônios tireoidianos pela enzima iodotironina deiodinase do tipo 3 (D3) produzida por tumores. D3 é uma selenodeiodinase que atua como um inativador fisiológico de T3 (conversão em T2) e T4 (conversão em T3 reverso). ❖ Resistência aos hormônios tireoidianos Resistência aos hormônio tireoidianos (RHT) é outra rara condição resultante de mutações nos genes dos receptores beta ou alfa (muito raramente) dos HT. Laboratorialmente, a RHTβ caracteriza-se por elevação de T3 e T4, com TSH normal ou discretamente elevado. Dependendo do tipo de receptor tireoidiano nos tecidos, características de excesso e deficiência de hormônios tireoidianos podem coexistir, embora a maioria dos indivíduos seja clinicamente eutireóidea à custa de altos níveis circulantes de hormônios tireoidianos. Sinais e sintomas característicos de hipo ou hipertireoidismo tendem a estar ausentes; quando presentes, podem ser sutis e inconstantes. Manifestações de hipertireoidismo incluem hiperatividade (frequência de 33 a 68%), taquicardia (33 a 75%) e taxa de metabolismo basal elevada. Características de hipotireoidismo incluem retardo de maturação óssea e crescimento, dificuldade de aprendizado, surdez e nistagmo. A predominância do receptor α1 no coração e no cérebro justificariam a taquicardia e a hiperatividade, respectivamente. FATORES DE RISCO Envelhecimento (idade > 60 anos), sexo feminino, presença de doença tireoidiana ou extratireoidiana autoimune, história familiar de doença tireoidiana e certas enfermidades genéticas, como as síndromes de Down e de Turner. Em contraste, tabagismo e consumo moderado de bebidas alcoólicas diminuem o risco de HTP. 4 FISIOPATOLOGIA A T4 é o principal hormônio produzido pela glândula tireoide. É convertido em T3 em tecidos-alvo. A T3 é um mediador das principais ações do hormônio tireoidiano, que incluem o estímulo do consumo do oxigênio celular e da geração de energia, ligando-se aos receptores nucleares e modulando a expressão gênica. Por meio de um mecanismo de feedback negativo, a falha da tireoide em produzir seus hormônios estimula a hipófise a aumentar a produção de hormônio estimulante da tireoide (TSH). Na forma mais comum do hipotireoidismo primário, a tireoidite autoimune, a tireoide é difusamente infiltrada por linfócitos. A maioria dos pacientes apresenta anticorpos antitireoperoxidase ou antitireoglobulina. A prevalência é maior em populações com dieta rica em iodo, que parece tornar a tireoide mais antigênica. Os indivíduos afetados apresentam aumento do risco de outros distúrbios autoimunes, como vitiligo e síndrome de Sjögren. A tireoidite autoimune pode fazer parte de uma síndrome autoimune poliglandular, que pode incluir insuficiência adrenal, hipoparatireoidismo, diabetes mellitus tipo 1, hipogonadismo e hipopituitarismo. Os medicamentos podem causar hipotireoidismo por vários mecanismos. A amiodarona contém iodo, que interfere na síntese do hormônio tireoidiano. O lítio interfere na síntese e na liberação do hormônio tireoidiano. O hipotireoidismoé geralmente reversível com a interrupção dos medicamentos desencadeantes. QUADRO CLÍNICO O hipotireoidismo compromete o organismo de maneira global, com alentecimento do metabolismo. Ele tem como manifestações mais marcantes: astenia, sonolência, intolerância ao frio, voz arrastada, pele seca e áspera, hiporreflexia profunda, edema periorbital, anemia e bradicardia. Entretanto, muitos pacientes são assintomáticos ou oligossintomáticos ao diagnóstico, sobretudo aqueles com doença menos intensa ou de menor duração, sendo detectados, muitas vezes, em exames de rotina. Entre 100 mulheres com hipotireoidismo primário, 27 eram assintomáticas quando diagnosticadas. A idade das pacientes variou entre 18 e 72 anos. A expressão plena do hipotireoidismo é conhecida como mixedema. A alteração lipídica mais característica do hipotireoidismo é a elevação do LDL-colesterol, a qual pode vir isolada ou associada à hipertrigliceridemia (em geral modesta e resultante de baixa atividade da lipase lipoproteica). Raramente ocorre elevação isolada dos triglicerídeos. O HDL-colesterol encontra-se inalterado ou um pouco baixo. O aumento do LDL-colesterol resulta da diminuição T3-dependente da expressão do gene do receptor hepático de LDL. As partículas 5 LDL dos hipotireóideos parecem ser mais suscetíveis à oxidação, o que potencialmente as torna mais aterogênicas. Uma suposta maior degradação do receptor de LDL pela pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9) contribuiria também para a elevação do LDL-colesterol. Doença hepática gordurosa não alcoólica é também comum no hipotireoidismo.Outros fatores de risco cardiovascular em geral encontrados nessa população são elevação de proteína C reativa ultrassensível, homocisteína e lipoproteína. Elevação de transaminases, creatinoquinase e desidrogenase láctica pode também acontecer. Todas essas anormalidades metabólicas revertem com o tratamento adequado do hipotireoidismo. Várias alterações endócrinas podem ocorrer no hipotireoidismo. Dentre as mais importantes destacam-se hiperprolactinemia, redução nos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e proteína ligadora 3 de IGF (IGFBP3) (por diminuição da secreção de GH, resultante do aumento no tônus somatostatinérgico), e hiporresponsividade do GH aos testes de estímulo. Manifestações comuns são cefaleia, tontura, zumbido, astenia, adinamia, fala lenta ou arrastada, hiporreflexia profunda, alterações vestibulares, déficits cognitivos, distúrbios visuais, deficiência auditiva, parestesias etc. Outras manifestações neurológicas são ataxia, nistagmo e tremores. São raros os casos em que os pacientes mostram-se com um quadro de agitação intensa e/ou sintomas psicóticos, caracterizando a loucura mixedematosa. Hipotireóideos crônicos se apresentam frequentemente com alterações cutâneas caracterizadas por pele seca, descamativa e áspera, que pode ficar amarelada devido ao acúmulo de caroteno. Cabelos secos e quebradiços, queda de cabelos, fragilidade ungueal, rarefação do terço distal das sobrancelhas (madarose) e edema facial são outros achados comuns, mas inespecíficos. Também podem ser encontrados edema de membros inferiores ou generalizado, bem como lenta cicatrização de feridas e ulcerações. Bradicardia (a despeito da anemia), redução do débito cardíaco, hipofonese das bulhas cardíacas, baixa voltagem do QRS e alterações inespecíficas do ST-T são manifestações mais características do hipotireoidismo de longa duração não tratado. Cardiomegalia, por insuficiência cardíaca congestiva ou, sobretudo, por derrame pericárdico, pode também estar presente. Essas manifestações, em geral, revertem com o tratamento. Hipotireóideos apresentam, ainda, risco aumentado para doença arterial coronariana aterosclerótica. Anorexia, constipação intestinal e distensão gasosa são as manifestações mais comuns. As duas últimas resultam de menor ingestão alimentar, retardo no esvaziamento gástrico e alentecimento do trânsito intestinal. Algumas vezes, pode haver grave retenção fecal ou íleo 6 paralítico. Megacólon pode ser constatado por exames radiológicos. Pacientes com hipotireoidismo podem manifestar fadiga muscular generalizada, mialgias e cãibras. Artralgias, derrames articulares, síndrome do túnel do carpo e pseudogota também podem ocorrer. Em geral, não se observa alteração dos níveis séricos do cálcio e do fosfato, nem da densidade mineral óssea. No hipotireoidismo, pode haver diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular, em função de redução do débito cardíaco e do volume sanguíneo. Como consequência, ocorre elevação dos níveis séricos de creatinina, ácido úrico e magnésio. Além disso, proteinúria discreta se faz presente, muitas vezes secundária à insuficiência cardíaca ou ao aumento da transudação capilar de proteínas. DIAGNÓSTICO Hipotireoidismo primário As alterações clássicas são: TSH elevado e níveis baixos de T4 livre (FT4) e T3. De início, observa-se apenas elevação do TSH, caracterizando o hipotireoidismo subclínico; a seguir, reduzem-se o T4 e, em uma fase posterior, o T3. Pode haver, também, secreção preferencial de T3, de modo que, em pelo menos um terço dos hipotireóideos, os níveis de T3 estão normais. Por essa razão, diante da suspeita de hipotireoidismo, a dosagem de T3 sérico torna-se desnecessária, já que a redução de seus níveis séricos sempre sucede a redução de T4. Hipotireoidismo central O hipotireoidismo central caracteriza-se por níveis séricos de FT4 baixos, enquanto os do TSH podem estar normais, baixos ou, até mesmo, um pouco elevados (em geral < 10 mU/ℓ). Trata-se, contudo, de um TSH com reduzida bioatividade intrínseca, em função do aumento do conteúdo de ácido siálico no hormônio. Em uma série, na ocasião do diagnóstico de 108 casos de hipotireoidismo central, o TSH encontrava-se baixo em 8%, elevado em 8% e normal no restante. Há elevação do TSH também em casos de mutações no gene da subunidade beta do TSH, bem como em casos de resistência a esse hormônio. Os pacientes com hipotireoidismo central apresentam, com frequência, deficiência de outras trofinas hipofisárias. A ultrassonografia da tireoide é realizada, geralmente, quando há um crescimento anormal da glândula. É indicada a pacientes que já tenham histórico de variação ou doença hormonal como hipotireoidismo e hipertireoidismo, casos de câncer de tireoide na família ou que possuam nódulos palpáveis e visíveis, detectados no exame de toque. 7 TRATAMENTO O tratamento do hipotireoidismo consiste, em geral, na administração de levotiroxina (L-T4), em uma dose única diária. Este tratamento é simples, barato, bem tolerado e bastante eficaz. No entanto, vários estudos mostram, em diversos continentes, que 40 a 60% dos pacientes com HTP cronicamente tratados com L-T4 se apresentam com valores anormais de TSH, sendo esse risco maior entre idosos. A L-T4 tem meia-vida de cerca de 7 dias e, assim, deve ser administrada em dose única diária. Os pacientes devem ser orientados a tomar a medicação em jejum, pela manhã, 30 a 60 minutos antes do desjejum, visto que alimentação pode reduzir a absorção da medicação. Caso isso não seja possível, uma alternativa aceitável seria a tomada da medicação à noite, ao deitar, com o paciente em jejum. Em adultos (16 a 65 anos), a dose diária ideal é de 1,6 a 1,8 µg/kg de peso ideal. Na maioria dos casos, situa-se em 75 a 100 µg/dia para mulheres e 100 a 150 µg/dia para homens com hipotireoidismo franco. Em adultos jovens, pode-se iniciar a L-T4 na sua dose plena (1,6 µg/kg/dia). Em pacientes > 65 anos de idade, coronariopatas ou com hipotireoidismo grave de longa duração, deve-se iniciar a reposição da L-T4 com 12,5 a 25 µg/dia, reajustando-se a dose em 12,5 a 25 µg/dia, a intervalos de 15 a 30 dias. Em pacientes > 65 anos de idade, hígidos e sem doença cardiovascular, pode-se iniciar a L-T4 em sua dose plena. A resposta ao tratamento do HTP deve ser avaliada pela dosagem do TSH após 6 semanas, tempo mínimo ideal para que se observe uma respostaplena do TSH ao tratamento. A terapia com L-T4 é muito bem tolerada, desde que monitorada de modo adequado. Doses excessivas podem causar hipertireoidismo, enquanto o emprego a longo prazo de doses que suprimam o TSH para valores < 0,1 mU/ℓ é um fator de risco para fibrilação atrial (em idosos), elevação da pressão arterial, hipertrofia ventricular esquerda e doença miocárdica isquêmica (se a idade for > 65 anos). Hipotireoidismo subclínico Ainda que o hipotireoidismo subclínico seja uma situação comum, sobretudo em idosos, ainda não existe consenso a respeito da indicação de seu tratamento. No entanto, tem sido sugerido o início da reposição de L-T4 diante da detecção de níveis de TSH persistentemente ≥ 10 mU/ℓ (≥ 7 mU/ℓ, se houver risco cardiovascular aumentado) ou, eventualmente, nos pacientes com níveis de TSH entre 4,5 e 9,9 mU/ℓ, se houver positividade para os anti-TPO ou alterações ultrassonográficas compatíveis com tireoidite de Hashimoto.
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