ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO

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ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO 
Ao final deste capítulo, você deverá: 
• Ser capaz de identificar e avaliar criticamente os ensaios 
randomizados controlados. 
• Conhecer as etapas envolvidas na realização de um ensaio 
randomizado controlado. 
• Compreender as principais diferenças entre os vários desenhos de 
estudo dos tipos de ensaio randomizado controlado utilizados na 
prática clínica. 
• Ser capaz de interpretar os resultados de um estudo randomizado 
controlado. 
• Saber interpretar e calcular os “números necessários para tratar” 
para benefício ou dano. 
• Compreender as fontes comuns de tendência implicadas em 
ensaios randomizados controlados. 
• Compreender os termos de confusão e de causalidade em relação 
aos ensaios randomizados controlados. 
• Ser capaz de listar as vantagens e desvantagens dos ensaios 
randomizados controlados. 
• Saber como um ensaio randomizado controlado é reportado. 
POR QUE ESCOLHER UM PROJETO DE ESTUDO 
INTERVENCIONAL? 
• Os estudos de intervenção testam se a intervenção, de algum modo, leva a 
uma variação mensurável nos resultados. 
• A intervenção normalmente envolve um tratamento ou uma prática em 
particular. 
• Como destacado por Hennekens (1987), os estudos intervencionistas testam 
as intervenções preventivas ou terapêuticas, incluindo: 
• agentes profiláticos 
• agentes terapêuticos 
• procedimentos cirúrgicos 
• agentes diagnósticos 
• estratégias dos serviços de saúde. 
• Ensaios terapêuticos são realizados em indivíduos com uma doença, em 
particular, para avaliar se um determinado procedimento ou um agente 
tem um efeito sobre um resultado específico, como o alívio sintomático 
ou a redução da mortalidade. 
• Ensaios preventivos são realizados para investigar se um determinado 
procedimento ou agente reduz o risco de desenvolver uma doença em 
particular. Os indivíduos (ou comunidades inteiras), considerados no 
início do ensaio, devem estar livres desta doença, mas considerados de 
risco. 
• Independentemente de o ensaio basear-se em ensaios terapêuticos ou 
em investigação preventiva: 
• a intervenção que está sendo testada é localizada (nem sempre 
aleatoriamente) pelo investigador em um grupo de participantes 
(grupo-teste) 
• os participantes do estudo são acompanhados, prospectivamente, 
para comparar o grupo-teste com o grupo-controle (tratamento padrão-
ouro, placebo ou sem tratamento). 
• Vamos começar por discutir um dos desenhos mais comumente 
utilizados de estudos intervencionistas, o ensaio randomizado controlado 
paralelo (ERC). 
ENSAIO RANDOMIZADO CONTROLADO PARALELO 
 Desenho do estudo 
• Um ERC é um estudo de intervenção durante o qual os participantes 
são distribuídos aleatoriamente em relação a diferentes opções de 
tratamento. 
• É este processo de randomização que faz dos ensaios randomizados 
controlados o método mais rigoroso para a determinação de uma relação 
de causa e efeito entre uma intervenção e um resultado, colocando 
assim o ERC no topo da hierarquia de provas (Fig. 1.5). 
 
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• Eles só são superados quando os resultados de diversos ERC são 
agrupados em uma metanálise, como parte de uma revisão sistemática 
(Cap. 4). 
• Um ERC “paralelo” envolve indivíduos escolhidos aleatoriamente de 
uma amostra da população para diferentes intervenções (normalmente 
duas, a intervenção e o “braço”-controle (p. ex., o tratamento padrão-ouro 
ou placebo), mas pode haver mais de dois braços). Esses grupos, em 
seguida, são acompanhados prospectivamente para avaliar a eficácia da 
intervenção em comparação com o grupo-controle. Este desenho de 
estudo paralelo está ilustrado na Fig. 6.1. 
• Os passos essenciais envolvidos em um ERC paralelo são: 
1. Formular a hipótese (Cap. 1). Por exemplo,suponhamos que o risco de 
mortalidade após dois anos, nos pacientes que receberam o tratamento 
A, é 30% menor do que o risco de mortalidade dos pacientes que 
receberam o tratamento padrão. 
2. Definir os métodos de recrutamento, incluindo os critérios de inclusão 
e de exclusão. 
3. Definir a intervenção (discutido anteriormente). 
4. Definir o grupo de comparação. 
5. Determinar o tamanho da amostra. 
6. Especificar as medidas dos resultados que serão utilizados para 
avaliar a eficácia da intervenção. 
7. Obter a aprovação ética. 
8. Obter o consentimento previamente informado dos participantes do 
estudo a serem randomizados para intervenção ou controle. 
 
9. Gerar e dissimular uma sequência de localização para assegurar a 
distribuição aleatória. 
10. Indicar se os avaliadores e/ou participantes do estudo têm qualquer 
conhecimento da localização do tratamento (cegante). 
11. Realizar uma análise por intenção do tratamento. 
 
 Critérios de inclusão e de exclusão: 
• Deve haver uma declaração clara que destaque quais os indivíduos 
selecionados para participar do ERC. 
• Alguns indivíduos devem ser excluídos, se for muito arriscado 
(contraindicado) oferecer uma nova intervenção ou se recusarem o 
tratamento convencional (padrão-ouro). 
• Alguns pesquisadores restringem a seleção: 
• se eles sentirem que a intervenção terá um efeito diferente em 
distintos grupos de pessoas. Portanto, para garantir a validade interna 
dos resultados, os pacientes com múltiplas condições de 
comorbidades são, muitas vezes, excluídos. 
• Concentrando-nos em pacientes com maior taxa de eventos, 
promovemos: 
 
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• redução do tamanho da amostra (por meio do aumento do poder do 
estudo) 
• encurtamento do período de acompanhamento necessário. 
• O estabelecimento de critérios rigorosos de inclusão ou de exclusão 
limita a generalização e, portanto, a validade externa do ERC. Se os 
critérios de inclusão ou exclusão forem demasiadamente restritivos, os 
resultados do estudo só podem ser aplicados a um grupo selecionado de 
pacientes. No entanto, esses estudos fornecem dados que são 
frequentemente utilizados para informar sobre a justificativa da 
intervenção para todos os pacientes. As orientações resultantes podem, 
por conseguinte, oferecer uma abordagem simplista, potencialmente 
inadequada para utilizar em uma intervenção na prática clínica. 
• Os membros da população podem ser excluídos se eles têm 
determinadas condições de comorbidades ou características 
demográficas especais (raça, idade, sexo etc.). Por exemplo, ensaios 
sobre o tratamento da hipertensão foram, por décadas, limitados a 
pacientes com menos de 80 anos de idade. Não havia, portanto, 
qualquer evidência sobre as bases da decisão sobre o tratamento da 
hipertensão nos pacientes mais velhos. Como resultado, o mito de que a 
hipertensão em idosos não necessitava de tratamento persistiu e custou 
a vida de muitos pacientes mais velhos! 
Excluindo os pacientes com condições de comorbidades: 
A questão da exclusão de pacientes com comorbidades, como aqueles 
com problemas cardíacos, pulmonares ou doenças renais, é complexa. 
Eles têm mais probabilidade de morrer de, ou de se tornar doente com, 
condições sem relação com a intervenção a ser testada e, por 
conseguinte, enfraquecendo o poder do teste para detectar um benefício 
real a partir da intervenção. Nunca tendo sido testada em pacientes com 
comorbidades (muitas vezes pacientes idosos), a intervenção pode atuar 
de forma imprevisível nesses pacientes quando utilizada na prática 
clínica. 
DICAS E SUGESTÕES 
Os grupos de pacientes geralmente sub-representados nos ensaios 
incluem: 
• mulheres grávidas 
• crianças 
• indivíduos com comorbidades 
• idosos 
• indivíduos com doença mental, incluindo a demência. 
 A escolha do comparador 
• Uma característica importante de um ERC é que ele deve ser 
comparativo. 
• Depois de definir a intervenção, o próximo passo é escolher o 
comparador. 
• Os grupos de intervenção e de comparação são conhecidos como os 
“braços” do ensaio. 
• Pode haver mais de um grupo de comparação, por exemplo, 
comparando a intervençãoao padrão-ouro de tratamento (melhor 
tratamento) e a um placebo. 
• O comparador escolhido (conhecido como controle) irá influenciar a 
forma como interpretamos a evidência sobre a intervenção do ensaio. 
• Se o controle escolhido for um tratamento inerte (placebo), a 
intervenção poderá mostrar um resultado mais favorável (i.e., a 
importância da nova intervenção pode ser exagerada) do que se o 
controle tiver sido outro tratamento ativo, como o padrão-ouro. O uso de 
placebos ou não utilizar qualquer tipo de tratamento são conhecidos 
como controles negativos. O uso do tratamento padrão-ouro é conhecido 
como um controle positivo. 
• Conforme salienta a Declaração de Helsinque, inciso 32, comparar a 
intervenção ativa com um placebo quando existe um tratamento ativo 
seria antiético: 
Os benefícios, riscos, encargos e a eficácia de uma nova intervenção 
devem ser testados comparativamente com as melhores intervenções 
atuais comprovadas, exceto nos seguintes circunstâncias: 
 
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• O uso do placebo, ou de nenhum tratamento, é aceitável em estudos 
nos quais nenhuma intervenção atual comprovada existe; ou 
• Sempre que, por razões metodológicas convincentes e cientificamente 
válidas, a utilização do placebo é necessária para determinar a eficácia 
ou a segurança de uma intervenção e os pacientes que recebem o 
placebo ou nenhum tratamento não estarão sujeitos a qualquer risco de 
danos sérios ou irreversíveis. 
DICAS E SUGESTÕES 
Um placebo é um tratamento que dá uma sensação parecida e, até 
mesmo, tem o mesmo sabor da nova droga intervencionista que está 
sendo testada, mas não contém ingredientes ativos de qualquer 
natureza. 
 O tamanho da amostra 
• O ERC deve ter tópicos suficientes para detectar a menor diferença no 
tamanho do efeito entre os dois braços estudados que são clinicamente 
importantes. Este efeito do tamanho deve ser informado por ensaio 
clínico, não pelos efeitos dos tamanhos observados em estudos 
anteriores. 
• Uma amostra maior será necessária se a diferença clinicamente 
significativa no tamanho do efeito for pequena. Em outras palavras, são 
necessários mais dados para distinguir um efeito pequeno do tratamento 
de um erro da amostragem aleatória. 
• Além do tamanho do efeito, o tamanho da amostra depende: 
• do poder do estudo (muitas vezes fixados em 80% ou 90%) 
• do nível indicado de significância estatística (muitas vezes P = 0,05) 
• do desvio-padrão dos dados de cada grupo. 
• Por favor, consulte a seção “Poder estatístico”, no Capítulo 3, para uma 
discussão sobre a forma de calcular o tamanho da amostra a fim de 
realizar um estudo comparativo. 
• Se o tamanho da amostra não tiver sido informado em um artigo de 
pesquisa ou se o tamanho da amostra calculada não tiver sido obtido, o 
estudo poderá ter sido muito pequeno para detectar uma diferença 
clinicamente significativa, no tamanho do efeito, entre os dois grupos. 
 A medida do resultado 
• O resultado é o que é medido em todos os indivíduos após eles terem 
sido tratados com a intervenção ou com o controle. 
• O resultado medido, como parte do ensaio, deve oferecer ao investigador 
uma indicação da eficácia da intervenção (e do controle). 
• Vários aspectos do resultado devem ser considerados para avaliar 
adequadamente a eficácia do tratamento: 
• O aspecto da doença: As taxas de mortalidade ou de sobrevivência, os 
testes de laboratório, as complicações, os grandes eventos, os efeitos 
colaterais etc. 
• O aspecto do paciente: A qualidade de vida relacionada à saúde, os 
sintomas, as atividades da vida diária etc. 
• O aspecto econômico: O serviço utilizado (p. ex., duração da estadia ou 
número de visitas na clínica médica) ou as perturbações sociais (p. ex., 
o retorno ao trabalho). 
• O resultado medido deve ser: 
• precisamente definido; isso reduz ou evita um erro de classificação 
• mensurável 
• reprodutível 
• confiável 
• relevante, tanto do ponto de vista de um profissional de saúde quanto 
do ponto de vista do paciente. 
• É importante especificar como e em que momento esses resultados 
devem ser medidos. 
• Embora muitas medidas de resultados possam ser avaliadas em um 
único ensaio, é importante definir um desfecho primário variável, que: 
• seja o resultado de maior importância 
• tenha maior influência sobre as conclusões do ensaio 
• informe os cálculos do tamanho da amostra. 
• Os dados sobre os resultados secundários são usados para avaliar 
quaisquer efeitos adicionais causados pela intervenção. 
• Embora o tamanho da amostra possa ser suficientemente grande para 
determinar um efeito do tratamento, com base no resultado primário, ele 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-3.xhtml
 
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pode ser demasiadamente pequeno para detectar uma diferença 
clinicamente importante nos resultados secundários. 
 Questões éticas 
• Todas as pesquisas devem receber a aprovação da comissão de ética 
em pesquisa antes de serem realizadas. 
• Considerando-se que os investigadores são “interventores” na vida das 
pessoas, o ERC levanta uma série de questões éticas importantes, 
incluindo: 
• equilíbrio clínico 
• consentimento informado. 
Equilíbrio clínico: 
• Os profissionais de saúde que tratam os pacientes devem ter suficientes 
dúvidas sobre a eficácia relativa dos tratamentos comparados. 
• Não deve haver qualquer evidência de que a nova intervenção seja 
melhor, pior ou a mesma que: 
• qualquer um dos tratamentos atualmente utilizados na prática clínica 
ou 
• o placebo. 
• Como destacado anteriormente neste capítulo, se um tratamento eficaz 
estiver disponível, a nova intervenção deverá ser comparada em relação 
a ela e não em relação a um placebo. 
• Se esses critérios forem preenchidos, o ensaio terá “equilíbrio clínico”. 
 
DICAS E SUGESTÕES 
Há um equilíbrio clínico se houver alguma chance igual de benefícios, de 
danos ou da ausência de efeitos, independentemente de para qual 
braço de tratamento um participante do estudo esteja sendo 
randomizado. 
Consentimento informado 
• O consentimento informado deve ser obtido de todos os pacientes 
recrutados para um ERC. 
• Dois passos fundamentais devem ser considerados para garantir que 
um indivíduo dê consentimento informado e válido para participar de um 
ensaio: 
• divulgação de informações 
• capacidade do indivíduo. 
• A divulgação exige que o investigador forneça uma quantidade 
adequada de informações de modo que ele ou ela possa tomar uma 
decisão autônoma sobre a sua participação no estudo. 
• O pesquisador deve usar uma linguagem leiga para comunicar os 
detalhes do estudo aos sujeitos selecionados. 
• De acordo com a Declaração de Helsinque, artigo 24: 
Cada participante em potencial deve ser adequadamente informado dos 
objetivos, métodos, fontes de financiamento, quaisquer possíveis 
conflitos de interesse, afiliações institucionais do pesquisador, 
benefícios antecipados e riscos em potencial do estudo e do 
desconforto vinculado aos procedimentos e qualquer outro aspecto 
relevante do estudo. 
• O próximo passo é assegurar que o paciente tenha a capacidade de 
tomar uma decisão sobre a sua participação no ensaio. 
• O paciente em potencial deve compreender a informação fornecida, 
pesar os riscos e benefícios de fazer parte do ensaio e, em seguida, 
comunicar a sua decisão ao pesquisador. 
• O consentimento deve ser voluntário; isto é, a decisão tomada não deve 
estar sujeita à pressão externa, como coerção ou manipulação. 
• Idealmente, o consentimento deve ser confirmado por escrito; no 
entanto, se isso não for possível, é importante que o consentimento não 
escrito seja formalmente documentado e testemunhado. 
• Geralmente, há um “período de reflexão” para fornecer aos indivíduos 
um tempo suficiente para mudar de opinião se desejarem. 
• Querendo ou não participar do ensaio, o futuro acesso do indivíduo aosserviços de saúde ou ao tratamento não deve ser afetado. 
E se a intervenção for percebida pelos participantes do estudo como 
melhor e mais desejável do que o controle? 
• Isso pode acontecer se a intervenção for um programa completo dos 
cuidados, enquanto o controle é o tratamento usual. Por exemplo, em 
2009, um ERC avaliou a eficácia da terapia de exercícios 
supervisionados, em comparação com cuidados habituais, em pacientes 
 
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com síndrome da dor femoropatelar. As medidas do resultado incluíram 
a avaliação do escore da dor, o status funcional e a recuperação do 
paciente. O grupo de intervenção recebeu um programa de exercício 
padronizado de seis semanas e ao grupo-controle eram atribuídos 
cuidados habituais, o que comprometeu a abordagem “espere e veja” de 
repouso durante os períodos de dor. Em ensaios similares não é possível 
mascarar a intervenção; isto é, os participantes do estudo são capazes 
de dizer em qual braço do estudo foram situados aleatoriamente. 
• Em uma tentativa de evitar que os participantes abandonem o ensaio do 
estudo, se eles estiverem situados no grupo-controle, alguns 
investigadores decidem, com antecedência, oferecer uma nova 
intervenção para todos os indivíduos situados aleatoriamente no grupo-
controle, após a conclusão do ensaio, assumindo que a intervenção 
prova ter um efeito benéfico. Isso deve ser levado em conta quando as 
finanças do ensaio estão sendo consideradas. 
 Randomização 
• Cada participante do estudo tem a mesma probabilidade de ser situado 
em um grupo particular de tratamento. Este processo é conhecido como 
distribuição aleatória, que gera a essência do ERC. 
• A randomização assegura que as características do paciente que podem 
afetar o resultado são distribuídas uniformemente entre os grupos. Com 
isso em mente, desde que o ensaio seja razoavelmente grande, qualquer 
diferença observada entre os braços do estudo é devida, somente, a 
diferenças no tratamento, e não aos efeitos dos fatores de confusão 
(conhecidos ou desconhecidos) ou às tendências de seleção (discutido 
mais adiante). Em outras palavras, grandes ensaios clínicos 
randomizados e bem conduzidos têm validade interna. 
Métodos de randomização 
• Existem quatro métodos principais usados para randomizar os pacientes 
para os diferentes braços do estudo: 
1. Randomização simples. 
2. Randomização em bloco. 
3. Randomização estratificada. 
4. Minimização. 
 Randomização simples 
• Números aleatórios podem ser gerados por meio de um programa de 
computador: 
• Quando um paciente entra no ensaio, o programa de computador 
fornece um código de atribuição que se refere a um tratamento em 
particular. 
• Uma abordagem alternativa é produzir uma lista gerada pelo 
computador de atribuições aleatórias sequenciais para os diferentes 
grupos de tratamento. 
 Randomização em bloco 
• Considerando-se que pode demorar muitos meses antes que um 
número suficiente de indivíduos entre em um ensaio, a randomização em 
bloco é usada para assegurar que o número de participantes, atribuídos 
a cada braço de tratamento, seja muito semelhante em qualquer fase, 
durante o processo de recrutamento. Um software de randomização 
computacional pode ser programado para assegurar que cada “bloco” de 
pacientes (por exemplo, a cada cem) contenha um número igual atribuído 
a cada braço do estudo. Este método é comumente usado em ensaios 
menores. 
 Randomização estratificada 
• A randomização estratificada é usada para assegurar que fatores basais 
importantes de confusão sejam mais uniformemente distribuídos entre 
os braços de tratamento, em vez de deixá-los ao acaso. 
• Os fatores de confusão em relação à estratificação são, geralmente, 
aqueles que representam fatores importantes de prognóstico da doença 
específica que você está investigando. Por exemplo, em um estudo sobre 
as mulheres com câncer de mama, pode ser importante dispor de um 
número semelhante de mulheres na pré e pós-menopausa em cada 
grupo de tratamento. Antes da randomização, os participantes seriam 
separados em dois grupos diferentes (estratos), de acordo com a relação 
com a menopausa. Números iguais dos participantes seriam, então, 
posicionados aleatoriamente para cada grupo de tratamento dentro dos 
estratos. Para garantir a existência de um número igual de participantes 
em cada braço do tratamento, este método de definição do tratamento, 
 
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dentro de cada estrato, pode se basear no método de randomização em 
bloco (discutido anteriormente). 
 Minimização 
• Assim como a randomização estratificada, a minimização pode ser 
usada para equilibrar os números dos fatores de prognóstico em cada 
braço de tratamento. 
• Na minimização, ao primeiro participante é atribuído um tratamento ao 
acaso. Cada participante subsequente é vinculado ao braço de 
intervenção que conduziria a um melhor equilíbrio entre os grupos na 
variável (fator prognóstico) de interesse. 
Sequência de disposição sigilosa 
• A segunda parte da randomização é assegurar que a sequência de 
alocação aleatória seja sigilosa. Isso envolve certificar-se de que os 
pacientes e os investigadores que inscreveram os pacientes não 
puderam antever a designação do grupo de tratamento. Se esse 
processo de atribuição não for adequadamente oculto, existe uma 
tendência potencial de seleção e de confusão (discutido mais adiante). 
• Exemplos de ocultação adequada incluem: 
• randomização central em um local remoto, a partir da localização do 
ensaio (geralmente o padrão-ouro) 
• uso de envelopes sequencialmente numerados, opacos e lacrados (no 
entanto, esta abordagem é passível de adulteração) 
• codificação e acondicionamento de drogas em uma farmácia 
independente em um ensaio de drogas. 
DICAS E SUGESTÕES 
Os pacientes nem sempre são dispostos aleatoriamente, em iguais 
proporções, para os diferentes grupos de tratamento. Por exemplo, um 
investigador pode escolher um método de randomização para assegurar 
que 60% dos participantes do estudo recebam a intervenção, enquanto 
40% recebem o tratamento habitual. Esta ainda é uma disposição 
aleatória, já que cada participante do estudo terá a mesma 
probabilidade de 60% de ser posicionado para a intervenção. Os 
investigadores podem desejar obter informações adicionais sobre a nova 
intervenção se informações suficientes já estiverem disponíveis em 
relação à eficácia do tratamento usual. 
DICAS E SUGESTÕES 
Utilizar ocultação é diferente de cegar; enquanto a sequência de 
alocação sempre pode ser escondida NO MOMENTO DO 
RECRUTAMENTO dos voluntários de um ERC, a viabilidade de cegar 
depende de intervenções particulares a serem investigadas. Portanto, 
enquanto todas as intervenções são tecnicamente ocultáveis, nem todas 
elas são capazes de cegar (estudo cego)! 
 
DICAS E SUGESTÕES 
Se a randomização tiver sido bem-sucedida, os dois braços do 
tratamento dos grupos deverão ser semelhantes. Os investigadores 
podem avaliar essa questão medindo e comparando várias 
características da linha de base, como idade, sexo e gravidade da 
doença, entre os dois grupos. As grandes diferenças nas características 
da linha de base podem ser devidas: 
• ao fato de a distribuição aleatória não ser, de fato, aleatória, devido a 
problemas com a geração ou a dissimulação da disposição sequencial 
• à variação ao acaso, especialmente se o tamanho da amostra for 
pequeno. 
 Cegueira 
• A cegueira refere-se a pacientes e investigadores (incluindo aqueles 
envolvidos no recrutamento e na avaliação dos resultados) que não têm 
conhecimento prévio da alocação do tratamento. 
• Tradicionalmente, ECR cegos foram classificados como “simples-cego”, 
“duplo-cego” ou “triplo-cego”. Contudo, devido à inconsistência na 
definição desses termos e à falta de clareza nas revistas, é melhor 
especificar quem exatamente estava cego e como. 
• Se a intervenção envolve uma droga ativa,é possível que tanto o 
voluntário quanto o investigador estejam cegos para a alocação do 
tratamento, se o grupo de comparação recebe um placebo inativo, que 
simula e tem o sabor exatamente igual ao da droga ativa. 
• Os ERC também podem usar um placebo ativo que imita os efeitos 
colaterais comuns do medicamento em estudo. Por exemplo, em um 
 
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estudo para avaliar os efeitos da morfina e da gabapentina (analgésicos) 
na dor de origem neuropática, o lorazepam foi escolhido como um 
placebo, uma vez que ele imita os efeitos colaterais dos analgésicos 
(tontura e sonolência). 
• É importante notar que a cegueira pode não ser possível se o ERC 
envolve: 
• uma tecnologia, por exemplo, cirurgia versus quimioterapia 
• um programa de cuidados, por exemplo, fisioterapia versus 
medicação. 
• Nesses estudos, conhecidos como ensaios abertos, a randomização 
ainda deve ser usada e o analista do resultado ainda deve ser cego (se 
possível) em relação a qual tratamento o participante recebeu. 
CONFUSÃO, CAUSALIDADE E TENDÊNCIA 
 Confusão 
• A confusão ocorre quando a exposição de interesse é não apenas 
associada ao risco de doença, mas, também, associada a uma terceira 
variável que fornece uma explicação alternativa para qualquer 
associação medida entre a exposição e a doença (consulte o Cap. 
13 para uma discussão aprofundada sobre confusão). 
• Como discutido anteriormente, o foco da disposição aleatória é 
assegurar que os grupos de tratamento sejam semelhantes em 
composição, com relação aos fatores de prognóstico, demografia ou 
qualquer outro fator. Em outras palavras, randomizar os participantes do 
ensaio reduz a confusão entre os grupos de tratamento. Portanto, 
quaisquer diferenças nos resultados se devem a diferenças reais no 
tratamento. 
• A confusão seria um problema se, por exemplo, o sexo masculino 
estivesse relacionado a um fator prognóstico pobre para uma 
determinada doença e a distribuição de sexos não fosse igual entre os 
grupos de tratamento que investigam essa doença. 
 Causalidade 
• Os ERC são considerados como o mais rigoroso de todos os métodos 
para determinar se existe uma relação causa–efeito entre uma 
intervenção e o resultado. 
• Como a exposição é atribuída no início do estudo, a relação temporal 
entre a exposição e o resultado é clara. 
• Para uma discussão mais aprofundada sobre a causalidade, por favor, 
consulte os critérios de Bradford-Hill, discutidos no Capítulo 5. 
 Tendência 
• A fiabilidade dos resultados de um ERC também depende da extensão 
pela qual as fontes potenciais de tendência têm sido evitadas. Para uma 
introdução ao erro sistemático e à tendência, por favor, consulte a seção 
“tendência” no Capítulo 7. O erro sistemático pode ser dividido em 
tendência de seleção e tendência de medida (Fig.6.2). 
• Como geralmente há mais interesse em mostrar que uma intervenção 
funciona do que mostrar que não há qualquer efeito benéfico, a 
tendência no ERC tende a levar a um exagero na importância ou na 
eficácia de uma nova intervenção. 
 
Fig. 6.2 Estudo de erro em ensaios randomizados controlados. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-13.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-13.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-5.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-7.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-2
 
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Tendência de seleção 
• A tendência de seleção ocorre quando a associação entre uma 
intervenção e o resultado é diferente para aqueles que completaram o 
estudo, em comparação com aqueles que estão na população-alvo. A 
tendência de seleção pode existir quando os procedimentos para a 
seleção dos participantes ou os fatores que influenciam a participação 
dos indivíduos afetam o resultado do estudo. Os principais tipos de 
tendências de seleção que podem ocorrer no ERC incluem: 
• Tendências associadas à randomização 
• Tendência de geração de sequência aleatória 
• Alocação de tendência de intervenção. 
• Tendência durante a implementação do estudo 
• Tendência de contaminação 
• Tendência de perda do acompanhamento. 
Tendência associada à randomização: tendência de geração de 
sequência aleatória e tendência de alocação da intervenção 
• Se a sequência de randomização não é verdadeiramente aleatória 
(tendência de geração de sequência aleatória), existe um potencial para 
a tendência de seleção. 
• Mesmo que a sequência de randomização seja verdadeiramente 
aleatória, a tendência de seleção ainda poderá ser um problema se a 
alocação não for ocultada no momento do recrutamento (alocação de 
tendência de intervenção): 
• O investigador pode recrutar pacientes para a intervenção com base 
no seu prognóstico. 
• Um paciente pode decidir tomar parte no ensaio somente se for 
destinado a um grupo de tratamento e não a outro. 
• Isso levará a diferenças sistemáticas entre os participantes nos 
diferentes grupos de tratamento. Portanto, diferenças no resultado 
podem ser explicadas pelas diferenças preexistentes entre os grupos e 
não devido às diferenças que existem entre os tratamentos. 
• Não há evidência empírica que confirme que os efeitos das novas 
intervenções podem ser exagerados se um ERC apresentar uma falha na 
ocultação da alocação. Um estudo mostrou que o tamanho do efeito da 
intervenção pode, em média, ser exagerado em até 40%. 
Tendência durante a implementação do estudo: tendência de 
contaminação 
• A contaminação pode ser um problema se houver aplicação não 
intencional (ou intencional) da intervenção no grupo-controle. 
Alternativamente, pode haver falha acidental (ou intencional) na 
atribuição aleatória da intervenção aos participantes do estudo. 
• O efeito da intervenção tende em direção ao nulo. 
• A tendência de contaminação ocorre, mais frequentemente, em 
comunidade do ERC por causa das relações que existem entre os 
membros que residem em diferentes comunidades e devido à 
interferência dos meios de comunicação ou de outros profissionais de 
saúde. 
• A randomização do grupo (ou seja, em ensaios randomizados em cluster) 
reduz a probabilidade de tendência de contaminação. 
Tendência durante a implementação do estudo: tendência de perda do 
acompanhamento 
• Atrito refere-se à perda dos voluntários, durante o curso de um ensaio; 
ou seja, estes voluntários deixam de ser acompanhados. 
• Perda de tendência de acompanhamento (ou tendência de atrito) refere-
se a diferenças sistemáticas entre os grupos de tratamento, em termos 
do número de indivíduos perdidos ou a diferenças nas características 
entre aqueles que não aderiram ao protocolo de estudo e aqueles que 
permaneceram no estudo. 
• Atrito aplica-se aos indivíduos: 
• excluídos após o processo de alocação, por exemplo, se eles, na 
verdade, não satisfazem os critérios de seleção 
• que não aderem ao curso do tratamento (independentemente de as 
avaliações dos resultados ainda estarem em curso). Se o paciente 
souber em qual dos tratamentos foi alocado, isso poderá afetar sua 
decisão sobre a suspensão do tratamento ou a sua conformidade 
• que não irão concordar com as medidas tomadas dos resultados 
(independentemente de eles terem aderido ao ciclo de tratamento) 
• que foram perdidos no acompanhamento por qualquer motivo, por 
exemplo, eles se mudaram para fora da área ou morreram quando 
estavam fora da área e a sua morte foi relatada aos investigadores. 
 
10 TBL 4 MBE 
• É importante considerar não apenas que os indivíduos foram perdidos 
em relação ao acompanhamento, mas também quantos. 
• Como mencionado anteriormente, é possível que os indivíduos perdidos 
em relação ao acompanhamento tenham características diferentes 
daqueles que aderiram ao protocolo do ensaio.• A confiabilidade dos resultados está, portanto, em causa se esses dois 
parâmetros (a razão para a perda do acompanhamento e o número de 
indivíduos afetados) não forem comparáveis entre os dois grupos de 
tratamento. Por exemplo, os participantes podem desistir do ensaio 
devido aos efeitos colaterais causados pela nova intervenção. A exclusão 
desses participantes da análise pode resultar em uma superestimação 
da eficácia da intervenção, especialmente quando a proporção de 
pessoas que abandonaram o estudo variar entre os grupos de 
tratamento (provocando, assim, uma tendência de atrito). Em uma 
tentativa para minimizar o grau de tendência de atrito, é normalmente 
realizada uma intenção de análise de tratamento (ITT) (discutida mais 
adiante). 
DICAS E SUGESTÕES 
Uma técnica utilizada para avaliar a probabilidade do impacto do atrito 
(perda do acompanhamento) é calcular a porcentagem de participantes 
afetados. Se o atrito afetar: 
• < 5% dos participantes do estudo, a tendência será mínima. 
• > 20%, então a tendência é suscetível de ser considerável. 
O impacto potencial da perda de acompanhamento pode ser avaliado 
por meio da realização de uma análise de sensibilidade “melhor caso, 
pior caso” (discutido mais adiante). 
Tendência de medidas 
A tendência de medida ocorre quando as informações coletadas para as 
variáveis de exposição e/ou de resultado são imprecisas. Este tipo de 
tendência pode ser dividido em tendência de má classificação randômica 
ou não randômica. 
Tendência de má classificação randômica 
A tendência de má classificação randômica (também conhecida como 
tendência de má classificação não diferencial) pode ocorrer quando a má 
classificação é a mesmo entre os grupos comparados. Por exemplo, o 
resultado é igualmente mal classificado em ambos os braços de 
tratamento. Os grupos de tratamento, portanto, parecem mais 
semelhantes do que realmente são, levando a uma subestimação 
(diluição) do efeito verdadeiro da intervenção sobre o resultado da doença. 
A má classificação randômica é discutida, em detalhes, no Capítulo 7. 
Tendência de erro de classificação não randômica 
A tendência de erro de classificação não randômica (também conhecida 
como tendência de má classificação diferencial) ocorre somente quando o 
erro de classificação é diferente nos grupos de tratamento a serem 
comparados. Pode levar a um efeito da intervenção sobre o resultado da 
doença, tendendo em qualquer direção. Os principais tipos de tendências 
de má classificação não randômicas que podem ocorrer no ERC incluem: 
• Tendência de desempenho 
• Tendência de acompanhamento 
• Tendência de polarização 
• Tendência de suspeita diagnóstica 
• Tendência de memória 
• Tendência de expectativa do participante 
• Tendência do entrevistador 
• Tendência de expectativa do observador 
• Tendência de apreensão. 
TENDÊNCIA DE DESEMPENHO 
• A tendência de desempenho pode estar presente se os investigadores 
não tiverem sido mantidos cegos em relação à distribuição do 
tratamento. 
• A tendência de desempenho é um tipo de erro não aleatório de medida 
de classificação. 
• Refere-se a diferenças sistemáticas entre os dois grupos de tratamento 
no atendimento que é prestado, mais do que entre os diferentes 
tratamentos. 
• Se o investigador souber qual o braço de tratamento que foi atribuído ao 
paciente, isto poderá criar tendências nos resultados, intencionalmente 
ou não. Dependendo da alocação do tratamento, o investigador poderá: 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-7.xhtml
 
11 TBL 4 MBE 
• administrar outras intervenções eficazes (cointervenções) 
• realizar diferentes investigações 
• prestar aconselhamento adicional. 
Este tipo de tendência é conhecido como tendência de acompanhamento. 
• No entanto, como dito anteriormente, manter o investigador cego nem 
sempre é possível! 
• É importante refletir sobre o tamanho provável e a direção da tendência 
causada pela falta de uma cegueira suficiente. Estudos têm mostrado 
que o efeito da intervenção do tamanho pode apresentar um exagero de 
até 17%. 
TENDÊNCIA DE DETECÇÃO 
• A tendência de detecção refere-se a diferenças sistemáticas entre os 
grupos na forma como os resultados foram medidos. 
• É um tipo de tendência de medição de erro não aleatório de 
classificação. 
• Similar ao conceito por trás da tendência de desempenho, a falha na 
cegueira dos investigadores, na avaliação do resultado pode levar à 
variação na forma como o resultado é medido entre os grupos. Este é 
especialmente o caso se os resultados medidos forem subjetivos. Em 
outras palavras, o conhecimento do status da exposição inicial do 
indivíduo a uma suposta causa pode ter uma influência sobre a 
intensidade (e possivelmente o resultado) do processo diagnóstico. Este 
tipo de tendência de detecção é conhecido como tendência de suspeita 
diagnóstica. 
• Além de garantir que os avaliadores dos resultados sejam mantidos 
cegos para a alocação do tratamento (e outros importantes fatores de 
confusão), métodos válidos e confiáveis devem ser utilizados para 
determinar, com precisão, os resultados definidos em todos os 
indivíduos. 
• É importante que um ERC tenha uma extensão adequada de 
acompanhamento para identificar o resultado de interesse. Por exemplo, 
em relação aos resultados que ocorrem tardiamente na sequência de 
uma exposição, um ERC com um período relativamente curto de 
acompanhamento irá fornecer uma estimativa imprecisa do efeito, o que 
pode conduzir à tendência de detecção. 
TENDÊNCIA DE MEMÓRIA 
• Se o indivíduo souber qual o tratamento no qual foi alocado, isso poderá 
afetar a sua decisão sobre suas crenças sobre a eficácia do tratamento. 
Por exemplo, os indivíduos que conscientemente receberam um novo 
tratamento para dor crônica esperam que ela tenha um efeito positivo 
sobre os níveis da dor. Eles são, portanto, mais propensos a perceber que 
houve uma redução da dor do que se eles fossem intencionalmente 
associados ao tratamento habitual. Este tipo de tendência, conhecida 
como tendência da expectativa do participante (um tipo de tendência de 
memória), pode ser evitado se os indivíduos forem mantidos cegos em 
relação à sua distribuição do tratamento. 
TENDÊNCIA DO ENTREVISTADOR 
• Por favor, consulte o Capítulo 7, em estudos de coorte, para uma 
discussão sobre a tendência do entrevistador, que pode ser um problema 
ao questionar os indivíduos sobre o seu estado de doença. 
INTERPRETANDO OS RESULTADOS 
• Após a randomização, os indivíduos são acompanhados até verificar se 
existe uma associação entre a intervenção e o resultado. 
• Como os ERC são prospectivos, é possível estimar um número de 
medidas de resultados, incluindo: 
• Razão de chance (ou odds ratio): A relação entre a taxa de eventos no 
grupo de intervenção e no grupo-controle (discutida no Cap. 7, taxa de 
risco, e Cap. 8, razão de chance). 
• Diferença de risco: A diferença entre os grupos de intervenção e de 
controle, expressa como uma taxa (Cap. 7). 
• Taxa de eventos de intervenção: A incidência do evento no braço de 
intervenção. O evento pode ser cura, morte, efeito colateral etc. 
• Taxa de eventos no controle: A incidência do evento no braço de 
controle. 
• Número necessário para tratar (NNT): discutido mais adiante. 
• Os tipos de métodos estatísticos utilizados em ensaios clínicos 
randomizados dependerão das características dos dados (Cap. 15). 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-7.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-7.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-8.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-7.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-15.xhtml
 
12 TBL 4 MBE 
• Independentemente dométodo estatístico utilizado, devem ser 
consideradas as seguintes questões quando se analisa um ERC: 
• Análise interina 
• Ajuste dos fatores de confusão 
• Análise de intenção de tratamento 
• Análise sensitiva 
• Análise de subgrupo 
• Números necessários para tratar benefícios e danos. 
 Análise interina 
• Os investigadores podem desejar realizar alguma análise intercalar pré-
planejada para avaliar se o ERC deve ser interrompido precocemente. 
Por exemplo, um ERC pode ser interrompido se uma intervenção precoce 
produz um efeito que é maior do que o benefício ou dano esperado. 
 Ajuste para os fatores de confusão 
• Se uma abordagem de randomização simples for usada em um ERC 
pequeno, os fatores prognósticos importantes (que são medidos na linha 
de base, no início do ensaio) poderão ser distribuídos desigualmente nos 
grupos de intervenção e de controle. Se este for o caso, é possível ajustar 
matematicamente os resultados do estudo, considerando esses fatores 
de confusão que estão fortemente relacionados com o resultado, sendo 
distribuídos de forma desigual entre os braços de tratamento. 
• Por favor, consulte o Capítulo 15 para uma discussão sobre os métodos 
estatísticos usados para ajustar a relação exposição–resultado dos 
efeitos de um ou mais fatores de confusão. 
 Análise de intenção de tratamento 
• A análise da ITT compara os resultados baseados no braço de 
tratamento original no qual cada participante foi randomizado, 
independentemente de violações ao protocolo. Em outras palavras, os 
pacientes são analisados nos grupos de tratamento para os quais foram 
distribuídos aleatoriamente e não sobre a base na qual o curso do 
tratamento para o qual foi alocado foi concluído. 
• Como destacado anteriormente, as razões para essas violações de 
protocolo podem incluir: 
• indivíduos com perda do acompanhamento 
• inelegibilidade, ou seja, indivíduos que não deveriam ter sido incluídos, 
inicialmente, no estudo! 
• não adesão ao tratamento alocado; por exemplo, um individuo que 
abandona a intervenção após cinco dias do início do curso do 
tratamento. 
• Uma análise ITT é, normalmente, realizada se o tratamento dos grupos 
só for comparável no momento da randomização. Os indivíduos que 
violam o protocolo tendem a ser sistematicamente diferentes daqueles 
que cumprem as etapas. 
• Uma ITT, portanto, fornece uma comparação imparcial dos tratamentos. 
• A análise que inclui apenas aqueles que aderiram ao tratamento alocado 
é conhecida como análise “por protocolo” ou análise “no tratamento”. 
A Fig. 6.3 ilustra as diferenças entre as análises ITT e por protocolo. 
 
 
Fig. 6.3 Intenção de tratar VERSUS análise conforme o protocolo. 
Eficácia versus eficiência 
• Se o objetivo do ensaio é avaliar: 
• A eficiência da intervenção, você está querendo saber como ele 
funciona bem na prática clínica (i.e., para quem oferecê-lo). A ITT é o 
método de análise mais adequado para avaliar a eficiência. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-15.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-3
 
13 TBL 4 MBE 
• A eficácia da intervenção, você está querendo saber se a intervenção 
funciona nas pessoas que realmente a receberam. A análise por 
protocolo é a mais adequada para avaliar a eficácia. 
 Análise sensitiva 
• É importante manter o controle dos participantes do estudo e medir os 
dados dos resultados de todos aqueles que permanecem no estudo. 
• Ao interpretar os resultados, um relato detalhado do que ocorreu com 
todos os indivíduos deve ser incluído. 
• Pode ser impossível incluir um indivíduo em particular na análise se 
faltarem dados, a menos que você use: 
• Dados provisórios, se disponíveis. 
• Modelagem estatística. 
• Uma análise da sensibilidade “o melhor caso, pior caso” pode ser 
utilizada para avaliar o impacto que a perda do acompanhamento 
provocou nos dados. 
• No melhor cenário, para todos os indivíduos nos quais houve perda do 
acompanhamento é atribuído o melhor resultado possível, por exemplo, 
nenhum evento adverso, se este tiver sido o resultado principal. 
• No pior cenário, para todos os indivíduos nos quais houve perda do 
acompanhamento é atribuído o pior resultado possível. 
• Os resultados do estudo são questionáveis se: 
• Há uma perda maior de acompanhamento. 
• Há uma ampla faixa dos resultados de sensibilidade para o melhor e o 
pior caso. 
• Por exemplo, em um ERC hipotético, apenas 80 dos 140 participantes 
associados ao grupo de intervenção aderiram ao tratamento e estavam 
disponíveis para dar seguimento. 
• A taxa de perda de seguimento foi, portanto, (140 – 80) /140 = 42,9%, 
que é muito alto! 
• Suponha que o resultado da doença primária ocorreu em 25% (20 de 
80) dos participantes que estavam seguindo, com sucesso, o braço de 
intervenção. Os resultados da análise de sensibilidade do “melhor 
caso, pior caso” seriam: 
• Melhor caso: 20/140 = 14,3%. 
• Pior caso: (20+60)/140 = 57,1%. 
• Você seria cauteloso se interpretasse os achados como: 
• Há uma alta taxa de perda de acompanhamento (42,9%). 
• Há uma ampla faixa para os resultados de sensibilidade para o 
melhor caso e o pior caso (14,3 para 57,1%). 
• Por outro lado, se os cenários de melhor caso e de pior caso não têm um 
impacto significativo sobre os resultados do estudo, então, a perda de 
acompanhamento não é um problema. 
 Análise de subgrupo 
• Se os investigadores identificarem características clínicas ou fatores 
prognósticos que afetem o resultado primário, eles poderão ser avaliados 
em análise de subgrupos predeterminados. Por exemplo, se você pensou 
que o efeito do tratamento seria diferente para caucasianos e para não 
caucasianos, você iria recolher informações sobre etnia, de modo que o 
resultado pudesse ser avaliado dentro dos subgrupos étnicos. 
• Considere que esses subgrupos devem ser predefinidos. Na conclusão 
do ensaio, se os investigadores descobrirem que os resultados são 
negativos, eles podem ser estimulados a procurar os subgrupos nos 
quais o resultado foi significativo. Eles podem, em seguida, anunciar que 
o tratamento é eficaz em, por exemplo, homens com idade inferior a 40 
anos. Este não deve ser um resultado verdadeiro. A natureza da 
significância estatística determina que, se você olhar 20 subgrupos 
(quando P < 0,05), um deles deverá mostrar um resultado significativo 
puramente por acaso. 
Números necessários para tratar para benefícios e danos 
• Como profissionais de saúde, é útil saber como muitos pacientes 
necessitam receber um tratamento particular a fim de evitar um caso de 
doença. Isso é determinado calculando-se o número necessário para 
tratar para benefício (NNTB): 
 
 
As barras verticais na fórmula indicam que usamos o valor absoluto 
(positivo) da diferença de risco. 
 
14 TBL 4 MBE 
• No entanto, em medicina, uma intervenção também pode ter o potencial 
de causar o efeito adverso. Isso é expresso como o número necessário 
para tratar o dano (NNTD). 
• A fórmula para o NNTD é a mesma utilizada para o NNTB. 
• A natureza da medida do resultado determina se o NNTB ou o NNTD deve 
ser usado. 
Exemplo de NNTB 
• Suponha que realizamos um ERC investigando se uma nova droga, 
AK87, reduz o risco de doença comparada com a droga regular. Todos os 
participantes do estudo estavam, no início do ensaio, livres da doença. 
Dois conjuntos de resultados hipotéticos, “Ensaio 1” e “Ensaio 2”, são 
resumidos na Fig. 6.4. Em ambos os conjuntos de dados, os pacientes 
randomizados para AK87 foram menos propensos a desenvolver a 
doença. 
• A razão de risco, que indica o aumento (ou diminuição) do risco de 
doença associado à exposição de interesse, é a mesma em ambos os 
ensaios. Com uma razão de risco de 0,43, AK87 reduz em 57% o risco 
de doença. 
• A diferença de risco dá uma indicação de se o risco da doençaé comum. 
Referindo-se ao Ensaio 1, para cada 1.000 pessoas tratadas com AK87, 
poderíamos esperar impedir 62 dos 109 casos recém-diagnosticados da 
doença que teriam ocorrido entre aqueles pacientes que tomaram a 
droga regular. 
• Um NNTB de 16 significa que para cada 16 pacientes tratados com 
AK87, teríamos evitado um caso de doença. 
• Passando para o conjunto de dados do Ensaio 2: 
• A taxa de doença é de apenas 10% daquela observada no Ensaio 1. 
• O NNTB é 161,3. 
• Seria necessário tratar 161 pacientes com AK87 para evitar um caso 
de doença. 
• Apesar de ambos os ensaios mostrarem que AK87 reduziu o risco de 
doença em 57%, a taxa de doença foi relativamente baixa no Ensaio 2, 
portanto, pode não valer a pena o financiamento da nova droga para uso 
na clínica prática com base nos resultados isolados do Ensaio 2. Além 
disso, é também importante considerar a presença de quaisquer efeitos 
secundários adversos antes de se tomar qualquer decisão sobre o 
licenciamento de drogas. 
 
 
Exemplo de NNTD 
• Ligado ao nosso exemplo anterior, verificou-se que a nova droga, AK87, 
estava associada a uma reação adversa, potencialmente fatal. 
• Suponha que as taxas deste efeito adverso no Ensaio 2 são 180 por 
1.000 doentes no novo grupo de drogas e 43 por 1.000 doentes no grupo 
que utiliza a droga regular. 
• O NNTD é, portanto: 
 
 
• Portanto, colocando todos os nossos achados no Ensaio 2, precisamos 
tratar 161 pacientes com AK87 para evitar um caso de doença, mas 
apenas de sete pacientes para causar um caso com um efeito adverso. 
• Avaliando a relação benefício-malefício, podemos, com segurança, 
concluir que esta nova droga é mais prejudicial do que benéfica. 
 TIPOS DE ENSAIOS RANDOMIZADOS CONTROLADOS 
 Dois ou mais grupos paralelos 
• Nossa discussão sobre ensaios randomizados controlados, até agora, 
têm sido centrada na comparação de dois grupos, um grupo de 
intervenção e um grupo-controle. No entanto, é possível comparar mais 
de dois tratamentos considerando que os grupos são independentes 
entre si. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-4
 
15 TBL 4 MBE 
 Ensaio cruzado 
• Em um ensaio cruzado, cada indivíduo age de acordo com o seu próprio 
controle, recebendo todos os tratamentos em uma determinada 
sequência. 
• Uma alocação aleatória determina a sequência na qual cada sujeito 
recebe os tratamentos (Fig. 6.5). 
• Compreensivelmente, é importante evitar o efeito residual (carry-over) 
do primeiro tratamento para o período durante o qual o segundo 
tratamento está sendo implementado. Isso é obtido por meio de um 
período de limpeza entre os tratamentos, isto é, um intervalo, durante o 
qual o tratamento não é fornecido. 
• Os diferentes tratamentos são comparados dentro do mesmo grupo de 
pacientes, por conseguinte: 
• poucos indivíduos são necessários em um ensaio cruzado, em 
comparação com um ensaio de grupo paralelo equivalente. Como 
anteriormente discutido, os tratamentos são comparados entre 
diferentes grupos de pacientes em um ensaio de grupo paralelo 
• as diferenças entre os pacientes são contabilizadas explicitamente. 
• Este desenho do estudo é, normalmente, usado para testar tratamentos 
para condições crônicas, tais como a hipertensão ou para doenças de 
longa duração. Por outro lado, testes de tratamentos para condições 
agudas (p. ex., antibióticos para uma infecção do trato urinário) podem 
não ser viáveis neste tipo de desenho do estudo, caso o paciente seja 
curado após o primeiro tratamento. 
• Ensaios cruzados são suscetíveis de menor duração do que um ensaio 
de grupo paralelo equivalente. 
 
 
Fig. 6.5 Desenho de estudo ERC cruzado. 
 Ensaio fatorial 
• Um ensaio fatorial ocorre quando duas ou mais intervenções são 
avaliadas e comparadas simultaneamente com um grupo-controle no 
mesmo ensaio. 
• Este tipo de ERC é comumente usado para avaliar as interações entre 
diferentes tratamentos. 
• Um ensaio fatorial pode ser exibido como uma tabela 2 × 2 (Fig. 6.6). 
Como mostrado, existem quatro grupos em um ensaio que compara duas 
intervenções. 
 
 
Fig. 6.6 Estudo de grupo ERC fatorial. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-5
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-6
 
16 TBL 4 MBE 
 Ensaio de cluster 
• Ensaios randomizados de cluster envolvem grupos de pacientes, clínicas 
ou comunidades, em oposição aos indivíduos. 
• Estes clusters são randomizados para receber a intervenção ou o 
controle. 
• As comparações são feitas entre esses grupos, em vez de entre os 
indivíduos. 
• Um estudo de cluster é apropriado para avaliar intervenções que são 
suscetíveis de apresentar um efeito de grupo. Tais intervenções incluem 
serviços de saúde preventivos (p. ex., programas de cessação do 
tabagismo ou de vacinação). 
 Ensaios de superioridade versus ensaios de equivalência 
• É importante distinguir entre ensaios de superioridade e de equivalência. 
Eles diferem em termos do objetivo primário de cada estudo. 
• Ambos os tipos de ensaios são discutidos, em maiores detalhes, na 
Seção “Análise de minimização de custos” no Capítulo 18. 
Estudo de superioridade 
• O objetivo de um estudo de superioridade é determinar se uma nova 
intervenção é melhor do que o controle (p. ex., placebo ou tratamento 
usual). 
• A hipótese nula é de que não existe diferença entre os dois grupos. 
• A hipótese alternativa é de que a nova intervenção é melhor do que o 
controle. 
Ensaio de equivalência 
• O objetivo do ensaio de equivalência é determinar se uma nova 
intervenção é similar em eficácia ao tratamento usual. 
• Este tipo de ensaio é usado se a nova intervenção apresenta 
determinadas vantagens, tais como: 
• ser mais barata de fabricar 
• ser mais barata para monitorizar 
• ter menos efeitos colaterais. 
• A hipótese nula é de que a diferença nos resultados entre os dois grupos 
de intervenção é maior do que x (um valor predefinido). 
• A hipótese alternativa é de que a diferença de resultado entre os dois 
grupos de intervenção é menor que x. 
 VANTAGENS E DESVANTAGENS 
Quais são as vantagens e desvantagens de ensaios randomizados 
controlados (Fig. 6.7)? 
 
DICAS E SUGESTÕES 
Às vezes é necessário utilizar os resultados de estudos observacionais 
para examinar a eficácia de uma intervenção em grupos de pacientes 
excluídos de um ensaio. 
EXEMPLO-CHAVE DE UM ENSAIO RANDOMIZADO CONTROLADO 
• O ensaio de prevenção secundária 4S foi o primeiro ERC a demonstrar 
que o tratamento com sinvastatina, de longo prazo, reduzia em 10 anos 
a mortalidade das doenças cardíacas coronarianas (DCC) em pacientes 
que tiveram previamente um infarto do miocárdio ou angina. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-18.xhtml
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-7
 
17 TBL 4 MBE 
• Embora seja possível discutir todos os aspectos do desenho do estudo, 
em um longo ensaio, só vamos nos concentrar em algumas das principais 
questões metodológicas (Fig. 6.8). 
 
 
 
 RELATANDO UM ENSAIO RANDOMIZADO CONTROLADO 
• Os ensaios clínicos devem ser reportados de acordo com as orientações 
do CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trails). 
• Deve-se apenas reportar ERC. Não deve ser usado como uma lista de 
verificação para uma realização ou apreciação crítica de um ERC. 
• Muitas revistas, incluindo The Lancet e BMJ, solicitam aos autores que 
cumpram as orientações do CONSORT. 
• A notificação sistemática dos resultados deve tornar a avaliação crítica 
mais fácil, uma vez que as informações relevantes são mais suscetíveis 
de serem incluídas no relatório. 
• A declaração CONSORT foi incluída na Fig. 6.9. Recomenda-se 
fortemente que esta declaraçãoseja lida em conjunto com o CONSORT 
2010 Documentos de Explicação e de Elaboração (consulte “Leitura 
adicional” para ajudá-lo na compreensão de todos os itens das 
diretrizes). 
• O diagrama de fluxo da declaração CONSORT 2010 é mostrado na Fig. 
6.10. O diagrama de fluxo ilustra a passagem dos participantes através 
de um ERC. A inclusão do número de participantes, nas diversas etapas 
de um ensaio (inscrição, intervenção, alocação, acompanhamento e 
análise), permite avaliar se os investigadores fizeram uma análise ITT 
precisa. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-8
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-9
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-10
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151338/epub/OEBPS/Text/cap-6.xhtml?favre=brett#fig-6-10
 
18 TBL 4 MBE 
 
 
 
 
19 TBL 4 MBE 
 
 
	ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
	POR QUE ESCOLHER UM PROJETO DE ESTUDO INTERVENCIONAL?
	ENSAIO RANDOMIZADO CONTROLADO PARALELO
	CONFUSÃO, CAUSALIDADE E TENDÊNCIA
	INTERPRETANDO OS RESULTADOS
	 TIPOS DE ENSAIOS RANDOMIZADOS CONTROLADOS
	 VANTAGENS E DESVANTAGENS
	EXEMPLO-CHAVE DE UM ENSAIO RANDOMIZADO CONTROLADO
	 RELATANDO UM ENSAIO RANDOMIZADO CONTROLADO